高依依 徐鵬杰 劉江

315000 寧波，寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院腎內(nèi)科

患者，女性，58歲，因“反復(fù)浮腫伴泡沫尿5年，再發(fā)2月”于2018年8月21日入院?；颊?年前出現(xiàn)浮腫，以眼瞼及雙下肢為主；伴泡沫尿、四肢乏力，至外院查尿常規(guī)：蛋白2+，2015年4月15于我院行腎穿刺活檢，病理提示：輕度系膜增生樣腎小球病變。予口服“纈沙坦80～160 mg”等對(duì)癥治療，病情穩(wěn)定。2018年6月患者上述癥狀再發(fā)并加重，伴雙下肢麻木感，至外院查“尿常規(guī)：蛋白3+；血生化：白蛋白36.1 g/L，肌酐53 μmol/L”，予對(duì)癥治療無緩解，遂2018年8月21收住入院。病程中，患者無皮疹，無關(guān)節(jié)疼痛，無咳嗽咳痰，無嘔吐腹瀉等不適。既往史：30年前有“肺結(jié)核”病史，正規(guī)抗結(jié)核治療，有“高血壓”史10年余，目前口服“纈沙坦80 mg qm”，血壓控制可。入院查體：頸部、腋下、腹股溝可及淋巴結(jié)腫大，心肺查體(-)，雙下肢輕度水腫。血常規(guī)：白細(xì)胞4.86×109/L，血紅蛋白118 g/L，血小板230×109/L。尿常規(guī)：尿蛋白1+。24 h尿蛋白462.4 mg/24 h。血生化：白蛋白31.1 g/L，肌酐79.6 μmol/L，尿酸619 μmol/L。甲狀腺功能常規(guī)：總?cè)饧谞钕僭彼?.49 nmol/L，總甲狀腺素45.90 nmol/L，游離三碘甲狀腺原氨酸1.09 pmol/L，游離甲狀腺素7.40 pmol/L，促甲狀腺激素8.004 mIU/L。血游離輕鏈：游離κ：141.0 mg/L，游離λ：508.0 mg/L，κ/λ比值0.277(正常范圍0.31～1.56)。血清免疫固定電泳：IgA-λ型 M 蛋白血癥。乙肝三系、HCV抗體、HIV抗體、免疫功能、抗核抗體、血管炎自身抗體、血IgG4及總IgE均未見異常。B超：肝回聲密集，脾大，雙腎皮質(zhì)回聲增強(qiáng)；頸部、腋下、腹股溝淋巴結(jié)淋巴結(jié)腫大；心包積液(前心包約6 mm，心尖部約6 mm，后心包約8 mm)，腹腔積液(最大游離液平深約61 mm)。肌電圖：多發(fā)性周圍神經(jīng)源性損傷。頸部淋巴結(jié)活檢：淋巴結(jié)3枚，濾泡間大量成熟漿細(xì)胞增生；生發(fā)中心細(xì)胞胞核ki-67增值指數(shù)較低。符合漿細(xì)胞型castleman病(圖1)。骨髓涂片：巨核細(xì)胞數(shù)量增多，成熟漿細(xì)胞比例偏高，占3%。2018年8月29日行重復(fù)腎活檢術(shù)。光鏡：血栓性微血管病腎損傷(圖2、圖3)。免疫熒光：IgG、IgM、IgA、C3陰性，κ鏈、λ鏈、AA(A型淀粉蛋白)、Fib(纖維蛋白)均陰性。電鏡：血栓性微血管病腎損傷。毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞明顯空泡變性，節(jié)段性內(nèi)皮細(xì)胞增生，毛細(xì)血管襻受壓；內(nèi)皮下間隙明顯增寬，其內(nèi)可見絮狀物(紅細(xì)胞、白細(xì)胞、或細(xì)胞碎片)；上皮細(xì)胞腫脹，空泡變性；足突部分融合；系膜細(xì)胞和基質(zhì)增生血栓性微血管病，系膜基質(zhì)密度降低；系膜細(xì)胞和基質(zhì)增生，系膜基質(zhì)密度降低；未見電子致密物；腎小管上皮細(xì)胞空泡變性(圖4)。診斷考慮：(1)POEMS綜合征；(2)高血壓病。進(jìn)一步完善血血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平：>800.00 pg/mL(參考值0～142 pg/mL)。

治療采用VD化療方案，分別于2018年10月18日、2018年11月18日、2018年12月15日、2019年01月13日分別予硼替佐米2 mg 第1天、第4天、第8天、第11天皮下注射聯(lián)合地塞米松針20 mg 第1、2天 、第4、5天、第8、9天、第11、12天靜脈滴注，同時(shí)輔以降壓、護(hù)胃、預(yù)防骨質(zhì)疏松等治療。2018年11月18復(fù)查血肌酐60.8 μmol/L。2019年01月25復(fù)查血VEGF(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)水平：188.23 pg/ml。2019年02月26復(fù)查甲狀腺功能正常，雙下肢麻木感消失，浮腫消退。2019年04月16淺表淋巴結(jié)腫大消失。2019年05月20 復(fù)查24 尿蛋白定量128.8 mg，骨髓穿涂片未見異常，血清免疫固定電泳未見M蛋白。

討 論

POEMS綜合征又稱Crow Fukase綜合征，是與漿細(xì)胞異常增生有關(guān)，伴有多系統(tǒng)損害的一組臨床癥候群。參考2017年梅奧診所標(biāo)準(zhǔn)[1]，即需滿足2條必要標(biāo)準(zhǔn)(多發(fā)性周圍神經(jīng)病，單克隆漿細(xì)胞異常增生，2項(xiàng))，1條主要標(biāo)準(zhǔn)(castleman病，硬化性骨病，VEGF水平升高，3項(xiàng))以及1條次要標(biāo)準(zhǔn)(臟器腫大，血管外容量負(fù)荷增加，內(nèi)分泌病變，皮膚改變，視神經(jīng)乳頭水腫，血液系統(tǒng)病變，6項(xiàng))，本病例符合POEMS綜合征的診斷。該患者的臨床特點(diǎn)：(1)周圍神經(jīng)病變，M蛋白血癥，淋巴結(jié)病理提示castleman病，血VEGF增高，以及甲狀腺功能低下、多漿膜腔積液。(2)蛋白尿，血肌酐升高，既往有輕度系膜增生樣腎小球病變史，重復(fù)腎活檢提示血栓性微血管病腎損傷。

目前有關(guān)POEMS綜合征相關(guān)腎病報(bào)道少見，臨床常表現(xiàn)為鏡下血尿、輕中度蛋白尿、水腫及腎功能不全，還可合并高血壓、IV型腎小管酸中毒等。梅奧診所數(shù)據(jù)報(bào)道血尿發(fā)生率為9.7%，中位24 h尿蛋白量為0.3 g[1]。來自我國(guó)的一份數(shù)據(jù)，近10%患者出現(xiàn)24 h尿蛋白大于0.5 g，6%患者血肌酐大于132.6 μmol/L(1.5 mg/mL)，4%患者出現(xiàn)腎臟終點(diǎn)事件[2]。POEMS相關(guān)腎病可累及腎小球和(或)腎小管間質(zhì)，文獻(xiàn)報(bào)道相關(guān)病理包括系膜細(xì)胞及基質(zhì)增生、膜增生樣改變、血栓性微血管病變，少數(shù)淀粉樣變、管型腎病、腎小管間質(zhì)病變以及近期的1例免疫觸須樣腎小球病報(bào)道[3-5]。結(jié)合該患者臨床特點(diǎn)及腎穿刺結(jié)果，POEMS綜合征相關(guān)腎病診斷成立。

研究發(fā)現(xiàn)，POEMS綜合征發(fā)病與VEGF異常升高密切相關(guān)，VEGF可增加血管通透性，引起神經(jīng)病變、臟器腫大、皮膚血管瘤及內(nèi)分泌異常等改變，也可表達(dá)于腎臟，尤其腎小球系膜細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞，使系膜細(xì)胞增生及內(nèi)皮細(xì)胞損傷而致腎臟病變[4]。國(guó)內(nèi)也有POEMS綜合征相關(guān)腎病的病例報(bào)道，病理亦為血栓性微血管病變，推測(cè)與內(nèi)皮細(xì)胞損傷有關(guān)[6]。另外，前炎癥因子(TNF-α、IL-1、IL-6)和細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF-β、TGF-β、PDGF)被證實(shí)參與POEMS綜合征、尤其是POEMS綜合征相關(guān)腎臟的發(fā)病[7]，但具體機(jī)制過程仍不十分明確。

2012年Atsuko Y等人[8]報(bào)道，一位確診POEMS綜合征的患者前后行4次腎穿刺，病理示系膜增生、TMA(血栓性微血管病)樣改變、膜增生樣改變及最后的腎小球硬化改變。本例患者4年余前曾行腎穿刺示輕度系膜增生樣腎小球病變，該病理類型在POEMS綜合征腎損傷中常見，但蛋白尿?yàn)槭装l(fā)卻鮮有報(bào)道，隨著病情進(jìn)展，全面而系統(tǒng)的臨床評(píng)估尤為重要。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，POEMS綜合征5年、10年總體生存率為79%、62%，影響預(yù)后因素包括年齡、確診時(shí)白蛋白水平及對(duì)治療的反應(yīng)[9]。與輕度或無腎臟受累相比，腎臟損傷嚴(yán)重的患者其預(yù)后更差、生存率更低，其中腹水是腎臟損傷相關(guān)獨(dú)立影響因素[2]。另外，有報(bào)道一位POEMS綜合征患者出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，卻僅表現(xiàn)為蛋白尿及急性腎損傷，經(jīng)及時(shí)有效治療后好轉(zhuǎn)。因此，腎臟指標(biāo)雖不是POEMS綜合征的主要標(biāo)準(zhǔn)，但在疾病的隨訪中，腎臟評(píng)估仍尤為重要[10]。

對(duì)于POEMS綜合征的治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，局部骨累及通常首選放射療法，全身病變可考慮造血干細(xì)胞移植或化學(xué)療法(馬法蘭、環(huán)磷酰胺、雷利度胺、硼替佐米等聯(lián)合地塞米松)，而針對(duì)VEGF靶向治療目前尚無依據(jù)[1]。臨床醫(yī)生應(yīng)盡早為患者選擇合適方案以達(dá)到完全緩解。該患者臨床癥狀緩解迅速，其中腎臟緩解時(shí)間為7個(gè)月，預(yù)后良好。