楊莉 梅勇 龍濤 羅磊 陳小雪

中圖分類號 R917 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2020）10-1233-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.10.15

摘 要 目的：建立測定對乙酰氨基酚片中有關(guān)物質(zhì)含量的方法。方法：采用高效液相色譜法。色譜柱為Agilent 5HC-C8，流動相A、B分別為甲醇-水-冰醋酸（50 ∶ 950 ∶ 1，V/V/V）和甲醇-水-冰醋酸（500 ∶ 500 ∶ 1，V/V/V）（梯度洗脫），流速為0.9 mL/min，檢測波長為254 nm，柱溫為40 ℃，進(jìn)樣量為5 μL。結(jié)果：該色譜條件下，對乙酰氨基酚片中的主藥（對乙酰氨基酚）、6個(gè)已知雜質(zhì)（對氨基酚、對氯苯乙酰胺和雜質(zhì)A、B、D、F）、3個(gè)制劑特定輔料（羥苯甲酯、羥苯乙酯和羥苯丙酯）和1個(gè)未知雜質(zhì)的分離度均大于1.5。6個(gè)已知雜質(zhì)檢測質(zhì)量濃度的線性范圍分別為0.539～1.617、0.026～0.384、0.237～17.799、0.257～19.271、0.239～17.955、0.246～18.462 μg/mL（r≥0.999 8），雜質(zhì)A、B、D、F的校正因子分別為2.9、1.0、1.2、6.2;檢測限分別為0.009 6、0.024 2、0.164 0、0.051 1、0.055 9、0.422 0 ng，定量限分別為0.032 0、0.080 6、0.546 0、0.170 0、0.186 0、1.406 0 ng;平均回收率為95.96%～111.09%（RSD為0.05%～2.42%）;精密度試驗(yàn)的RSD均小于15%，且耐用性良好。3批樣品均檢出了對氨基酚（均為0.006%）、雜質(zhì)B（0.016%～0.017%）、未知雜質(zhì)（0.002 0～0.002 1%），未檢出對氯苯乙酰胺和雜質(zhì)A、D、F。結(jié)論：該方法專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確度高，可用于對乙酰氨基酚片有關(guān)物質(zhì)的測定。

關(guān)鍵詞 高效液相色譜法;對乙酰氨基酚片;有關(guān)物質(zhì);含量

Content Determination of Related Substances in Paracetamol Tablets by HPLC

YANG Li，MEI Yong，LONG Tao，LUO Lei，CHEN Xiaoxue（Chongqing Cathay Corning Pharmaceutical Co.，Ltd.， Chongqing 401520，China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To establish the method for content determination of related substances in Paracetamol tablets. METHODS：HPLC method was adopted. The determination was performed on Agilent 5HC-C8 column with mobile phase A consisted of methanol-water-glacial acetic acid （50 ∶ 950 ∶ 1， V/V/V） and mobile phase B consisted of methanol-water-glacial acetic acid （500 ∶ 500 ∶ 1， V/V/V） （gradient elution） at the flow rate of 0.9 mL/min. The detection wavelength was set at 254 nm， and column temperature was 40 ℃. The sample size was 5 μL. RESULTS： Under the chromatographic condition， the resolutions of main component （paracetamol）， 6 known impurities （p-aminophenol， p-chloroacetanilide， impurity A， B， D， F）， 3 specific excipients （methyl hydroxybenzoate， ethyl hydroxybenzoate， propyl hydroxybenzoate） and 1 unknown impurity were all higher than 1.5. The linear range of 6 known impurities were 0.539-1.617， 0.026-0.384， 0.237-17.799， 0.257-19.271， 0.239-17.955， 0.246-18.462 μg/mL（r≥0.999 8）， respectively. Correction factors of impurity A， B， D， F were 2.9， 1.0， 1.2， 6.2. The limits of detection were 0.009 6， 0.024 2， 0.164 0， 0.051 1， 0.055 9， 0.422 0 ng; the limits of quantitation were 0.032 0， 0.080 6， 0.546 0， 0.170 0， 0.186 0， 1.406 0 ng. Average recoveries were 95.96%-111.09%（RSDs were 0.05%-2.42%）. The RSDs precision test were low than 15%， and the durability were good. p-aminophenol （all were 0.006%）， impurity B （0.016%-0.017%） and unknown impurity （0.002 0%-0.002 1%） were detected in 3 batches of sample. p-choroacetanilide， impurity A， D and F were not detected. CONCLUSIONS： The method is specific， accurate and suitable for the determination of related substance in Paracetamol tablets.

KEYWORDS? ?HPLC; Paracetamol tablets; Related substance; Content

對乙酰氨基酚片為乙酰苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥，臨床上主要用于緩解輕中度疼痛，如能最小限度地緩解膝關(guān)節(jié)的疼痛[1]，是輕型骨關(guān)節(jié)炎短期鎮(zhèn)痛的首選藥物[2]。作為常用的解熱鎮(zhèn)痛藥，對乙酰氨基酚片在治療劑量內(nèi)安全、可靠;但當(dāng)劑量過大時(shí)，則可能導(dǎo)致急性肝功能衰竭[3]，同時(shí)還可能引起血壓上升[4]、哮喘[5]、肝毒性[6]及胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)[7-8]，因此使用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格遵循其使用原則。《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》[9]指出，對乙酰氨基酚片為一致性評價(jià)品種，參照處方信息，原研藥由對乙酰氨基酚、預(yù)膠化淀粉、二氧化硅、海藻酸、聚維酮K30、羥苯甲酯、羥苯乙酯和羥苯丙酯等組成，為有刻痕的膠囊形片劑[10-11]。該產(chǎn)品中可能存在的主要雜質(zhì)為對氨基酚、對氯苯乙酰胺和雜質(zhì)A、B、D、F等，這些雜質(zhì)大多含有潛在基因毒性片斷;但除對氨基酚外，2015年版《中國藥典》（二部）均未對上述其余雜質(zhì)進(jìn)行控制[12]。此外，為避免因生產(chǎn)運(yùn)行中頻繁清洗設(shè)備所造成的污染，處方中加入的羥苯甲酯、羥苯乙酯和羥苯丙酯[10]均可在分析時(shí)被檢出，作為制劑特定輔料，上述3種成分在雜質(zhì)含量計(jì)算時(shí)應(yīng)予以扣除。鑒于現(xiàn)行國家藥品標(biāo)準(zhǔn)[12]中并無本品有關(guān)物質(zhì)檢測項(xiàng)，且文獻(xiàn)報(bào)道的方法[13-14]均不能將已知雜質(zhì)、未知雜質(zhì)與主成分完全分離，本研究建立了測定對乙酰氨基酚片中有關(guān)物質(zhì)含量的方法，以期能同時(shí)分離已知雜質(zhì)、未知雜質(zhì)、主成分及片劑中加入的特定輔料，為產(chǎn)品質(zhì)量的保證以及對乙酰氨基酚片一致性評價(jià)中的雜質(zhì)研究提供方法支持。

1 材料

1.1 儀器

LC-2030型高效液相色譜儀，包括在線脫氣機(jī)、二元高壓泵、自動進(jìn)樣器、二極管陣列檢測器（日本Shimadzu公司）;MS205DU型電子天平（瑞士Mettler Toledo公司）;KQ5200B型超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司）。

1.2 藥品與試劑

對乙酰氨基酚片（重慶國泰康寧制藥有限責(zé)任公司，批號：180501、180502、180503，規(guī)格：0.5 g）;對乙酰氨基酚對照品（批號：100018-201610，純度：99.9%）、對氨基酚對照品（批號：100802-201203，純度：100%）、對氯苯乙酰胺對照品（批號：100850-201803，純度：100%）均購自中國食品藥品檢定研究院;雜質(zhì)A對照品（批號：36404，純度：99.8%）、雜質(zhì)B對照品（批號：43849，純度：99.9%）、雜質(zhì)D對照品（批號：76103，純度：100%）、雜質(zhì)F對照品（批號：66550，純度：99.9%）均購自英國LGC公司;甲醇為色譜純，冰醋酸等其余試劑均為分析純，水為超純水。

2 方法與結(jié)果

2.1 溶液的制備

2.1.1 雜質(zhì)對照品溶液 取對氨基酚、對氯苯乙酰胺和已知雜質(zhì)A、B、D、F對照品各適量，精密稱定，用甲醇溶解并稀釋，制成含對氨基酚1 mg/mL，對氯苯乙酰氨2.5 μg/mL，雜質(zhì)A、B、D、F 800 μg/mL的混合溶液，作為雜質(zhì)對照品貯備液;取上述對照品貯備液5 mL，用甲醇稀釋至50 mL，作為雜質(zhì)對照品溶液。

2.1.2 對照品溶液 取對乙酰氨基酚對照品適量，精密稱定，用甲醇溶解并稀釋，制成含對乙酰氨基酚20 μg/mL的溶液，作為對照品溶液。

2.1.3 供試品溶液 取對乙酰氨基酚片，研細(xì)，取細(xì)粉適量，精密稱定，置于25 mL量瓶中，用甲醇溶解并稀釋，制成含對乙酰氨基酚20 μg/mL的溶液，濾過，取濾液作為供試品溶液。

2.1.4 對照溶液 取“2.1.3”項(xiàng)下供試品溶液1 mL，置于100 mL量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，作為對照溶液。

2.1.5 對照品+雜質(zhì)混合溶液 取“2.1.1”項(xiàng)下雜質(zhì)對照品貯備液1 mL，置于10 mL量瓶中，用“2.1.2”項(xiàng)下對照品溶液稀釋至刻度，搖勻，濾過，作為對照品混合溶液。

2.1.6 供試品+雜質(zhì)混合溶液 取“2.1.1”項(xiàng)下雜質(zhì)對照品貯備液1 mL，置于10 mL量瓶中，用“2.1.3”項(xiàng)下供試品溶液稀釋至刻度，搖勻，濾過，取濾液，即得。

2.1.7 陰性溶液 以甲醇作為陰性溶液。

2.2 色譜條件

色譜柱：Agilent 5HC-C8（250 mm×4.6 mm，5 μm）;流動相A：甲醇-水-冰醋酸（50 ∶ 950 ∶ 1，V/V/V），流動相B：甲醇-水-冰醋酸（500 ∶ 500 ∶ 1，V/V/V），梯度洗脫（程序見表1）;流速：0.9 mL/min;柱溫：40 ℃;檢測波長：254 nm;進(jìn)樣量：5 μL。

2.3 系統(tǒng)適用性試驗(yàn)

取“2.1”項(xiàng)下陰性溶液、對照品+雜質(zhì)混合溶液、供試品（批號：180501）溶液、供試品（批號：180501）+雜質(zhì)混合溶液各5 μL，按“2.2”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定，記錄色譜圖，詳見圖1。

由圖1可見，在該色譜條件下，分別檢出6個(gè)已知雜質(zhì)（對氨基酚、對氯苯乙酰胺和雜質(zhì)A、B、D、F）、1個(gè)未知雜質(zhì)和3個(gè)制劑特定輔料（羥苯甲酯、羥苯乙酯和羥苯丙酯），各雜質(zhì)與主成分（對乙酰氨基酚）的分離度以及各雜質(zhì)間的分離度均大于1.5，表明該色譜條件專屬性良好。

2.4 破壞試驗(yàn)

取對乙酰氨基酚片（批號：180501），研細(xì)，取細(xì)粉約33 mg，精密稱定，置于25 mL量瓶中，加甲醇5 mL超聲（功率：300 W，頻率：40 kHz）處理5 min后，再分別置于高溫（95 ℃水浴8 h）、酸（加1 mol/L鹽酸溶液4 mL，室溫放置21 h）、堿（加1 mol/L 氫氧化鈉溶液4 mL，室溫放置21 h）、光照（5 000 lx照射5 d）、氧化（加30%過氧化氫溶液4 mL，室溫放置24 h）等條件下進(jìn)行強(qiáng)制破壞，破壞結(jié)束后取出溶液，冷卻至室溫，用甲醇稀釋至刻度（酸堿破壞樣品需先用堿或酸調(diào)節(jié)pH為中性），濾過，取濾液按“2.2”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定，記錄色譜圖，并以供試品溶液作為未破壞溶液進(jìn)行對比，詳見圖2。結(jié)果，在上述破壞條件下，主成分與各已知雜質(zhì)、未知雜質(zhì)均能較好分離，表明上述條件對主成分和雜質(zhì)的測定無影響。

2.5 線性關(guān)系和校正因子考察

取對乙酰氨基酚對照品適量，精密稱定，加甲醇稀釋，制成每1 mL約含0.1、5、12.5、20、25、37 μg的溶液，作為對乙酰氨基酚線性溶液;取對氨基酚對照品適量，精密稱定，加甲醇稀釋，制成每1 mL約含0.5、0.6、0.9、1.1、1.6 μg的溶液，作為對氨基酚線性溶液;取對氯苯乙酰胺對照品適量，精密稱定，加甲醇稀釋，制成每1 mL約含0.02、0.12、0.20、0.25、0.38 μg的溶液，作為對氯苯乙酰胺線性溶液;分別取雜質(zhì)A、B、D、F對照品適量，精密稱定，加甲醇稀釋，制成每1 mL約含0.25、1.25、6.25、10.00、12.50、18.75 μg的溶液，作為單一雜質(zhì)A、B、D、F線性溶液。取上述溶液按“2.2”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定，記錄峰面積。以峰面積為縱坐標(biāo)（y）、進(jìn)樣質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)（x）進(jìn)行線性回歸，并按以下公式計(jì)算校正因子，校正因子=對乙酰氨基酚線性方程的斜率/雜質(zhì)線性方程的斜率。線性關(guān)系和校正因子考察結(jié)果詳見表2。

注：“/”表示勿需計(jì)算校正因子，采用外標(biāo)法計(jì)算雜質(zhì)含量

Note：“/” means the correction factor dont need to be calculated，and the impurity content is calculated by external standard method

2.6 檢測限和定量限考察

取“2.5”項(xiàng)下各雜質(zhì)線性溶液中的最低質(zhì)量濃度溶液，用甲醇繼續(xù)逐級稀釋，按“2.2”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定，以能檢測、定量的最低質(zhì)量作為檢測限和定量限，結(jié)果見表3、表4。

由表3和表4可見，各雜質(zhì)檢測量遠(yuǎn)低于各雜質(zhì)的控制限度要求，各雜質(zhì)能準(zhǔn)確檢測的量也遠(yuǎn)低于各雜質(zhì)的控制限度要求，表明本方法能滿足雜質(zhì)檢測靈敏度的要求。

2.7 精密度試驗(yàn)

（1）重復(fù)性：取“2.1”項(xiàng)下供試品溶液（批號：180501）適量，各6份，按“2.2”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定，記錄峰面積，采用外標(biāo)法計(jì)算對氨基酚和對氯苯乙酰胺的含量;采用不加校正因子的主成分自身對照法計(jì)算雜質(zhì)B和未知雜質(zhì)的含量，采用加校正因子的主成分自身對照法計(jì)算雜質(zhì)A、D、F的含量，結(jié)果見表5。

（2）中間精密度：分別由2名實(shí)驗(yàn)人員于不同時(shí)間按“2.1”項(xiàng)下方法制備供試品溶液（批號：180501），各6份，按“2.2”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定，記錄峰面積，按“2.7（1）”項(xiàng)下方法計(jì)算各雜質(zhì)的含量，結(jié)果見表6。

由表5和表6可見，對氨基酚、雜質(zhì)A、雜質(zhì)B、雜質(zhì)D、雜質(zhì)F、未知雜質(zhì)和總雜質(zhì)含量的RSD均小于4%;對氯苯乙酰胺因含量極低，故RSD值偏大，但亦小于15%，表明本方法精密度良好。

2.8 加樣回收率試驗(yàn)

取已知含量的對乙酰氨基酚片（批號：180501），共9份，精密稱取適量，用甲醇制備成質(zhì)量濃度為25 μg/mL的溶液，作為本底溶液;再分別加入雜質(zhì)限度50%、100%、150%的對氨基酚對照品或?qū)?yīng)雜質(zhì)限度80%、100%、120%的雜質(zhì)A、雜質(zhì)B、雜質(zhì)D、雜質(zhì)F和對氯苯乙酰胺對照品，每質(zhì)量濃度各3份，按“2.2”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定，記錄峰面積，計(jì)算加樣回收率。結(jié)果，對氨基酚、雜質(zhì)A、雜質(zhì)B、雜質(zhì)D、雜質(zhì)F和對氯苯乙酰胺的平均加樣回收率為96.89%～99.53%，RSD均小于2.0%，表明本方法準(zhǔn)確度良好，詳見表7。

2.9 穩(wěn)定性試驗(yàn)

取“2.1.3”項(xiàng)下供試品溶液適量（批號：180501），分別置于室溫和冰箱（溫度1～4 ℃）中，于0、2、4、6、8、12 h時(shí)取樣，按“2.2”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定，記錄峰面積，按“2.7（1）”項(xiàng)下方法計(jì)算各雜質(zhì)的含量。結(jié)果，室溫放置的供試品溶液中，對氨基酚峰面積隨時(shí)間的延長而明顯增加，含量的RSD大于2%（n=6）;雜質(zhì)B含量的RSD為1.73%（n=6），未知雜質(zhì)含量的RSD為0.75%（n=6），其余已知雜質(zhì)在各時(shí)間點(diǎn)均未檢出，但溶液顏色由無色變成了黃色。由此可見，供試品溶液不宜在室溫下放置，應(yīng)臨用新制。冰箱放置的供試品溶液中，其各已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)的峰面積在12 h內(nèi)均無明顯變化，RSD均小于2%（n=6），表明供試品溶液在1～4 ℃放置12 h內(nèi)穩(wěn)定。

2.10 耐用性試驗(yàn)

（1）改變色譜柱：取供試品溶液（批號：180501）適量，按“2.2”項(xiàng)下條件以不同色譜柱Agilent 5HC-C8（250 mm×4.6 mm，5 μm，色譜柱SN號分別為546817和541118）和Agela Venusil ASB C8（250 mm×4.6 mm，5 μm）進(jìn)樣測定，每個(gè)色譜柱測定9次，記錄峰面積，并按“2.7（1）”項(xiàng)下方法計(jì)算含量，結(jié)果見表8。

（2）改變流速：取供試品溶液（批號：180501）適量，按“2.2”項(xiàng)下條件以不同流速（0.8、0.9、1.0 mL/min）進(jìn)樣測定，每種流速測定9次，記錄峰面積，并按“2.7（1）”項(xiàng)下方法計(jì)算含量，結(jié)果見表8。

（3）改變柱溫：取供試品溶液（批號：180501）適量，按“2.2”項(xiàng)下條件以不同柱溫（30、40、45 ℃）進(jìn)樣測定，每個(gè)柱溫測定9次，記錄峰面積，并按“2.7（1）”項(xiàng)下方法計(jì)算含量，結(jié)果見表8。

由表8可見，在色譜條件輕微變動情況下，對乙酰氨基酚片中檢出對氨基酚含量變化絕對值為0.002%，雜質(zhì)B含量變化絕對值為0.001%，未知雜質(zhì)含量變化絕對值為0.000 3%，總雜質(zhì)含量變化絕對值為0.001 9%，其余已知雜質(zhì)均未檢出。這表明本方法在一定色譜柱變動、流速變動、柱溫變動情況下耐用性良好。

2.11 樣品中有關(guān)物質(zhì)的測定

取3批樣品各適量，按“2.1”項(xiàng)下方法制備成供試品溶液，按“2.2”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定，記錄峰面積，并按“2.7（1）”項(xiàng)下方法計(jì)算雜質(zhì)含量，結(jié)果見表9。

由表9可見，3批對乙酰氨基酚片中均檢出了對氨基酚、雜質(zhì)B和未知雜質(zhì)，均未檢出雜質(zhì)A、D、F和對氯苯乙酰胺。

3 討論

本研究所建方法擬檢測的對乙酰氨基酚片中的雜質(zhì)A、D和對氯苯乙酰胺結(jié)構(gòu)中含有苯乙酰胺結(jié)構(gòu)片斷，雜質(zhì)B中含有苯丙酰胺結(jié)構(gòu)片斷，雜質(zhì)F中含有硝基苯結(jié)構(gòu)片斷，對氨基酚中含有苯胺結(jié)構(gòu)片斷，上述結(jié)構(gòu)片斷均具有潛在的基因毒性。因此，有必要對這些雜質(zhì)的含量進(jìn)行檢測和控制，以確保產(chǎn)品的安全性。但在2015年版《中國藥典》（二部）中，除對對乙酰氨基酚片中對氨基酚的含量有所規(guī)定外，其他雜質(zhì)含量均未作規(guī)定，無法確保產(chǎn)品的安全性，本研究可彌補(bǔ)其不足。

通過破壞試驗(yàn)可以看出，該色譜條件下，對于雜質(zhì)A、B、D、F、對氨基酚和對氯苯乙酰胺之外的其余雜質(zhì)也能得到有效檢測，也就是說，在原料合成過程中可能產(chǎn)生的其他雜質(zhì)（由EP 9.4對乙酰氨基酚質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[15]可知，還包括雜質(zhì)C、E、H、L、M、N等）也可采用本方法有效檢出。

綜上所述，本研究所建方法簡便易行，靈敏度高，準(zhǔn)確度、穩(wěn)定性、重復(fù)性、耐用性均較好，各已知雜質(zhì)、未知雜質(zhì)均能與主成分和特定輔料有效分離，可用于對乙酰氨基酚片的質(zhì)量控制，有助于確保產(chǎn)品的安全有效和質(zhì)量可控。

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（收稿日期：2019-12-23 修回日期：2020-03-04）

（編輯：鄒麗娟）