張 麗，王 永，孟金來

(1.濟(jì)南市婦幼保健院婦產(chǎn)科，山東 濟(jì)南 250001；2.山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院婦產(chǎn)科，山東 濟(jì)南 250021)

有研究證實(shí)，妊娠合并甲狀腺功能減退癥與各種不良圍產(chǎn)結(jié)局如流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎盤早剝、貧血、產(chǎn)后出血、胎兒宮內(nèi)生長受限、小于胎齡兒、先天性畸形、死產(chǎn)等有關(guān)，并可導(dǎo)致精神發(fā)育遲滯、功能發(fā)育遲緩和后代畸形[1-2]。但妊娠合并亞臨床甲減(subclinical hypothyroidism，SCH)對(duì)母兒結(jié)局的影響報(bào)道不盡一致，對(duì)于干預(yù)治療與否的觀點(diǎn)也不相同[3-5]。本文旨在分析妊娠早期合并SCH干預(yù)治療對(duì)圍產(chǎn)結(jié)局的影響。

1資料與方法

1.1一般資料

將2016年7月至2017年6月濟(jì)南市婦幼保健院產(chǎn)科收治的853例SCH孕婦納入SCH組，選取同期221例正常孕婦納入對(duì)照組，收集兩組孕婦的一般臨床資料及妊娠結(jié)局。入選標(biāo)準(zhǔn)：①確診為SCH且臨床資料完整；②單胎妊娠，排除孕前合并甲狀腺功能減退癥、慢性高血壓、糖尿病、自身免疫性疾病者，以及由于染色體異常、子宮畸形、宮頸機(jī)能不全、妊娠期高血壓等疾病導(dǎo)致流產(chǎn)或早產(chǎn)的孕婦。本研究已通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核，并取得患者知情同意。

1.2方法

1.2.1診斷標(biāo)準(zhǔn)

2011年美國甲狀腺學(xué)會(huì)(American Thyroid Association，ATA)推薦孕早期SCH為促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)大于2.50mIU/L，游離甲狀腺素(free thyroxin，F(xiàn)T4)在正常范圍[6]。2017年ATA修訂新的標(biāo)準(zhǔn)，將妊娠早期TSH的參考值上限定為4.00mIU/L[7]。

1.2.2樣本檢測方法

標(biāo)本采集是在妊娠早期(孕6～12周)抽取孕婦清晨空腹靜脈血3mL置于促凝管中，經(jīng)過離心分離上層血清進(jìn)行樣本測定，如果在6小時(shí)內(nèi)無法完成樣本測定，則將樣本放置2℃～8℃冰柜冷藏；FT4、TSH、甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)的測定使用美國Beckman Coulter公司的UniCel DxI800全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀與配套試劑完成。空腹靜脈血的采集、標(biāo)本的檢測和保存均由本院檢驗(yàn)科工作人員完成。

1.2.3分組

根據(jù)TSH值，將835名SCH孕婦分成A組(TSH >4.00～10.00mIU/L)163例和B組(TSH 2.50～4.00mIU/L)672例，對(duì)照組作為C組。同時(shí)，根據(jù)是否接受左旋甲狀腺激素片(優(yōu)甲樂)常規(guī)治療將A組分為治療組(115例)和未治療組(48例)；根據(jù)TPOAb檢測結(jié)果及是否接受左旋甲狀腺激素片(優(yōu)甲樂)常規(guī)治療再將B組分為TPOAb陽性未治療組(101例)、TPOAb陽性治療組(17例)、TPOAb陰性未治療組(500例)及TPOAb陰性治療組(54例)。

1.2.4圍產(chǎn)結(jié)局判定

①貧血：根據(jù)世界衛(wèi)生組織的標(biāo)準(zhǔn)，孕婦血紅蛋白小于110g/L診斷為貧血；②產(chǎn)后出血：參照第8版《婦產(chǎn)科學(xué)》，經(jīng)陰道分娩胎兒分娩后24小時(shí)內(nèi)的出血量超過500mL、剖宮產(chǎn)胎兒娩出后24小時(shí)內(nèi)出血超過1 000mL診斷為產(chǎn)后出血；③胎膜早破：指胎膜在分娩前自發(fā)破裂；④妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)：參照第8版《婦產(chǎn)科學(xué)》75g 口服糖耐量實(shí)驗(yàn)(oral glucose tolerance test，OGTT)診斷標(biāo)準(zhǔn)，空腹血糖、服糖1小時(shí)血糖、服糖2小時(shí)血糖最高值分別為5.1mmol/L、10.0mmol/L和8.5mmol/L，達(dá)到或超過其中一項(xiàng)即確診為GDM；⑤妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorders complicating pregnancy，HDCP)：依據(jù)《妊娠期高血壓疾病診斷和治療指南(2015)》，本研究排除慢性高血壓、慢性高血壓并發(fā)子癇前期患者；⑥胎盤早剝：指妊娠20周后，在胎兒分娩之前，處于正常位置的胎盤部分或完全從子宮壁上剝離；⑦早產(chǎn)：指妊娠在28～37周分娩者；⑧流產(chǎn)：指妊娠不足28周而終止者；⑨小于胎齡兒：出生體重低于同齡平均體重第10百分位數(shù)者。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1一般情況比較

A、B、C組孕婦的年齡、孕前體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、孕產(chǎn)次、不良孕史、學(xué)歷等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

2.2 SCH與圍產(chǎn)結(jié)局的關(guān)系分析

SCH組(A組+B組)貧血、流產(chǎn)、早產(chǎn)和小于胎齡兒的發(fā)生率明顯高于C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為4.89、7.39、6.02、5.89，均P<0.05)，見表2。A組與B組比較，A組貧血、流產(chǎn)和小于胎齡兒的發(fā)生率高于B組(χ2值分別為9.92、4.39、9.19，均P<0.05)，見表3。

表1 各組孕婦基本情況比較Table 1 Comparison of basic information among the different groups

表2 SCH組與C組孕婦圍產(chǎn)結(jié)局的情況比較[n(%)]Table 2 Comparison of perinatal outcomes for pregnant women between SCH group and group C[n(%)]

表3 A組與B組孕婦圍產(chǎn)結(jié)局的情況比較[n(%)]Table 3 Comparison of perinatal outcomes for pregnant women between group A and group B[n(%)]

2.3 A組孕婦干預(yù)治療與圍產(chǎn)結(jié)局的關(guān)系

A組中未治療組孕婦貧血、流產(chǎn)、早產(chǎn)、GDM和小于胎齡兒的發(fā)生率均高于治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為4.16、4.52、6.22、5.56、7.68，均P<0.05)，見表4。

表4 A組治療組與未治療組圍產(chǎn)結(jié)局情況[n(%)]Table 4 The perinatal outcomes between the treated group and untreated group in group A[n(%)]

2.4 B組孕婦干預(yù)治療與圍產(chǎn)結(jié)局的關(guān)系

B組中TPOAb陽性未治療組孕婦流產(chǎn)、早產(chǎn)和GDM的發(fā)生率均高于TPOAb陽性治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為5.29、3.99、4.51，均P<0.05)，見表5；B組中TPOAb陰性未治療組與TPOAb陰性治療組比較，流產(chǎn)、早產(chǎn)和GDM的發(fā)生率有增高趨勢，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表6。

表5 B組中TPOAb陽性孕婦圍產(chǎn)結(jié)局情況[n(%)]Table 5 The perinatal outcomes for pregnant women with TPOAb positive in group B[n(%)]

表6 B組中TPOAb陰性孕婦圍產(chǎn)結(jié)局情況[n(%)]Table 6 The perinatal outcomes for pregnant women with TPOAb negative in group B[n(%)]

3討論

3.1妊娠期合并SCH與貧血

妊娠早期的生理變化導(dǎo)致甲狀腺的負(fù)擔(dān)加重，當(dāng)孕婦體內(nèi)甲狀腺激素缺乏時(shí)，從而使紅細(xì)胞生成素相應(yīng)減少，造血功能就受到抑制。同時(shí)，胃酸缺乏會(huì)使鐵劑和維生素B12的吸收出現(xiàn)障礙，補(bǔ)充甲狀腺激素可能改善以上情況[8]。

3.2妊娠期合并SCH與流產(chǎn)

Benhadi等人在2009年研究發(fā)現(xiàn)荷蘭孕婦的流產(chǎn)率與TSH的值呈正相關(guān)，TSH的水平升高一定程度上增加了孕婦的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。本研究中TSH組流產(chǎn)率高于對(duì)照組。SCH導(dǎo)致流產(chǎn)的原因可能是TSH受體在人體內(nèi)卵母細(xì)胞、卵丘細(xì)胞和顆粒細(xì)胞的表面表達(dá)，妊娠早期胎兒的發(fā)育依賴母體的甲狀腺激素，當(dāng)母體在妊娠期甲狀腺激素分泌不足時(shí)，血清TSH的水平增加，導(dǎo)致其與細(xì)胞表面TSH受體的結(jié)合增加，就會(huì)影響卵母細(xì)胞、卵丘細(xì)胞和顆粒細(xì)胞細(xì)胞的內(nèi)分泌功能，從而可能導(dǎo)致胚胎發(fā)育不全進(jìn)一步導(dǎo)致流產(chǎn)。

3.3妊娠期合并SCH與早產(chǎn)

妊娠期合并SCH與早產(chǎn)有關(guān)聯(lián)，但是其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，甲狀腺不足可能使胎盤發(fā)育異常，導(dǎo)致早產(chǎn)發(fā)生。Casey等人在2005年通過研究分析17 298名妊娠孕婦發(fā)現(xiàn)亞甲減孕婦早產(chǎn)的發(fā)生率是正常孕婦的2倍。

3.4妊娠合并SCH與小于胎齡兒

Negro等在2011年研究發(fā)現(xiàn)亞臨床甲狀腺功能減退與小于胎齡兒相關(guān)。甲狀腺激素對(duì)胎兒的生長發(fā)育具有重要的生理學(xué)意義，可促進(jìn)組織細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)、DNA、RNA及特殊酶系的合成，并能促進(jìn)鈣磷代謝及骨髓生長[9]。妊娠期間母體SCH對(duì)胎兒發(fā)育的影響機(jī)制復(fù)雜，甲狀腺激素缺乏尤其損傷胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及智力，不利于胎兒大腦發(fā)育和成熟，從而影響妊娠的結(jié)局和胎兒的發(fā)育[10-11]。

3.5 SCH干預(yù)治療與圍產(chǎn)結(jié)局的關(guān)系

本研究發(fā)現(xiàn)A組未治療的SCH孕婦的貧血、流產(chǎn)、早產(chǎn)和小于胎齡兒的發(fā)生率高于治療組的同時(shí)，也發(fā)現(xiàn)治療組GDM的發(fā)生率降低，可能與SCH影響下丘腦-垂體-靶腺軸激素分泌調(diào)控有關(guān)。正常懷孕時(shí)，孕婦的胎盤中能夠產(chǎn)生催乳素、孕酮、雌激素、皮質(zhì)醇等激素。這些激素不僅能拮抗胰島素功能，升高餐后血糖，而且使孕婦下丘腦-垂體-靶腺軸處于一種特殊的應(yīng)激狀態(tài)，其中激素間可相互影響，調(diào)節(jié)環(huán)路中任一環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙，都將破壞這一軸系激素分泌水平的穩(wěn)態(tài)。發(fā)生SCH時(shí)，影響下丘腦-垂體-靶腺軸環(huán)路激素分泌調(diào)節(jié)，從而導(dǎo)致孕婦內(nèi)分泌及自主神經(jīng)功能紊亂，其中后者是GDM發(fā)生的一個(gè)可能的機(jī)制。

3.6 TPOAb及干預(yù)治療與圍產(chǎn)結(jié)局的關(guān)系

甲狀腺激素作為一種對(duì)人體正常生長發(fā)育至關(guān)重要的激素，它具有促進(jìn)組織分化、生長、成熟等功能，對(duì)于腦和骨骼的發(fā)育更重要。TPOAb的陽性與陰性，是判斷甲狀腺自身免疫功能是否發(fā)生異常的一個(gè)極其重要的指標(biāo)，TPOAb參與甲狀腺的浸潤與破壞，并且可以阻礙甲狀腺激素的合成。Negro等學(xué)者曾在2010年報(bào)道在娠期間合并TPOAb陽性的孕婦，即使FT4值在正常范圍內(nèi)，其甲狀腺功能也已經(jīng)潛在受損。在妊娠10～12周后，胎兒的甲狀腺開始形成，并分泌甲狀腺激素，但孕20周之前其發(fā)育所需的甲狀腺激素主要取決于母親[12]。如果母親甲狀腺功能不足，會(huì)對(duì)胎兒造成傷害。有研究顯示，SCH增加兒童認(rèn)知缺陷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)左旋甲狀腺素片替代治療是否能改善兒童認(rèn)知缺陷，仍沒有發(fā)現(xiàn)確切的證據(jù)[13]。Charlotte等[14]研究和2017年Casey等[15]研究兩項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均未觀察到干預(yù)SCH可改善后代智力，但是，這一陰性結(jié)果可能與干預(yù)時(shí)機(jī)較晚(分別為妊娠12周和妊娠16周)，錯(cuò)過胎兒大腦發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期有關(guān)。

本課題中篩查、診斷與治療的病例相對(duì)較少，沒有同時(shí)檢測尿碘濃度對(duì)甲狀腺功能的影響，沒有進(jìn)一步觀察子代長期神經(jīng)智力發(fā)育的情況，可能給結(jié)果的可信度帶來一定影響。所以以后的研究有待于擴(kuò)大樣本量后進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證和補(bǔ)充。

綜上所述，妊娠早期應(yīng)該積極篩查甲狀腺功能，并結(jié)合TPOAb檢測結(jié)果指導(dǎo)孕早期合并SCH的治療，可降低母兒相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，改善圍產(chǎn)結(jié)局。