陳衛(wèi)平

(北京市海淀醫(yī)院老年科，北京 100080)

隨著我國(guó)社會(huì)人口結(jié)構(gòu)的改變，目前我國(guó)60歲以上人口已超過(guò)2.1億，約占總?cè)丝诘?5.5%，65歲以上人口近1.4億，約占總?cè)丝诘?0.1%[1]，說(shuō)明我國(guó)正步入人口老齡化時(shí)代。人口老齡化使得老年性骨質(zhì)疏松癥及其嚴(yán)重后果(骨折)在發(fā)達(dá)國(guó)家及我國(guó)都構(gòu)成了一個(gè)嚴(yán)重的公共健康問(wèn)題。骨質(zhì)疏松癥是以骨強(qiáng)度降低、骨折危險(xiǎn)性增加為特點(diǎn)的骨骼疾病。骨質(zhì)疏松癥分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類，前者又分為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥、老年骨質(zhì)疏松癥和特發(fā)性骨質(zhì)疏松三類[2]。老年骨質(zhì)疏松臨床治療的目標(biāo)是降低脆性骨折的發(fā)生率，治療對(duì)象可依據(jù)WHO制定的骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)(fracture risk assessment tool，F(xiàn)RAX)進(jìn)行骨脆性評(píng)估，該評(píng)分系統(tǒng)包括對(duì)年齡、性別、既往骨折史、腎上腺皮質(zhì)激素服用史等多方面內(nèi)容[1]。目前，臨床治療老年性骨質(zhì)疏松主要依靠藥物治療，包括攝入充足的鈣劑與維生素D、雙磷酸鹽、促骨形成藥物、雷奈酸鍶及維生素K2等。目前臨床上出現(xiàn)以阿托伐他汀鈣片輔助治療老年性骨質(zhì)疏松的案例，但得出的結(jié)論卻報(bào)道不一[3-4]。本研究為進(jìn)一步指導(dǎo)臨床合理用藥，提供循證依據(jù)，研究阿托伐他汀鈣片聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療老年性骨質(zhì)疏松的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月～2017年1月至我院就診的老年骨質(zhì)疏松患者作為研究對(duì)象，共149例，按照隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組與觀察組。對(duì)照組75例，男34例，女41例，年齡(67.32±3.43)周歲，體重(65.21±15.43) kg，病程(3.21±1.87)年，依據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)差診斷法[5]，骨質(zhì)疏松61例，嚴(yán)重骨質(zhì)疏松14例。觀察組74例，男38例，女36例，年齡(66.58±3.51)周歲，體重(64.66±16.03) kg，病程(3.23±1.89)年，骨質(zhì)疏松66例，嚴(yán)重骨質(zhì)疏松8例。兩組患者的基線資料具有可比性(P>0.05)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 年齡≥65周歲，診斷符合《中國(guó)人骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)專家共識(shí)(第三稿·2014年版)》[5]中的骨質(zhì)疏松標(biāo)準(zhǔn)，患者L2～4骨密度≤-2.5 SD。② 存在胸、腰、背等部位的疼痛，但無(wú)慢性疾病或傷殘，可堅(jiān)持下床運(yùn)動(dòng)。③ 簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 合并甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減低、皮質(zhì)醇增高等影響骨代謝疾病者。② 近半年內(nèi)服用鈣制劑、雙磷酸鹽、激素類藥物者。③ 腎功能損傷，肌酐清除率小于30 ml/min者。④ 不能堅(jiān)持24周治療周期及隨訪者。

1.3 治療方法

對(duì)照組患者接受阿侖膦酸鈉及阿法骨化醇口服治療，具體方法：阿法骨化醇膠囊(昆明貝克諾頓制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010320，規(guī)格：0.25 μg/粒)0.5 μg，qd；阿侖膦酸鈉片(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10980109，規(guī)格：70 mg/片)70 mg，每周1片。觀察組在此基礎(chǔ)上口服阿托伐他汀鈣片治療，具體方法：阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051408，規(guī)格：20 mg/片)20 mg，每晚1片。兩組患者治療周期均為24周。

1.4 觀察指標(biāo)

比較兩組患者骨質(zhì)疏松的治療效果、治療前后VAS及骨密度變化、血清學(xué)指標(biāo)及不良反應(yīng)發(fā)生率。治療效果采用等級(jí)評(píng)價(jià)制，顯效：患者的臨床癥狀消失，各部位骨密度恢復(fù)正常；有效：患者的臨床癥狀有所減輕，骨密度有所增加但未完全正常；無(wú)效：患者的臨床癥狀未得到改善或出現(xiàn)加重情況，骨密度未增加或降低。骨密度采用雙能X線吸收儀(Dualenergy X-rayabsorptiometry，DXA，美國(guó)HOLOGIC公司AKDX-09W-I型)檢測(cè)，臨床療效有效率=(顯效人數(shù)+有效人數(shù))/總?cè)藬?shù)×100%。視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS評(píng)分)[6]也作為治療效果依據(jù)，可根據(jù)VAS評(píng)分系統(tǒng)降低≥4分作為顯效，VAS評(píng)分降低2～3分作為有效，VAS評(píng)分降低<2分表示無(wú)效，臨床有效率=(顯效人數(shù)+有效人數(shù))/總?cè)藬?shù)×100%。骨密度選擇患者左側(cè)股骨、左側(cè)股骨頸、L2～4、Ward三角區(qū)及股骨粗隆作為檢測(cè)部位。血清學(xué)指標(biāo)采用全自動(dòng)生化分析儀(羅氏公司HDJY-A2SOPY1-006型)檢測(cè)，檢測(cè)指標(biāo)有血磷(P)、血鈣(Ca)、堿性磷酸酶(ALP)、甲狀旁腺素(PTH)。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清中抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(TRACP-5b)、血清骨鈣素(BGP)、Ⅰ型膠原氨基末端肽(NTx)、Ⅰ型膠原羧基末端肽(CTx)。不良反應(yīng)包括腹痛、便秘、惡心、腹脹、嘔吐、頭疼等，不良反應(yīng)發(fā)生率=(發(fā)生不良反應(yīng)人數(shù)/總?cè)藬?shù))×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 治療效果比較

觀察組有效率為91.89%，明顯高于對(duì)照組有效率74.67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.9149，P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 治療效果比較 n(%)

2.2 治療前后VAS變化比較

由表2可知，觀察組VAS評(píng)分有效率為81.08%，對(duì)照組VAS評(píng)分有效率為62.67%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療前兩組患者VAS評(píng)分無(wú)明顯差異(P>0.05)，治療后觀察組VAS值明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。

表2 治療前后VAS變化比較 n(%)

與治療前相比，a：P<0.05

2.3 治療前后不同部位骨密度比較

由表3可知，兩組患者治療前各部位骨密度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。經(jīng)過(guò)治療后，觀察組左側(cè)股骨、左側(cè)股骨頸、L2～4、Ward三角區(qū)及股骨粗隆的骨密度均高于對(duì)照組(P<0.05)。兩組患者治療后骨密度均有所增加(P<0.05)。

表3 不同部位治療前后骨密度比較

部位 時(shí)間對(duì)照組(n=75)觀察組(n=74)t值P值左側(cè)股骨治療前0.78±0.080.79±0.070.8123>0.05治療后0.84±0.10a0.95±0.09a7.0595<0.05左側(cè)股骨頸治療前0.65±0.110.67±0.091.2154>0.05治療后0.78±0.12a0.92±0.08a8.2893<0.05L2～4治療前0.76±0.120.78±0.111.0607>0.05治療后0.94±0.08a0.98±0.11a2.5357<0.05Ward三角區(qū)治療前0.49±0.080.48±0.090.7165>0.05治療后0.58±0.09?0.63±0.10a3.2066<0.05股骨粗隆治療前0.65±0.130.64±0.110.5071>0.05治療后0.73±0.10a0.77±0.12a2.2089<0.05

與治療前比較， a：P<0.05

2.4 治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較

由表4可知，兩組患者治療前血清學(xué)指標(biāo)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。經(jīng)過(guò)治療后，兩組患者BGP較治療前升高(P<0.05)，NTx、CTx、PTH、TRACP-5b較治療前均明顯降低(P<0.05)。治療后，觀察組NTx、CTx水平較對(duì)照組低， PTH水平較對(duì)照組低(P<0.05)。

檢測(cè)項(xiàng)目 時(shí)間對(duì)照組觀察組t值P值P(mmol/L)治療前1.26±0.431.25±0.440.1402>0.05治療后1.25±0.441.26±0.390.1469>0.05Ca(mmol/L)治療前2.21±0.622.19±0.640.1937>0.05治療后2.25±0.712.23±0.550.1924>0.05ALP(U/L)治療前71.15±17.6574.22±16.981.082>0.05治療后73.24±16.7875.25±18.540.6935>0.05PTH(μg/L)治療前8.98±1.878.80±1.910.5812>0.05治療后5.01±1.55a3.94±1.43a4.3804<0.05TRACP-5b(IU/L)治療前8.11±1.878.06±1.760.1681>0.05治療后4.32±0.984.38±1.020.3661>0.05BGP(μg/L)治療前5.78±1.985.90±1.790.3882>0.05治療后9.64±3.21a9.72±3.46a0.1462>0.05NTx(nmol/L)治療前14.32±4.0115.03±3.980.0721>0.05治療后 11.67±3.45a10.63±3.32a5.6679<0.05CTx(μg/L)治療前 0.59±0.160.44±0.171.4341>0.05治療后 0.25±0.08a0.23±0.09a5.5469<0.05

與治療前比較，a：P<0.05

2.5 安全性評(píng)價(jià)

治療過(guò)程中，觀察組出現(xiàn)的不良反應(yīng)為腹痛4例，腹脹2例，便秘1例，頭痛1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.8%；對(duì)照組出現(xiàn)的不良反應(yīng)為腹痛1例，腹脹3例，惡心1例，嘔吐1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.0%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.3457，P>0.05)。

3 討論

骨質(zhì)疏松癥是以骨量減少、骨組織顯微結(jié)構(gòu)退化為特征，骨脆性增加及骨折危險(xiǎn)性增加的一種全身代謝性疾病[7]。老年人骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率較高，極易發(fā)生骨折。老年性骨質(zhì)疏松又稱為Ⅱ型骨質(zhì)疏松，主要與年齡相關(guān)。患者成骨細(xì)胞活動(dòng)減少，破骨細(xì)胞活動(dòng)增強(qiáng)，導(dǎo)致骨吸收與骨生成平衡打破。女性大多在絕經(jīng)后20年，男性在70歲以后發(fā)生，因性激素水平降低而引起骨量丟失，臨床上主要因腰背疼痛、活動(dòng)受限就診。老年性骨質(zhì)疏松造成的骨折主要為脊柱楔形骨折、股骨頸與股骨粗隆的自發(fā)性骨折，預(yù)后不良，嚴(yán)重影響了老年人的生活質(zhì)量。治療目標(biāo)主要是維持骨量和骨質(zhì)量，預(yù)防增齡性骨丟失，避免跌倒和骨折。防治措施主要包括基礎(chǔ)措施、藥物干預(yù)和康復(fù)治療[1]。骨代謝的生化指標(biāo)可以作為評(píng)估骨質(zhì)量、預(yù)測(cè)骨折危險(xiǎn)的方法[8]。臨床上主要采用藥物治療，通過(guò)觀察骨密度及骨代謝的指標(biāo)變化調(diào)整藥物治療方案。

本研究旨在觀察阿托伐他汀鈣片聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療老年性骨質(zhì)疏松的臨床效果。阿侖磷酸鹽作為雙侖磷酸鹽類藥物，為第三代氨基二磷酸骨代謝調(diào)節(jié)劑，口服給藥后能進(jìn)入骨基質(zhì)羥磷灰石晶體中。當(dāng)破骨細(xì)胞溶解后，阿侖膦酸鈉競(jìng)爭(zhēng)性地與破骨細(xì)胞作用靶點(diǎn)結(jié)合，從而達(dá)到抑制破骨細(xì)胞活性的作用。阿侖磷酸鈉已成為治療老年骨質(zhì)疏松的常規(guī)藥物，其療效較好。但也有報(bào)道顯示[9]，長(zhǎng)期服用阿侖膦酸鈉可發(fā)生非典型性骨折，并且使用藥物后股骨中段橫截距、脛骨剛度均明顯降低，表明阿侖膦酸鈉可降低皮質(zhì)骨骨質(zhì)量。這提示臨床上使用阿侖膦酸鈉時(shí)，應(yīng)充分考慮非典型骨折的發(fā)生幾率，評(píng)估其用藥劑量及周期。

阿托伐他汀鈣片是HMG-CoA抑制劑，而HMG-CoA作為脂質(zhì)代謝中膽固醇合成的限速酶，它為小GTP結(jié)合蛋白如Rho、Rab的異戊烯化及膽固醇的合成提供底物，近年來(lái)廣泛運(yùn)用于防治動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病，并取得了較好的療效。阿托伐他汀不僅能夠改善血脂水平，還具有抗炎、抗氧化、擴(kuò)張血管及免疫調(diào)節(jié)作用[3,10]。本研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀鈣片聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療老年性骨質(zhì)疏松有較好的臨床效果，治療有效率高、VAS評(píng)分系統(tǒng)有效率也較高，說(shuō)明聯(lián)合治療能整體提高治療效果、緩解疼痛。本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組患者各部位骨密度均高于對(duì)照組，說(shuō)明聯(lián)合用藥較單一用藥能有效地增加骨密度，促進(jìn)成骨細(xì)胞的增長(zhǎng)，其原因可能與聯(lián)合治療能抑制骨量礦化與丟失、促進(jìn)成骨細(xì)胞生成有關(guān)。BGP由成骨細(xì)胞合成并分泌，水平較穩(wěn)定，不易受骨吸收因素影響，通過(guò)BGP水平變化可及時(shí)了解成骨細(xì)胞的狀態(tài)及骨更新率。本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者治療后，BGP水平均較治療前提高，說(shuō)明藥物治療提高了患者的骨更新率。NTx與CTx作為骨Ⅰ型膠原的降解產(chǎn)物，在骨吸收過(guò)程中被釋放入血，一般作為骨吸收的特異性指標(biāo)[8,11]。本研究中，兩組患者NTx與CTx均明顯降低，且觀察組患者NTx、CTx水平較對(duì)照組患者更低，說(shuō)明相對(duì)于對(duì)照組，觀察組骨吸收活動(dòng)更弱，提示阿托伐他汀鈣片可能參與了抑制破骨細(xì)胞的活動(dòng)。PTH合成或釋放過(guò)多，會(huì)動(dòng)員骨鈣入血，加速骨消蝕，引起骨質(zhì)疏松，引起高血鈣、低血磷[12]，本研究觀察組PTH水平低于對(duì)照組，說(shuō)明聯(lián)合使用阿托伐他汀與阿侖膦酸鈉可抑制骨吸收活動(dòng)。阿托伐他汀鈣片成骨作用可能與以下幾點(diǎn)有關(guān)：① 促進(jìn)骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(BMP-2)基因表達(dá)。Mundy等[10]通過(guò)在小鼠顱骨皮下注射洛伐他汀及辛伐他汀發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可上調(diào)小鼠體內(nèi)一氧化氮合酶活性，從而增加BMP-2活性達(dá)到成骨作用。② 作用于雌激素受體。Song等[13]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠雌激素受體ER-α的表達(dá)對(duì)他汀類藥物濃度具有依賴性。③ 抑制RANKL通路。Yasue等[14]研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀可抑制NF-κb活化通路，降低RANKL通路的表達(dá)，從而抑制由RANKL通路產(chǎn)生的成骨細(xì)胞。④ 降低IL-6表達(dá)。研究骨性關(guān)節(jié)炎患者成骨細(xì)胞體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)[15]，他汀類藥物降低IL-6的表達(dá)，而IL-6水平高低與破骨細(xì)胞的活性成正相關(guān)。本研究還進(jìn)行了藥物安全性評(píng)價(jià)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥并未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，安全可靠。

綜上所述，阿托伐他汀鈣片聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療老年性骨質(zhì)疏松有較好的臨床療效，可提高治療有效率，降低VAS評(píng)分，有效增加髖關(guān)節(jié)、腰椎、股骨的骨密度。同時(shí)，血清學(xué)指標(biāo)提示聯(lián)合用藥可促進(jìn)骨形成，抑制骨吸收，安全可靠，未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，值得臨床進(jìn)一步使用。