廖世波，黃淑玉，鄒毅，吳敏，晏益民，朱釗，曾榮，胡佳，李玲，黃高，向成

糖尿病預(yù)后及并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展不僅與整體血糖控制水平密切相關(guān)，也與血糖波動密切相關(guān)［1］。對血糖波動進行評價至少應(yīng)包括血糖波動頻率、血糖波動幅度、血糖變化速率3方面。目前學(xué)術(shù)界對前兩方面關(guān)注較多，而對血糖變化速率關(guān)注較少。實際上大量的研究證實血糖的急劇變化會對機體組織器官造成損傷，例如急性高血糖可直接造成腦損傷［2］，也可加重腦缺血后再灌注損傷［3］；急性高血糖對心肌細胞有直接毒性作用，可以促進心肌細胞凋亡［4］；急性高血糖對心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的功能也可產(chǎn)生不利影響［5］；急性高血糖導(dǎo)致微血管和大血管均出現(xiàn)內(nèi)皮細胞舒張功能障礙［6］；急性高血糖使白介素在內(nèi)的多種炎性細胞因子在短期內(nèi)明顯增加［7］；急性高血糖影響先天免疫的所有主要成分從而削弱機體的抗感染能力［8］。有學(xué)者認為急性高血糖是氧化應(yīng)激的直接觸發(fā)因素，而血糖變異則是糖尿病中氧化應(yīng)激可能的重要觸發(fā)因素［9］。血糖升高速率是急性高血糖血糖變異的重要量化指標。糖負荷后血糖升高速率反映機體對高糖的處理和耐受能力。關(guān)于初診2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT）糖負荷后血糖升高速率影響因素的研究報道較為少見。本課題組擬探討初診T2DM患者75 g葡萄糖負荷后血糖升高速率的影響因素，以為采取措施延緩T2DM患者急性高血糖從而減輕其對機體組織器官的損傷提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016年1月—2019年4月于武漢科技大學(xué)附屬孝感醫(yī)院內(nèi)分泌科住院治療的初診T2DM患者337例為研究對象。初診T2DM為既往未診斷糖尿病和未服用降糖藥物者［10］。WHO糖尿病診斷標準：有糖尿病典型癥狀或并發(fā)癥，且隨機血糖≥11.1 mmol/L、空腹血糖≥7.0 mmol/L或75 g無水葡萄糖負荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L［11］。納入標準：（1）符合WHO糖尿病診斷標準；（2）一般信息、實驗室指標、超聲影像學(xué)檢查等相關(guān)資料完整；（3）簽署知情同意書。排除標準：（1）合并有糖尿病酮癥、糖尿病酮癥酸中毒或高滲高血糖綜合征的患者；（2）妊娠、哺乳期，其他類型糖尿病患者；（3）肝、腎功能不全患者；（4）有血液系統(tǒng)疾病，血細胞常規(guī)分析示主要血細胞（如白細胞、紅細胞、血小板）數(shù)量明顯異常及貧血的患者；（5）甲狀腺功能異常的患者；（6）合并有類風(fēng)濕、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等結(jié)締組織疾病的患者；（7）近期在服用糖皮質(zhì)激素、避孕藥、噻嗪類利尿劑、單胺氧化酶抑制劑等對血糖有明顯影響的藥物的患者。本研究經(jīng)武漢科技大學(xué)附屬孝感醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準（XGLY2015-12-01）。

1.2 研究方法 （1）收集患者一般資料，包括性別、年齡、糖尿病家族史（直系血親及三代以內(nèi)旁系血親患有糖尿病即為有糖尿病家族史）、高血壓病史；測量身高、體質(zhì)量，計算體質(zhì)指數(shù)（BMI），BMI=體質(zhì)量/身高2。（2）超聲影像學(xué)檢查：利用Voluson E8彩色多普勒超聲診斷儀篩查肝臟、膽囊、頸動脈健康狀況。非酒精性脂肪肝病超聲診斷標準：排除肝炎病毒、酒精、自身免疫性因素、遺傳性因素、藥物性因素等所致的肝病，同時具備以下3項腹部超聲異常中的2項及以上者：①肝臟近場回聲彌漫性增強，且回聲強于腎臟；②肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；③肝臟遠場回聲逐漸衰減［12］。無癥狀膽囊結(jié)石超聲診斷標準：膽囊內(nèi)強回聲及后方聲影，可隨體位移動［13］。頸動脈斑塊超聲診斷標準：無論從橫斷面還是縱斷面掃描，只要頸動脈內(nèi)中膜厚度≥1.5 mm，且凸出于頸動脈血管腔內(nèi)［14］。上述檢查由2名專職超聲科醫(yī)師完成。（3）實驗室指標檢測：采用美國伯樂D-10TM糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）儀檢測HbA1c；采用日本希森美康XE-2100血液分析系統(tǒng)檢測血常規(guī)；研究對象禁食12 h以上，行標準OGTT和胰島素釋放試驗（insulin release test，IRT），于服糖前后各時間點（0、30、60、120、180 min）分別抽取靜脈血3 ml離心留取血漿（離心速率3 500 r/min，離心時間5 min），采用美國貝克曼CX9.ALX生化分析儀檢測血漿葡萄糖（G0、G30、G60、G120、G180）和肝功能、腎功能、血清尿酸、電解質(zhì)、血脂和C反應(yīng)蛋白；采用瑞士羅氏Elecsys 2010電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測胰島素水平（I0、I30、I60、I120、I180）。（4）胰島功能評估：早相胰島素分泌指數(shù)（ΔI30/ΔG30）=（I30-I0）/（G30-G0）；胰島β細胞功能指數(shù)（HOMA-β）=20×I0/（G0-3.5）；胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=（G0×I0）/22.5。采用Origin 8.0軟件根據(jù)多項式擬合法對患者OGTT 5點血糖進行曲線擬合和峰值分析，記錄擬合曲線峰值血糖（Gmax）及其對應(yīng)的時間（Tmax）（見圖1）。定義OGTT糖負荷后血糖升高平均速率Vmean=（Gmax-G0）/Tmax。根據(jù)Vmean水平將研究對象分為低Vmean組（Vmean＜0.112 mmol·L-1·min-1）、 中 Vmean組（0.112 mmol·L-1·min-1≤ Vmean＜0.142 mmol·L-1·min-1）和高Vmean組（Vmean≥ 0.142 mmol·L-1·min-1）。

圖1 OGTT 5點血糖測量值及其多項式擬合曲線Figure 1 Polynomial fitting curve of parameters measured at 30，60，90，120，150 and 180 min during a 3-hour OGTT

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。呈正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗，呈偏態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）〔M（QR）〕表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗，兩兩比較采用Tamhane's T2 檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Spearman 秩相關(guān)分析Vmean與一般資料及實驗室指標的相關(guān)性；采用有序Logistic回歸分析初診T2DM患者Vmean的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 337例研究對象中，男214例（63.5%）；有糖尿病家族史68例（20.2%）；合并高血壓157例（46.6%）；合并非酒精性脂肪肝病192例（57.0%）；合并膽囊結(jié)石50例（14.8%）；合并頸動脈斑塊125例（37.1%）。研究對象年齡18～83歲，其中低Vmean組112例，中Vmean組112例，高Vmean組113例。

2.2 各組一般資料、實驗室指標及超聲影像學(xué)檢查結(jié)果比較 3組患者的年齡、HbA1c、G120、I120、ΔI30/ΔG30、HOMA-β、中性粒細胞數(shù)、淋巴細胞數(shù)、尿酸水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。其中，低Vmean組HbA1c、G120小于中Vmean組和高Vmean組，低Vmean組ΔI30/ΔG30及血清尿酸水平高于中Vmean組和高Vmean組，低Vmean組I120小于高Vmean組，低Vmean組HOMA-β大于高Vmean組，低Vmean組中性粒細胞數(shù)大于中Vmean組，低Vmean組淋巴細胞數(shù)小于中Vmean組，低Vmean組和中Vmean組發(fā)病年齡大于高Vmean組，中Vmean組HbA1c小于高Vmean組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

表1 各組一般資料、實驗室檢測指標及超聲影像學(xué)檢查結(jié)果比較Table 1 Comparison of general、clinical characteristics and ultrasonic imaging results across Vmean tertile groups

2.3 Vmean與其他指標的相關(guān)性分析 Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，Vmean與中性粒細胞數(shù)、淋巴細胞數(shù)、尿酸水平無相關(guān)性（P＞0.05）；Vmean與HbA1c、G120水平呈正相關(guān)（P＜0.05）；Vmean與患者年齡、I120、ΔI30/ΔG30、HOMA-β呈負相關(guān)（P＜0.05，見表2）。

表 2 Vmean與一般資料及實驗室指標的相關(guān)性分析Table 2 Correlation analysis of Vmean level with clinical data and laboratory indices

2.4 初診T2DM患者Vmean影響因素的有序Logistic回歸分析 以Vmean水平（賦值：＜0.112 mmol·L-1·min-1=1，0.112～＜0.142 mmol·L-1·min-1=2，≥ 0.142 mmol·L-1·min-1=3）為因變量，以年齡、HbA1c、G120、I120、ΔI30/ΔG30、HOMA-β 為自變量（均以實際值納入），行有序Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，高ΔI30/ΔG30和增齡是Vmean延緩的保護因素，高HbA1c是Vmean延緩的危險因素（P＜0.05，見表3）。

表3 T2DM 患者Vmean影響因素的有序Logistic回歸分析Table 3 Ordinal Logistic regression analysis for influencing factors for Vmean level in T2DM patients

3 討論

血糖的急劇升高導(dǎo)致機體組織微環(huán)境的驟變，從而影響組織細胞的形態(tài)和功能。急性高血糖使內(nèi)皮細胞釋放超氧陰離子增加，內(nèi)皮細胞內(nèi)一氧化氮降解加速，內(nèi)皮源性舒張因子活性降低［15］，從而使得微血管和大血管均出現(xiàn)舒張功能障礙［6］。急性高血糖對機體的損害取決于血糖升高的幅度、速度及頻率。臨床上提到的“控制血糖”“減小血糖波動”主要指控制血糖變化幅度，但目前對血糖的變化速率關(guān)注甚少。實際上血糖變化太快（無論是升高過快還是降低過快）也會對機體造成損傷，血糖升高過快引起煩渴、多飲，誘發(fā)糖尿病酮癥、糖尿病酮癥酸中毒及高滲高血糖綜合征等，血糖降低過快引起頭暈、視物模糊，誘發(fā)腦水腫、類低血糖癥狀（血糖水平此時未達低血糖標準）［16］、自主神經(jīng)急性病變［17］等。本研究探討T2DM患者75 g葡萄糖負荷后血糖升高速率及其影響因素，以為采取適當措施應(yīng)對T2DM患者血糖急劇升高提供理論依據(jù)。

健康人在進食或口服葡萄糖后30～45 min出現(xiàn)第一個胰島素分泌高峰，稱為早相胰島素分泌峰。谷雨明等［18］認為早相胰島素分泌的生理意義是延緩餐后血糖升高，維持餐后血糖的穩(wěn)定。有研究證實T2DM患者血糖波動與早相β細胞功能紊亂密切相關(guān)［19］。本研究顯示，Vmean與ΔI30/ΔG30呈負相關(guān)，為上述觀點提供了直接證據(jù)。早相胰島素分泌主要是胰島β細胞內(nèi)近質(zhì)膜附近儲存顆粒中的胰島素快速釋放的結(jié)果［20］。當糖負荷后血糖升高時，進入β細胞的葡萄糖即刻在葡萄糖激酶（glucolinase，GK）的作用下磷酸化形成6-磷酸葡萄糖，后者發(fā)生氧化使腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）生成增多，β細胞膜上ATP敏感性鉀通道關(guān)閉，細胞膜去極化，從而激活電壓門控L型鈣通道，導(dǎo)致鈣離子大量內(nèi)流，最終觸發(fā)近質(zhì)膜處儲存顆粒中的胰島素釋放［21］。釋放的胰島素迅速隨血液循環(huán)到達全身各靶器官，促進靶器官（肝臟、肌肉等）攝取、儲存和利用葡萄糖，從而延緩或阻止糖負荷后血糖的異常升高。

增齡是T2DM的重要危險因素。有研究顯示T2DM的患病率隨著年齡的增加而增加，60歲以上老年人T2DM的患病率是中年人的2倍多［22］。正常生理狀況下，隨著年齡的增加，機體胰島β細胞功能逐漸衰退［23］。研究顯示，糾正了體質(zhì)指數(shù)、性別、空腹血糖、胰島素抵抗等相關(guān)因素后，非糖尿病人群的胰島素分泌功能從18歲到85歲減少了25%［24］。也即從18歲開始，機體胰島β細胞功能在自然狀態(tài)下平均每年衰減0.37%。當個體年齡相差不大時（例如年齡差≤13歲時，增齡導(dǎo)致的胰島β細胞功能衰退＜5%），單純增齡導(dǎo)致的胰島β細胞功能差異不明顯，可以忽略。

本研究顯示，Vmean與年齡呈負相關(guān)。如果單從胰島β細胞功能隨增齡逐漸衰退這一方面考慮，似乎本課題組的研究結(jié)論與之相矛盾：隨著年齡的增加，胰島β細胞功能逐漸衰退，糖負荷后胰島素分泌量減少，血糖升高的幅度和速率將增大。但本研究中3組患者的平均年齡相差僅2～6歲，如上所述，此時單純增齡導(dǎo)致的胰島β細胞功能差異不明顯。故本研究結(jié)論不能用“胰島β細胞功能隨增齡逐漸衰退”來解釋?？紤]出現(xiàn)上述結(jié)論的機制可能為：（1）多個大樣本研究顯示國內(nèi)女性的絕經(jīng)年齡集中在45～52歲［25-26］。本研究中3組患者的性別比無統(tǒng)計學(xué)差異，3組患者的平均年齡逐漸增大，考慮3組患者中絕經(jīng)女性的比例可能逐漸增大。有研究顯示女性絕經(jīng)后隨著雌激素水平的下降伴有血漿胰島素水平的升高［27］。細胞液中鈣離子水平增高是胰島素抵抗的基礎(chǔ)，而雌激素具有鈣拮抗作用。絕經(jīng)后體內(nèi)雌激素水平下降，其鈣拮抗效應(yīng)減弱，細胞內(nèi)鈣離子水平增高使胰島素釋放量增大，從而促進血漿葡萄糖進入各組織器官消耗利用，以延緩血糖升高的速率。（2）2型糖尿病的病因主要包括遺傳因素和環(huán)境因素兩方面。本研究中3組患者的遺傳背景（糖尿病家族史）無明顯差異，單純增齡導(dǎo)致的胰島β細胞功能差異不明顯。在這些因素?zé)o差異的前提下，患者發(fā)病年齡越小，表明其從糖耐量正?！悄土慨惓！@性糖尿病的進程發(fā)展得越快，也即患者胰島β細胞功能衰竭得越快，診斷時其殘存的胰島β細胞功能就越差，機體對葡萄糖負荷后血糖升高的緩沖作用就越弱。

HbA1c反映取血前8～12周的平均血糖水平，是評價糖尿病患者長期血糖控制的金標準［28］。一般認為HbA1c不能反映血糖的短期波動。但本研究顯示，Vmean與HbA1c呈正相關(guān)。周建華等［29］通過動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)（continuous glucose monitoring system，CGMS）研究初診T2DM的血糖波動，結(jié)果顯示平均血糖波動幅度（mean amplitude of glycemic excuisions，MAGE） 與HbA1c呈正相關(guān)，與本研究結(jié)論相一致。有研究顯示，T2DM患者早相胰島素分泌功能（75 g葡萄糖負荷后0.5 h及1 h胰島素倍增指數(shù)）隨著HbA1c的升高逐漸降低，而75 g葡萄糖負荷后早期血糖升高值（1 h血糖與空腹血糖差值）隨著HbA1c的升高逐漸增大［30］。故對于初診T2DM患者，HbA1c越高，提示其早相胰島素分泌功能越差，葡萄糖負荷后機體對高糖的緩沖作用就越弱，血糖升高速度就越快。吳成香等［31］的研究證實初診T2DM患者胰島素β細胞功能與HbA1c呈負相關(guān)，支持上述論點。

綜上所述，初診T2DM患者葡萄糖負荷后血糖升高速率與早相胰島素分泌功能、發(fā)病年齡呈負相關(guān)；初診T2DM患者葡萄糖負荷后血糖升高速率與HbA1c呈正相關(guān)。通過改善早相胰島素分泌功能、控制HbA1c達標，可以延緩T2DM患者糖負荷后血糖的急劇升高，從而減輕急性高血糖對機體的損傷。

本研究具有一定的局限性：研究對象直接攝入葡萄糖，而在現(xiàn)實生活中患者攝入的食物是各類營養(yǎng)物質(zhì)的混合體；腸道對食物的消化吸收功能也是影響血糖的重要因素。這些因素對T2DM患者血糖升高速率的影響還有待進一步研究。

作者貢獻:廖世波負責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計、研究的實施與可行性分析、統(tǒng)計學(xué)處理、論文撰寫與修訂、結(jié)果的分析與解釋；黃淑玉、鄒毅、晏益民負責(zé)結(jié)果的分析與解釋；吳敏負責(zé)研究的實施與可行性分析、結(jié)果的分析與解釋、文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責(zé)，監(jiān)督管理；朱釗、曾榮、胡佳負責(zé)數(shù)據(jù)收集與整理；李玲、黃高、向成負責(zé)數(shù)據(jù)收集。

本文無利益沖突。