牧 童，趙思寧，楊 慧，馬宇衡

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000)

心血管疾病因具有高死亡率以及高致殘率而危害著人民的健康和生命。近三十年來經(jīng)濟(jì)發(fā)展，我國(guó)人群心血管病(主要是冠心病、腦卒中和周圍血管病)死亡率，發(fā)病率以及患病總體都有明顯的上升趨勢(shì)，并且發(fā)病年齡提前。心血管病已經(jīng)成為我國(guó)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題[1-2]。

有多種因素可引起心腦血管疾病發(fā)病，根據(jù)目前的研究尚不能完全闡明其具體的發(fā)病機(jī)制，但血栓的形成被認(rèn)為是引起心腦血管疾病發(fā)病的主要原因。血栓形成(thrombosis)是指在活體的心臟或血管腔內(nèi)，血液發(fā)生凝固或血液中的某些纖維成分相互粘附，形成固體質(zhì)塊的過程，在這個(gè)過程中所形成的固體質(zhì)塊稱為血栓(thrombus)[3]。

血液中存在著處于動(dòng)態(tài)平衡的凝血系統(tǒng)和抗凝血系統(tǒng)(纖維蛋白溶解系統(tǒng))。在正常生理狀態(tài)下，血液中存在的凝血因子不斷激活血小板進(jìn)而生成凝血酶，并形成微量的纖維蛋白附著于血管腔內(nèi)膜上，同時(shí)纖維蛋白又不斷的被纖維蛋白溶解系統(tǒng)所溶解，活化的凝血因子被單核吞噬細(xì)胞所吞噬。通過上述凝血系統(tǒng)和纖維蛋白溶解系統(tǒng)協(xié)同作用即確保了血液的可凝固性也確保了血液的正常流體狀態(tài)。但是，當(dāng)某些因素打破了動(dòng)態(tài)平衡，單方面的促進(jìn)凝血過程，血液便在血管腔內(nèi)凝固，形成血栓。血栓形成需要三要素：血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血流狀態(tài)的改變以及血液凝固性增加。

血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷：血管內(nèi)皮細(xì)胞是單細(xì)胞層組成的薄膜屏障，能夠隔離血液中的凝血因子、血小板以及內(nèi)皮下膠原。同時(shí)能夠分泌多種抗凝血因子。當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷后內(nèi)皮下膠原得以暴露，使得血小板接觸內(nèi)皮下膠原而被激活，繼而凝血反應(yīng)被啟動(dòng)產(chǎn)生大量凝血酶，并且激活后的血小板不斷釋放出ADP與血栓素A2，這導(dǎo)致血流中的其他血小板被大量激活而發(fā)生黏附最終形成血小板血栓。此外，內(nèi)皮下由血小板和內(nèi)皮細(xì)胞所生成的凝血酶敏感蛋白(thrombospondin，TSP)也可與纖維蛋白原和纖維鏈接蛋白等大分子結(jié)合，最終使血細(xì)胞與血管壁發(fā)生粘連。由此可見，血小板的活化在觸發(fā)凝血過程中起到核心作用。

血流狀態(tài)的改變：在正常機(jī)體的血流中，紅細(xì)胞和白細(xì)胞在血流的中軸(軸流)，外層是血小板，相比于在中軸的紅、白細(xì)胞流動(dòng)速度較慢，處于最外層的為血漿帶(邊流)，將血液中的有形成分與血管壁隔絕阻止血小板與內(nèi)膜接觸。但出現(xiàn)血流緩慢或血流中產(chǎn)生漩渦時(shí)，血小板會(huì)被迫進(jìn)入邊流，血小板與血管內(nèi)膜接觸的機(jī)率得到提高，導(dǎo)致血小板與內(nèi)膜發(fā)生粘連的可能性也得到增加。此外被激活的凝血因子和凝血酶都能夠在局部位置達(dá)到凝血過程所需求的最低濃度，進(jìn)而啟動(dòng)凝血過程。靜脈中血流速度緩慢又因其具有靜脈瓣會(huì)導(dǎo)致血流產(chǎn)生漩渦，提示靜脈相比于動(dòng)脈更容易形成血栓。

血液凝固性增加：通常在嚴(yán)重創(chuàng)傷后由于大量出血引起的血液濃縮，血液中纖維蛋白原、凝血酶原及其他凝血因子大量增多，導(dǎo)致血小板激活粘性增加后引起其大量聚集而形成血栓

上述三種血栓條件單獨(dú)存在一種即可引起血栓的形成，但由于血液中凝血過程的相互作用往往三種條件同時(shí)存在[4]。

在正常機(jī)體血液的止血過程中，血管壁內(nèi)皮細(xì)胞受損后暴露出膠原，此時(shí)通過血液中存在的凝血因子IX(抗血友病球蛋白Von Willebrand， vWF)為介質(zhì)，使血小板表面糖蛋白GPⅠa/Ⅱa、GPⅠba/Ⅱa—GPⅨ—GPⅤ以及GPⅥ與內(nèi)皮下膠原結(jié)合而駐留于受損位點(diǎn)，血流中其他血小板以血液中纖維蛋白(Fibrin， Fn)為介質(zhì)通過血小板表面糖蛋白GPⅡb/Ⅲa橋連后聚集[5]。當(dāng)血小板駐留于受損點(diǎn)后，血液中的5-HT、ADP、凝血酶以及血栓素等信號(hào)因子與血小板表面受體結(jié)合，并通過G-蛋白偶聯(lián)作用而激活血小板，這些血小板信號(hào)通路激活的最終結(jié)果均使得GPⅡb/Ⅲa構(gòu)像由彎曲狀態(tài)改變?yōu)樯煺範(fàn)顟B(tài)，即GPⅡb/Ⅲa由低親和力受體變化為高親和力受體，GPⅡb/Ⅲa結(jié)合位點(diǎn)徹底的暴露導(dǎo)致大量血小板以纖維蛋白作為“橋梁”，橋連成為小顆粒聚集體(見圖1)。

圖1 血小板活化通路及其受體分布Fig.1 Platelet activation pathway and receptor distribution

1 抗心腦血管疾病藥物分類

抗凝和溶栓治療在血栓性疾病中被廣泛應(yīng)用，臨床上常用抗凝藥、抗血小板藥和降纖藥作為預(yù)防血栓形成(抗凝治療)和溶解血栓(溶栓治療)的藥物。

1.1 溶栓藥

溶栓藥能夠通過激活纖溶酶原引發(fā)纖維蛋白降解起到血栓溶解的作用。經(jīng)過40年的發(fā)展，溶栓藥在治療急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)、腦栓塞等心腦血管疾病中取得了巨大的成績(jī)，并已經(jīng)成功發(fā)展了三代溶栓藥[6]。

第一代溶栓藥在20世紀(jì)60年代開始研發(fā)，雖然具有很強(qiáng)的溶栓能力，但是缺乏選擇性，在溶解纖維蛋白的同時(shí)無差別地將血液中其他正常纖維蛋白原降解，導(dǎo)致血液凝血能力下降進(jìn)而引起出血等嚴(yán)重的不良反應(yīng)。鏈激酶是臨床上最早使用的第一代溶栓藥，具有抗原性，容易引起過敏反應(yīng)。其后通過從健康人體尿液中提取精制得到尿激酶，亦能夠激活纖溶酶原，且相比于鏈激酶引起不具備抗原性不易引起過敏反應(yīng)而取代鏈激酶[7]。

第二代溶栓藥于20世紀(jì)70年代后期研發(fā)成功，主要為解決首代溶栓藥的溶栓特異性問題，臨床應(yīng)用較多的代表藥物有重組組織型纖溶酶原激活物(recombinant tissue PA，rtPA)、 乙酰纖溶酶原-鏈激酶復(fù)合物(anisoylated plasminogen-streptokinase activator complex，APSEC)、 阿尼普酶以及重組葡激酶及其衍生物，由于此類藥物與纖維蛋白原的親和力較低，而具備一定的特異性。相比于第一類溶栓藥雖然選擇性得到提高，但半衰期短，而且需要較大的用藥量，容易引起嚴(yán)重的出血，價(jià)格更加昂貴而限制了其在臨床中的應(yīng)用[8]。

第三代溶栓藥在20世紀(jì)90年代運(yùn)用現(xiàn)代生物技術(shù)對(duì)首代、第二代溶栓藥進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，且成功解決了首代、第二代溶栓藥特異性、半衰期短以及藥量需求大等弊端。具有溶栓迅速、血漿半衰期長(zhǎng)，專一性強(qiáng)以及安全性高等特征。代表藥瑞替普酶，替尼普酶在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用[9]。

1.2 抗凝藥

抗凝藥主要分為肝素、香豆素類以及水蛭素三種。肝素是首個(gè)研發(fā)出的抗凝藥，而且于臨床上沿用至今。肝素是一種存在于體內(nèi)肥大細(xì)胞以及嗜堿性粒細(xì)胞表面的天然粘多糖，于1916年發(fā)現(xiàn)。能夠阻止纖維蛋白原形成纖維蛋白，抗凝機(jī)制復(fù)雜，能夠使凝血酶滅火以及抑制多種凝血因子，包括凝血因子Ⅹa、Ⅱa、Ⅺa、Ⅸa和Ⅻa具有多靶點(diǎn)性。低分子肝素相比于普通肝素分子質(zhì)量更小(4000～6000 DA)相比于普通肝素的多靶點(diǎn)性，低分子肝素主要對(duì)凝血因子Xa有抑制作用，體內(nèi)半衰期也使普通肝素的3～4倍，副作用更小，使用方便，出現(xiàn)出血副作用的概率較低且無明顯的停藥反應(yīng)[10]。

重組水蛭素(r-HRD)為水蛭素類抗凝藥的代表性藥物，于1999年上市，相比于原生水蛭素抗凝血活性更高且出血等不良反應(yīng)的發(fā)生率更低。重組水蛭素是迄今為止最強(qiáng)的凝血酶抑制劑，廣泛應(yīng)用于臨床。雖然r-HRD為蛋白類藥物，但引起分子量較小，抗原性較弱臨床實(shí)驗(yàn)中未表現(xiàn)出明顯的過敏反應(yīng)[11]。

華法林是香豆素類抗凝藥的代表性藥物，通過抑制對(duì)維生素K具有高依賴性的凝血因子II、VII、IV、X的活性而發(fā)揮抗凝作用，用藥個(gè)體差異較大，需要頻繁的取血監(jiān)測(cè)后對(duì)用藥劑量嚴(yán)格調(diào)控，但其價(jià)格低廉，效果明確而被廣泛應(yīng)用于臨床抗凝治療中[12]。

1.3 抗血小板藥物

在最近的研究中，人們已經(jīng)逐漸的認(rèn)識(shí)到血栓形成的關(guān)鍵因素在于血小板的異?；顒?dòng)?？寡ㄖ委煵粌H是控制凝血酶的生成以及其活性，抗血小板治療已經(jīng)成為預(yù)防和治療動(dòng)脈系統(tǒng)血栓的基礎(chǔ)?？寡“逅幬锿ㄟ^抑制血小板的黏附和聚集能力而起到抗血栓作用。抗血小板藥物在臨床上主要應(yīng)用與三個(gè)方面：動(dòng)脈系統(tǒng)血栓、冠心病和腦梗塞。

1.3.1 5-HT(5-hydetxy-tryptamine)受體拮抗劑

血小板表面具有兩種5-HT(5-hydetxy-tryptamine)受體，血液中5-HT2能夠通過同時(shí)激活血小板表面以及血管平滑肌5-HT2受體造成血小板活化而促進(jìn)血栓的形成[13]。沙格雷酯(Sarpogrelate，SARP)是研究血小板及血管5-HT2受體成功研發(fā)的抗血小板藥物，能夠特異性的與血小板以及血管平滑肌5-HT2受體結(jié)合，同時(shí)抑制血小板活化引起的血栓形成以及抑制血管的收縮。臨床上常用于瓦埃周血管性疾病，抗血栓形成、改善側(cè)支循環(huán)等[14]。臨床研究表明，沙格雷酯與阿司匹林聯(lián)合用藥能夠有效的降低穩(wěn)定性心絞痛患者的血小板聚集水平，提示沙格雷酯在穩(wěn)定性心絞痛患者的治療中能夠起到輔助作用[15]。

1.3.2 血栓素A2受體拮抗劑

血栓素A2屬于精氨酸產(chǎn)物，通過環(huán)氧合酶而合成，其前體為前列腺素G2、H2，血栓素與學(xué)兄啊版表面TPβR受體結(jié)合后，進(jìn)而激活磷脂酶C導(dǎo)致血小板激活[16]。阿司匹林為最早研發(fā)恒功的前列腺素抑制劑，主要通過抑制花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素，進(jìn)而抑制血栓的形成。在最近的一些研究中對(duì)阿司匹林的血栓治療效果產(chǎn)生了質(zhì)疑，但是由于阿司匹林表現(xiàn)出的抗血栓活性穩(wěn)定性以及其低廉的價(jià)格，使它依然是臨床上治療預(yù)防心血管疾病的首選藥物，也是多種聯(lián)合抗血栓方案的首選藥物[17]。

1.3.3 PAR1受體拮抗劑

血小板聚集所釋放的ADP通過與P2Y1、P2Y12結(jié)合導(dǎo)致進(jìn)一步的活化和釋放ADP，再次釋放的ADP作為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)因子激活凝血酶，而凝血酶又通過與血小板活化蛋白酶受體PAR1、PAR4作用，而新奇血小板栓塞。其中P2Y12受體、PAR1受體在這個(gè)過程中起到中心作用。這兩條通路中凝血酶使最強(qiáng)大的血小板激動(dòng)劑，也能夠?qū)⒗w維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白來穩(wěn)定血小板栓塞[18]。沃拉帕莎(Vorapaxar)是最近上市的唯一種強(qiáng)效、高選擇性、高親和力的口服PAR1 受體拮抗劑。臨床研究表明，沃拉帕莎引起嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)較低具有極大的臨床使用及推廣價(jià)值。

1.3.4 P2Y12受體拮抗劑

P2Y12受體抑制劑通過抑制二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)的受體P2Y12，從而抑制血小板的激活，抑制血小板的形成[19]。因與阿司匹林抑制血栓形成的通路有區(qū)別，所以P2Y12抑制劑聯(lián)合阿司匹林的雙聯(lián)抗血小板治療是急、慢性冠脈綜合征的基本療法[20]。

圖2 氯吡格雷與噻氯匹定4Fig.2 Clopidogrel and ticlopidine

圖3 替格瑞洛Fig.3 Ticagrelor

氯吡格雷(clopidogrel，CPG) 為噻氯匹定的乙酸衍生物是目前廣泛使用的噻吩并吡啶類P2Y12受體抑制劑，屬于第二代口服噻吩并吡啶類抗血小板藥物，臨床上常常使用其硫酸鹽的形式波立維(見圖2)[21-22]。氯吡格雷作為一種前藥，在體外幾乎無活性，需要通過兩步不同的代謝轉(zhuǎn)化產(chǎn)生活性代謝物與P2Y12受體不可逆結(jié)合后抑制血小板表面糖蛋白GPⅡb/Ⅲa的活化進(jìn)而產(chǎn)生抗血小板凝聚的作用[23]。

替格瑞洛與氯吡格雷不同，是一種直接的P2Y12抑制劑，不需要經(jīng)過體內(nèi)代謝就可以與P2Y12受體進(jìn)行可逆結(jié)合，相較于氯吡格雷未表現(xiàn)出明顯的個(gè)體差異，能夠快速的發(fā)揮其抗血小板活性且停藥后15 min血小板即可恢復(fù)其生理功能，臨床研究表明再治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征時(shí)，替格瑞洛相比于氯吡格雷更加安全，但其脫靶效應(yīng)常引起較嚴(yán)重的呼吸困難、心臟停頓以及血液肌酐和尿酸水平上升等不良反應(yīng)(見圖3)[24-28]。

普拉格雷(prasugrel)于2009年由日本Daiichi Sankyo公司與美國(guó)Eli Lilly公司合作研發(fā)，與氯吡格雷作用機(jī)制相同并同為噻吩并吡啶類藥物，與氯吡格雷相比C7位酯基被替換為環(huán)丙基，并在活性巰基部分添加了一個(gè)酯團(tuán)，且氯原子被氟原子替代見(圖4)[29]。藥物進(jìn)入體內(nèi)后，由于環(huán)丙基的取代，導(dǎo)致酯酶非活性代謝減少，研究證實(shí)，普拉格雷具有更快的抑制血小板聚集的作用，這是因?yàn)槠绽窭紫啾扔诼冗粮窭滓懈叩幕钚援a(chǎn)物轉(zhuǎn)化率，和較高的生物利用度[30]。但是TRITON-TIMI 38研究表明，患有短暫腦缺血發(fā)作或缺血性腦卒中的患者使用普拉格雷相比于氯吡格雷有更高的卒中風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重者導(dǎo)致出血(前者2.4%，后者1.8%)，因此年齡在75歲以上，或既往有卒中等腦血管事件的患者不推薦使用普拉格雷[31]。

圖4 普拉格雷Fig.4 Prasugrel

1.3.5 腺苷環(huán)化酶(adenylate cyclase，AC)抑制劑

表1 近年來研發(fā)抗血小板藥物及其不良反應(yīng)Table 1 Research and development of antiplatelet drugs and their adverse reactions in recent years

此外ADP識(shí)別結(jié)合P2Y12受體偶聯(lián)Gi蛋白并抑制α亞型，從而抑制腺苷環(huán)化酶(adenylate cyclase，AC)活性，降低血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷cAMP含量，導(dǎo)致血管擴(kuò)張刺激磷蛋白(vasodilator stimulated phosphoprotein，VASP)大量去磷酸化。同時(shí)βγ亞基被激活，并通過激活磷酸肌醇-3激酶(phosphatidylinositide 3-kinase，PI3K)活化蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)。VASP含量的上調(diào)與PKB/AKt的活化并改變GPⅡb/Ⅲa構(gòu)型，增強(qiáng)與其它血小板的黏附能力，造成血小板的聚集[32]。

西洛他唑，為喹啉酮類磷酸二酯酶抑制劑的代表藥物。可以抑制血小板聚集，擴(kuò)張血管，改善腦內(nèi)血內(nèi)流，從而預(yù)防血栓的形成[33]。研究發(fā)現(xiàn)，與阿司匹林、氯吡格雷單藥治療對(duì)比，接受西洛他唑與阿司匹林或氯吡格雷長(zhǎng)期雙藥治療的高為患者、缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)降低，但是二者具有相類似的大出血風(fēng)險(xiǎn)[34-35]。目前西洛他唑已經(jīng)使用多年，并且在亞洲國(guó)家很受歡迎，而在西方，西洛他唑主要用于治療外周血管疾病[36]。

2 結(jié) 語(yǔ)

血栓所引起的心血管疾病嚴(yán)重影響到了人類的健康，具有高致殘率以及高死亡率。雖然近年來所開展的溶栓治療、介入治療以及手術(shù)治療降低了急性心肌梗死和腦梗死的死亡率，但心腦血管疾病的發(fā)病率以及患病總體依然處于明顯的上升趨勢(shì)。因此開發(fā)新型的治療和預(yù)防心腦血管疾病藥物成為了近年來的研究熱點(diǎn)。同時(shí)，隨著人們對(duì)血小板生理、生化功能的逐步闡明，更多新型的抗血小板藥物不斷出現(xiàn)，并具有廣闊的研究前景。