蔡洋洋，梁 毅

(中國(guó)藥科大學(xué)，南京 211198)

1 美國(guó)藥品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與減輕策略概述

1.1 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與減輕策略的發(fā)展歷程

美國(guó)藥品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與減輕策略(Risk Evaluation and Mitigation Strategy，REMS)是FDA衡量藥品效益大于風(fēng)險(xiǎn)的有效措施，是管理藥品和生物制品的已知或潛在相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的策略。2005年，F(xiàn)DA發(fā)布了風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)計(jì)劃(Risk Minimization Action Plan，RiskMAP)指南文件，旨在最大程度地降低藥品已知風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)保留其治療效果[1]。

2007年9月27日，美國(guó)發(fā)布《2007年食品藥品管理法修正案》(FDAAA)，在“上市后研究與監(jiān)測(cè)”章節(jié)增加“505-1 REMS”條款，指出FDA有權(quán)在必要情況下，要求藥品上市許可持有人在新藥注冊(cè)時(shí)遞交REMS評(píng)估報(bào)告，以確保各處方藥和生物制品的效益大于風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于已獲得批準(zhǔn)上市的藥品，如果有新的藥品安全方面的信息，F(xiàn)DA也有權(quán)要求藥品上市許可持有人遞交REMS[8]。由此，REMS項(xiàng)目正式啟動(dòng)。

2011年，F(xiàn)DA啟動(dòng)了REMS整合計(jì)劃(REMS Integration Initiative)，旨在評(píng)估和改進(jìn)REMS的實(shí)施。該計(jì)劃的參與者包括患者、制藥企業(yè)、醫(yī)療保健提供者等，通過(guò)各方參與者的反饋來(lái)了解REMS的實(shí)施情況以及需要改進(jìn)的目標(biāo)[1]。2013年12月，在線REMS門戶網(wǎng)站(online REMS pharmacy portal)的推出為附REMS要求的藥品的使用帶來(lái)了更大的便利性，有效縮短REMS的管理時(shí)間[2]。2015年6月15日，REMS@FDA網(wǎng)站創(chuàng)建完成，真正實(shí)現(xiàn)了REMS資源的整合。2019年4月4日，F(xiàn)DA發(fā)布《REMS：FDA在確定何時(shí)需要REMS時(shí)對(duì)法定因素的應(yīng)用》最終指南[3]，REMS項(xiàng)目日趨完善。

1.2 REMS實(shí)施范圍

REMS適用于處方藥的新藥申請(qǐng)(new drug application，NDA)、生物制品許可申請(qǐng)(biologics license application，BLA)和簡(jiǎn)略新藥申請(qǐng)(abbreviated new drug application，ANDA)，但不適用于非處方藥[4]。REMS在實(shí)施過(guò)程中會(huì)增加醫(yī)療保障的負(fù)擔(dān)，因此并不是所有的藥品都需要實(shí)施REMS。FDA會(huì)通過(guò)評(píng)估確定該藥品是否符合FDAAA 505(a)(1)條款下的6個(gè)因素，來(lái)確定是否需要REMS以及需要哪類REMS。

這6個(gè)因素包括：① 與藥物有關(guān)的任何已知或潛在不良事件的嚴(yán)重性，以及此類事件在可能使用該藥物的人群中的背景發(fā)生率。② 藥品對(duì)疾病或癥狀的預(yù)期效益。在評(píng)估藥物對(duì)特定疾病或癥狀的預(yù)期效益時(shí)，F(xiàn)DA會(huì)評(píng)估藥物有效性的有關(guān)信息，藥物是否治療嚴(yán)重疾病或癥狀，是否填補(bǔ)了未滿足的醫(yī)療需求，以及是否可以治愈疾病或緩解癥狀。③ 藥品所治療疾病或癥狀的嚴(yán)重性。待治療的疾病或癥狀越嚴(yán)重，在效益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中，該藥物所測(cè)療效的潛在效益就越大。④ 藥品是否是新分子實(shí)體。由于新分子實(shí)體使用風(fēng)險(xiǎn)的不確定性，F(xiàn)DA可能需要REMS來(lái)幫助確保該藥物的益處大于其風(fēng)險(xiǎn)。⑤ 藥品治療的預(yù)期或?qū)嶋H持續(xù)時(shí)間。長(zhǎng)期治療的藥物、短期治療的藥物、只服用一次或兩次的藥物、治療完成后發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥物，F(xiàn)DA按照不同的決策依據(jù)決定是否要求REMS[10]。⑥ 可能使用該藥品的患者人數(shù)估計(jì)值。

1.3 REMS要素

如果FDA確定需要執(zhí)行REMS，則FDA可能會(huì)要求REMS包含一個(gè)或多個(gè)要素，其中包括藥物指南(medication guide)、患者手冊(cè)(patient package insert)、溝通計(jì)劃(communication plan)、用藥安全保障措施(elements to assure safe use，ETASU)、實(shí)施系統(tǒng)(implementation system)[6]。

藥物指南或患者手冊(cè)包括藥品相關(guān)的重要安全信息，需由藥師在發(fā)放藥品時(shí)一同發(fā)放。某些情況下，藥物指南會(huì)用說(shuō)明書代替。溝通計(jì)劃由持有人提供，向醫(yī)療服務(wù)人員提供有關(guān)藥物風(fēng)險(xiǎn)的信息和培訓(xùn)，包括醫(yī)護(hù)人員信函、安全措施相關(guān)的針對(duì)性信息和專業(yè)組織機(jī)構(gòu)針對(duì)藥物風(fēng)險(xiǎn)和安全使用提供的信息等。用藥安全保障措施是REMS計(jì)劃中最廣泛的組成部分，是醫(yī)護(hù)人員在開(kāi)具處方、分發(fā)和使用藥物前執(zhí)行的具體行動(dòng)。對(duì)于通過(guò)藥物指南或患者手冊(cè)不能減輕已知嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)的藥品，則需要使用ETASU來(lái)減輕用藥風(fēng)險(xiǎn)。ETASU要求REMS申請(qǐng)人采用嚴(yán)格的控制系統(tǒng)或者提出要求來(lái)確保藥品的適當(dāng)使用。實(shí)施系統(tǒng)通常要求包括ETASU及如何實(shí)施ETASU，通常要求REMS申請(qǐng)人對(duì)負(fù)責(zé)ETASU部分的醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行評(píng)估和監(jiān)測(cè)[5]。最后，REMS通常還需要包括一個(gè)評(píng)價(jià)報(bào)告時(shí)間表(time table for submission of assessments)，需要申請(qǐng)人在REMS首次獲得批準(zhǔn)后第18個(gè)月和第3年提交評(píng)價(jià)報(bào)告，以及在批準(zhǔn)上市后第7年提交評(píng)價(jià)報(bào)告[7]。

2 REMS實(shí)施現(xiàn)狀

2.1 附REMS要求獲批的新藥

通過(guò)查閱美國(guó)FDA官網(wǎng)有關(guān)新藥注冊(cè)審批和REMS政策進(jìn)展等內(nèi)容，總結(jié)得到相關(guān)數(shù)據(jù)(見(jiàn)表1)。2011～2018年，有309個(gè)新藥獲得FDA批準(zhǔn)，其中包括236個(gè)NDA和56個(gè)BLA。在此期間，附REMS要求獲批的NDA有57個(gè)，占總獲批NDA的24.2%；附REMS要求獲批的BLA有13個(gè)，占總獲批BLA的23.2%。

表1 2011～2018年FDA新藥獲批數(shù)及附REMS要求的新藥獲批數(shù) 個(gè)

由于REMS對(duì)美國(guó)醫(yī)療保障體系造成的額外負(fù)擔(dān)，為了平衡患者對(duì)附REMS要求的藥品的需求和醫(yī)療資源負(fù)擔(dān)之間的平衡，F(xiàn)DA于2011年啟動(dòng)了REMS整合計(jì)劃。此次計(jì)劃召集多方相關(guān)者反饋有關(guān)信息，評(píng)估和改進(jìn)REMS的實(shí)施現(xiàn)狀。如圖1所示，經(jīng)過(guò)調(diào)整和改進(jìn)，從2011年開(kāi)始，附REMS要求獲批的NDA占當(dāng)年新藥獲批總數(shù)的比例逐年降低，附REMS要求獲批的BLA始終保持在較低比例，整合計(jì)劃的確在減輕醫(yī)療資源負(fù)擔(dān)。2013年12月，美國(guó)開(kāi)始鼓勵(lì)線上REMS藥房門戶網(wǎng)站，培訓(xùn)附REMS要求的藥品的各利益相關(guān)者，特別是對(duì)REMS藥房的培訓(xùn)和持續(xù)檢查，提高患者藥品的可及性。2015～2018年，NDA和BLA的REMS要求維持在穩(wěn)定水平，歷年來(lái)的改革和建設(shè)逐漸顯現(xiàn)成效。

圖1 附REMS要求獲批的新藥及其占比

2.2 REMS的執(zhí)行趨勢(shì)

REMS的要求體現(xiàn)了FDA盡最大努力挽救生命的理念，但FDA無(wú)意加重醫(yī)療服務(wù)體系的負(fù)擔(dān)。為此，F(xiàn)DA致力于準(zhǔn)確評(píng)估藥品的風(fēng)險(xiǎn)和效益，努力平衡特定藥品需求和醫(yī)療服務(wù)供應(yīng)之間的矛盾。2014年后，附REMS要求獲批的NDA占當(dāng)年新藥獲批總數(shù)的比例和附REMS要求獲批的BLA占當(dāng)年新藥獲批總數(shù)的比例都保持在17%之內(nèi)。這是FDA建立政策工作組、REMS設(shè)計(jì)和標(biāo)準(zhǔn)化工作組以及評(píng)價(jià)工作組的努力結(jié)果，保證解決患者對(duì)特定藥品的急迫需求，同時(shí)又不過(guò)分加重醫(yī)療負(fù)擔(dān)。FDA還將繼續(xù)進(jìn)行REMS的優(yōu)化工作，繼續(xù)考慮將REMS納入現(xiàn)有的醫(yī)療服務(wù)體系中，減輕實(shí)施負(fù)擔(dān)。

3 REMS藥房門戶網(wǎng)站實(shí)踐

3.1 REMS藥房門戶網(wǎng)站介紹

2013年之前，美國(guó)未推出自助藥房門戶網(wǎng)站(self-service pharmacy portal)，患者使用REMS要求的藥品需要通過(guò)致電客戶服務(wù)代理(customer care representative, CCR)或使用互動(dòng)式語(yǔ)音應(yīng)答(interactive voice response, IVR)系統(tǒng)來(lái)獲得確認(rèn)號(hào)，取得確認(rèn)號(hào)后才能進(jìn)一步獲取藥品。這一過(guò)程往往容易降低藥品的可及性，例如，致電CCR需要在工作日的固定時(shí)間內(nèi)(周一至周五，8∶00～20∶00，美國(guó)東部時(shí)間)進(jìn)行；雖然IVR系統(tǒng)的使用時(shí)間相對(duì)自由(每天24小時(shí)，一周7天)，但其在使用過(guò)程中需要按照語(yǔ)音要求鍵入相關(guān)信息，大大降低了使用便利性。

2013年12月，自助藥房門戶網(wǎng)站籌備上線，為REMS計(jì)劃中的相關(guān)利益者減輕負(fù)擔(dān)。REMS申請(qǐng)人為處方者、患者和處方分發(fā)藥房等REMS參與者提供REMS藥房門戶網(wǎng)站，相關(guān)人員按照固定流程進(jìn)行REMS要求藥品的開(kāi)方、分發(fā)和使用，具體流程見(jiàn)圖2。從FDA要求REMS申請(qǐng)人提交的REMS文件中可以看出，F(xiàn)DA對(duì)REMS參與者和申請(qǐng)人的要求細(xì)化到了治療過(guò)程的每一步。例如，REMS文件中要求藥房首先需要獲得分發(fā)此類藥品的資質(zhì)，在分發(fā)藥品之前、分發(fā)藥品之后、患者服用藥品之前、服用藥品之后等多個(gè)過(guò)程都提出了相關(guān)要求。此外，REMS計(jì)劃中的藥房必須完成REMS的強(qiáng)制性教育和培訓(xùn)要求，才能獲得認(rèn)證并保持認(rèn)證狀態(tài)。經(jīng)REMS認(rèn)證的藥房每年都要進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審核，以確保符合REMS的計(jì)劃要求。

圖2 使用REMS藥房門戶流程

3.2 賽爾基因REMS藥房門戶網(wǎng)站

賽爾基因REMS藥房門戶網(wǎng)站(Celgene REMS Pharmacy Portal)是賽爾基因公司為避免其產(chǎn)品來(lái)那度胺(Revlimid?)、泊馬度胺(Pomalyst?)和沙利度胺(Thalomid?)的胚胎毒性，對(duì)以上3種產(chǎn)品強(qiáng)制執(zhí)行REMS程序設(shè)立的網(wǎng)站。3個(gè)產(chǎn)品分別設(shè)立Revlimid REMS?程序、Pomalyst REMS?程序和Thalomid REMS?程序，患者可以根據(jù)需求點(diǎn)擊進(jìn)入相應(yīng)程序界面。

以沙利度胺為例，沙利度胺的胚胎毒性曾造成了嚴(yán)重的藥害事件，但其對(duì)多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)和結(jié)節(jié)性紅斑性麻風(fēng)病(erythema nodosum leprosum, ENL)有顯著的治療效果。沙利度胺與地塞米松聯(lián)用可治療新診斷的MM；沙利度胺也適用于急性治療中度至重度ENL的皮膚表征。因此，F(xiàn)DA對(duì)沙利度胺提出了REMS要求，處方者和藥房都必須告知患者該藥在使用過(guò)程中的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)，使患者在效益大于風(fēng)險(xiǎn)的情況下使用該藥。分發(fā)藥房、處方者和患者可點(diǎn)擊進(jìn)入Thalomid REMS?程序，導(dǎo)航目錄包括：① Thalomid REMS?主頁(yè)；② 關(guān)于Thalomid REMS?；③ 重要安全性信息；④ 完整的處方指南；⑤ 患者用藥信息；⑥ 處方者資源；⑦ 患者資源；⑧ 藥房資源。關(guān)于沙利度胺的相關(guān)信息都可在該程序中找到。此外，賽爾基因公司還開(kāi)發(fā)了更便捷的REMS移動(dòng)應(yīng)用程序，并致力于開(kāi)發(fā)更加易于管理的REMS流程。

3.3 美國(guó)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與減輕策略對(duì)我國(guó)的啟示

REMS作為降低和預(yù)防藥物使用風(fēng)險(xiǎn)的措施在美國(guó)實(shí)行已超過(guò)10年，形成了良好的實(shí)施實(shí)踐。REMS的實(shí)施始終堅(jiān)持“保證藥品效益大于風(fēng)險(xiǎn)”的原則，將患者使用藥品的風(fēng)險(xiǎn)降至最小化，提高藥品信息的透明度，減少和預(yù)防藥品上市后不良事件的發(fā)生和危害，完善對(duì)藥品的全生命周期監(jiān)管。

2019年8月26日，我國(guó)發(fā)布新修訂的《中華人民共和國(guó)藥品管理法》，其中有許多創(chuàng)新點(diǎn)，如實(shí)行藥品上市許可持有人制度；優(yōu)化臨床試驗(yàn)管理制度；實(shí)行優(yōu)先審評(píng)審批制度；建立附條件審批制度；鼓勵(lì)、引導(dǎo)藥品零售連鎖經(jīng)營(yíng)。在此背景下，我國(guó)將提高對(duì)藥品安全性和藥品可及性進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的能力，藥品風(fēng)險(xiǎn)控制體系將逐漸健全。特別是藥品上市許可持有人制度的真正落實(shí)，藥品的風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃將納入上市許可之中，并在上市后要求MAH對(duì)其負(fù)責(zé)。美國(guó)在REMS建設(shè)時(shí)推出REMS@FDA網(wǎng)站，對(duì)REMS資源進(jìn)行整合，為REMS的相關(guān)方帶來(lái)便利。我國(guó)也可借鑒這種信息整合公開(kāi)的做法，通過(guò)國(guó)家藥品監(jiān)管部門相關(guān)網(wǎng)站，建立專區(qū)進(jìn)行上市藥品的風(fēng)險(xiǎn)控制數(shù)據(jù)庫(kù)建設(shè)，有效保證藥品效益大于風(fēng)險(xiǎn)。

鼓勵(lì)、引導(dǎo)藥品零售連鎖經(jīng)營(yíng)對(duì)我國(guó)REMS的發(fā)展是個(gè)良好契機(jī)。REMS藥房需要經(jīng)專業(yè)培訓(xùn)并定期檢查，而連鎖經(jīng)營(yíng)藥房能夠提供完整的專業(yè)訓(xùn)練、完善的管理手冊(cè)。此外，連鎖經(jīng)營(yíng)藥房還有便捷的醫(yī)藥大數(shù)據(jù)傳輸和匯集系統(tǒng)，能夠統(tǒng)一配送，統(tǒng)一商品和服務(wù)。以上特點(diǎn)符合REMS藥房的初步要求。因此，零售藥店的大力發(fā)展將進(jìn)一步推動(dòng)我國(guó)藥品風(fēng)險(xiǎn)控制體系的完善。

總之，美國(guó)REMS對(duì)挽救患者生命起到了至關(guān)重要的作用，堅(jiān)持效益大于風(fēng)險(xiǎn)的中心原則，體現(xiàn)了FDA對(duì)生命的尊重和努力。我國(guó)可以借鑒美國(guó)的經(jīng)驗(yàn)，發(fā)展符合我國(guó)現(xiàn)實(shí)情況的藥品風(fēng)險(xiǎn)控制，建立惠及更多患者的醫(yī)療保障體系。