中華醫(yī)學會器官移植學分會

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus， HBV）是嗜肝雙鏈環(huán)狀DNA 病毒，完整的乙肝病毒顆粒為直徑約42 nm 的球形，由包膜和核心顆粒組成。包膜含乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）、糖蛋白和膜脂質(zhì)，核心顆粒內(nèi)含雙鏈環(huán)狀HBV DNA、HBV DNA 聚合酶和乙型肝炎核心抗原（hepatitis B core antigen，HBcAg）。完整形態(tài)的HBV 對肝細胞具有強力的感染性，又稱Dane 顆粒。

1 流行病學

人體對HBV 普遍易感，非移植患者HBV 主要的傳播途徑包括血液傳播（輸血和血制品）、 母嬰傳播（分娩和哺乳）、性接觸傳播、密切接觸傳播、吸毒者或醫(yī)源性傳播。目前已證實唾液、汗液、 精液、陰道分泌物、乳汁等體液中均含有HBV。此外，不容忽視的是，對于器官移植受者，供者來源的HBV 感染以及受者既往有HBV 感染的情況 〔乙型肝炎核心抗體（hepatitis B core antibody，抗-HBc）陽性〕，術(shù)后HBV 再激活的風險高。

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，2015 年全球約有 2.57 億人感染HBV，占全球總?cè)丝诘?.5%，其中68%的感染者集中在亞洲和非洲［1］。中國在 1979 年、1992 年 和2006 年 分 別 對HBV 感 染 標志物進行大規(guī)模抽樣調(diào)查［2］，雖然由于時代的進步采用的檢驗方法不盡相同，但是可以發(fā)現(xiàn)中國人群的HBsAg 陽性率呈逐漸下降的趨勢，似與近年來大規(guī)模新生兒乙型病毒性肝炎（乙肝）疫苗接種有關(guān)。據(jù)中國疾病預防控制中心（Chinese Center for Disease Control and Prevention，CDC）的報告，HBsAg 陽性率和抗-HBc 陽性率已經(jīng)分別從 1992 年 的9.8% 和45.8% 降 至2006 年 的7.2% 和34.1%［3-4］，尤其是年齡＜5 歲兒童的HBsAg 流行率僅為1.0%，比1992 年（9.8%）降低了近 90%［5］，至2014 年，已 降至0.32%［6］。最 新報道的疾病推算模型表明，我國仍有HBV 攜帶者 8 600 萬人［7］，其中絕大多數(shù)與HBV 感染相關(guān)。據(jù)中國肝移植注冊系統(tǒng)（China Liver Transplantation Registry， CLTR）2015 年的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，肝移植受者中病毒性肝炎占74.79%，其中乙肝占71.25%［8］。 因此，HBV 相關(guān)肝移植術(shù)后面臨的重要問題就是HBV 的再感染，如不加以干預，再感染率 超過90%［9］。

實體器官移植（solid organ transplant，SOT）受者是HBV 的易感人群。在我國，腎移植受者HBV 多為術(shù)前感染，終末期腎病患者規(guī)律血液透析是HBV 感染的重要原因。在早期的報道中， 我國腎移植受者HBV 感染率可高達77.5%［10］。

2 SOT 術(shù)后HBV 再感染或新發(fā)感染的危險因素

SOT 術(shù)后HBV 再感染或新發(fā)感染的危險因素主要包括供、受者的HBV 感染狀態(tài)和圍術(shù)期的處理。肝移植受者HBV 再感染主要與以下因素有關(guān)：① 受者體內(nèi)殘余病毒導致的再感染；② 供肝攜帶HBV；③ 輸血或血液制品存在病毒污染；④ 術(shù)后與感染人群接觸導致的再次感染；⑤ 術(shù)后應用免疫抑制劑增加HBV 再感染的風險。此外，HBV 基因突變導致耐藥會影響抗病毒藥物的治療效果， 以及受者對預防性抗病毒治療的依從性不佳亦可增加再感染的風險。

隨著我國公民逝世后器官捐獻的迅速發(fā)展，對于肝臟以外的腎臟、心臟、胰腺等其他器官移植受者來說，供體來源的HBV 感染也是十分重要的問題。我國移植腎供者中既往HBV 感染率較高是導致腎移植受者感染HBV 的危險因素。肝移植術(shù)后HBV 再感染或新發(fā)感染會影響肝移植受者的長期存活已經(jīng)得到公認，但是腎移植術(shù)后HBV 感染是否顯著降低腎移植受者的長期存活率還存在 爭議［11］。

3 SOT 術(shù)后HBV 再感染或新發(fā)感染的診斷

SOT 術(shù)后HBV 再感染或新發(fā)感染的診斷有賴于實驗室檢查，這些指標是判斷HBV 感染狀態(tài)和肝臟損傷的依據(jù)，主要包括：HBV 病毒學標志物 （包括HBsAg 等，表1）、HBV DNA、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-glutamyl transferase，γ-GT）、總膽紅素（total bilirubin，TB）、白蛋白、血細胞計數(shù)和血漿凝血酶原時間。

3.1 HBV 病毒學標志物

3.1.1 HBsAg 與乙型肝炎表面抗體：HBsAg 陽性是HBV 感染的標志，但其不能反映病毒的復制、傳染性及預后。乙型肝炎表面抗體（hepatitis B surface antibody，抗-HBs）是一種保護性抗體，有清除HBV 并防止再感染的作用。接種乙肝疫苗者需長期保持抗-HBs 滴度≥10 U/L。

3.1.2 乙型肝炎e 抗原與乙型肝炎e 抗體：乙型肝炎e 抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）是HBV復制和具有傳染性的標志，也是HBV 急性感染的早期標志。乙型肝炎e 抗體（hepatitis B e antibody，抗-HBe）是HBeAg 的特異性抗體，由HBeAg 陽性轉(zhuǎn)為抗-HBe 陽性，意味著HBV 復制減弱或停止，以及傳染性降低。

3.1.3 HBcAg 與抗-HBc：HBcAg 主要存在于受感染的肝細胞的細胞核內(nèi)?？?HBc 是HBcAg 的特異性抗體，既往有HBV 的感染史的患者，抗-HBc往往終身陽性?？?HBc IgM 是HBV 感染后最早出現(xiàn)的抗體，是急性HBV 感染的重要血清學標志。由于HBcAg 很難檢測到，且與抗-HBc 具有高度的一致性，因此HBcAg 在臨床上往往不作重復 檢測。

以上血清學指標多采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（enzyme-linked immune absorbent assay，ELISA） 檢測。

3.1.4 HBV DNA：HBV DNA 位于HBV 內(nèi)部，與HBeAg 幾乎同時出現(xiàn)于血清中，是HBV 感染最直接、最特異性的指標。采用實時定量聚合酶鏈反應法檢測HBV DNA，不僅能夠診斷是否存在HBV 感染，還能夠評估抗病毒治療效果。必要時，可行肝組織病理活組織檢查（活檢）及免疫組化檢查進一步明確診斷。

3.1.5 血清HBV 耐藥突變基因：血清HBV 耐藥突變基因檢測是肝移植手術(shù)前后選擇核苷酸類似物（nucleotide analogs，NAs）抗病毒藥物的依據(jù)。以往主要檢測YMDD 基因（rtM204 位點）變異以針對拉米夫定（lamivudine， LAM）耐藥。目前臨床一線的抗病毒藥物為恩替卡韋（entecavir，ETV）或富馬酸替諾福韋酯（tenofovir disoproxil fumarate， TDF），HBV 耐藥基因的檢測均為多基因位點的聯(lián)合檢測，包括rtL80、rtV173、rtL180、rtA181、rtM204 和rtN236 位點等。

表1 HBV 標志物檢測與結(jié)果分析

3.2 器官移植術(shù)后HBV 的再感染或新發(fā)感染：有下列任何一項陽性即可診斷：① 血清HBsAg 和 （或）HBeAg 陽性；② 血清HBV DNA 陽性；③ 肝組織HBsAg 和（或）HBeAg 陽性；④ 肝組織HBV DNA 陽性。

3.3 乙型肝炎復發(fā)或新發(fā)：符合HBV 再感染或新發(fā)感染診斷，合并以下情況之一的可以診斷乙肝復發(fā)或新發(fā)：① 肝功能異常，并排除其他可能的原因；② 有病毒性肝炎的癥狀和體征；③ 肝活檢組織病理符合病毒性肝炎改變。

3.4 HBV 感染引起的臨床病程：HBV 感染引起的臨床病程多樣，可為無癥狀HBsAg 攜帶狀態(tài)，也可以引起急、慢性肝炎，肝硬化，或誘發(fā)肝細胞癌（肝癌）。病情嚴重者可因暴發(fā)性肝炎迅速死亡。肝移植術(shù)后乙肝的臨床表現(xiàn)可分為兩種：① 暴發(fā)型，起病急，肝功能迅速惡化；主要表現(xiàn)為黃疸進行性加重，AST 和ALT 先升后降，膽紅素升高，且以直接膽紅素為主，而后呈現(xiàn)膽酶分離；乙肝標志物（HBsAg 及HBeAg）陽性，HBV DNA 陽性，從肝功能惡化到死亡一般不超過1 個月。② 遷延型，多在肝移植6 個月后復發(fā)，臨床癥狀輕，肝功能惡化緩慢，不易與排斥反應和藥物不良反應鑒別，若不及時治療可轉(zhuǎn)為暴發(fā)型。

4 SOT 術(shù)后HBV 再感染或新發(fā)感染的預防和治療

4.1 藥物選擇：為了預防和治療肝移植術(shù)后HBV的再感染，過去臨床上多采用LAM 聯(lián)合小劑量乙型肝炎人免疫球蛋白（hepatitis B immune globulin，HBIG）為基礎(chǔ)的治療方案，成功使肝移植術(shù)后HBV 再 感 染 率 由90% 降 至10% 以 下［12-13］。雖然LAM 的療效穩(wěn)定，但是其最大的缺點是可以誘導HBV 基因變異，其中YMDD 基因的變異最為常見。有文獻報道，在慢性乙肝患者中持續(xù)服用LAM 6 個月，即可出現(xiàn)YMDD 變異，用藥1 年耐藥率為15%，用藥2 年耐藥率可達38%［14］。近年來，多種NAs 如ETV、TDF、替比夫定（telbivudine，LDT）、阿德福韋酯（adefovir，ADV）的出現(xiàn)，為防治肝移植術(shù)后HBV 再感染提供了更多選擇。

4.2 評估供者HBV 感染狀況避免HBV 通過供體器官傳播：在移植術(shù)前明確供者的HBV 感染史并進行HBV 病毒學檢測，為器官的利用提供HBV評估依據(jù)。HBV 血清標志物（HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc）和HBV DNA 是 判斷供體器官HBV 感染狀態(tài)的最主要指標。供者上述指標均陰性或僅抗-HBs 陽性時，供體器官攜帶HBV 的風險低。

除抗-HBs 外的其他標志物陽性時，供者器官不同程度地存在傳播HBV 感染的風險。供者血清HBsAg 陰性而抗-HBc 陽性時，供肝或供腎攜帶潛在HBV 的風險增加［15］。接受此類器官移植的受者，均應在術(shù)后及時采用抗HBV 藥物（NAs 聯(lián)合HBIG）預防HBV 感染［16］，只要處理及時得當，此類供體是十分安全的，并不會引發(fā)受者HBV 的感染［17］。然而，最安全的做法仍是將此類供體器官優(yōu)先分配給存在HBV 感染的受者［18］，其次分配給抗-HBs 陽性的受者，最后為HBV 血清標志物陰性的受者。

過去，HBsAg 陽性的供者器官對于HBsAg 陰性受者的擇期移植是絕對禁用的，除非在緊急情況下作為一種搶救并延長生命的有效手段，如急性肝衰竭的危重患者或預期生存期較短的肝臟惡性腫瘤晚期患者。但近年來有報道顯示，在有效抗病毒治療的情況下，HBsAg 陽性供者可作為安全的供體移植給HBsAg 陰性受者［19-20］，其在移植物原發(fā)性無功能、排斥反應、膽道并發(fā)癥等方面與HBsAg陰性供體無顯著差別［21］。但是受者術(shù)后HBsAg 均轉(zhuǎn)為陽性，并且需要持續(xù)抗HBV 治療［21-22］。接受HBsAg 陽性供肝的受者術(shù)后治療方案采用NAs 聯(lián)合大劑量HBIG 方案：NAs 選用ETV 或ADV 聯(lián)合LAM；術(shù)中無肝期應用大劑量HBIG 8 000 U，術(shù)后1 周內(nèi)每日HBIG 2 000 U，此后根據(jù)抗-HBs 滴度調(diào)整劑量及輸注方式，逐漸減量直至低劑量HBIG維持或停藥［21］。

4.3 HBV 相關(guān)移植的HBV 感染預防方案：HBV相關(guān)的肝移植術(shù)前，對于HBV DNA 陽性的患者，在決定肝移植后應立即開始服用高耐藥基因屏障NAs 藥物，如ETV 或TDF，療程在2 周以上，并最好在HBV DNA 轉(zhuǎn)陰后再行肝移植手術(shù)；對于HBV DNA 陰性的患者，宜于肝移植術(shù)前1 ～2 周開始服用高耐藥基因屏障NAs 藥物（ETV 或TDF）行預防性治療。

HBV 相關(guān)的肝移植術(shù)中，應用HBIG 中和HBsAg 是阻止HBV 再感染的關(guān)鍵措施。HBIG 的推薦方案為：HBV DNA 陽性受者，術(shù)中無肝期靜脈注射HBIG 不低于4 000 U；HBV DNA 陰性受者，術(shù)中無肝期靜脈注射HBIG 不低于2 000 U。若術(shù)中靜脈注射HBIG 后肝移植受者失血量較大，可適當增加劑量。

HBV 相關(guān)的肝移植術(shù)后，應用NAs 聯(lián)合小劑量HBIG 方案預防HBV 再感染。宜選用高耐藥基因屏障NAs 藥物，如ETV 或TDF。薈萃分析顯示，采用該聯(lián)合治療方案的HBV 再感染率僅為1%［23］，顯著優(yōu)于LAM+HBIG 方案。術(shù)后HBIG 的推薦使用方案為：術(shù)后前3 d，1 000 U，靜脈注射，每日1 次；此后400 U，肌肉注射，每日1 次，逐漸減量，并根據(jù)抗-HBs 滴度調(diào)整HBIG 劑量和頻率。肝移植術(shù)后抗-HBs 滴度的谷值水平為：1 周內(nèi)升至 1 000 U/L，3 個月內(nèi)不低于500 U/L，3 ～6 個月不低于200 U/L，6 個月以上不低于100 U/L。術(shù)后隨 訪密切監(jiān)測HBsAg、HBV DNA 及抗-HBs 滴度，若 抗-HBs 滴度突然降低或難以維持常預示HBV 再感 染，目前，已有報道表明術(shù)后采用高耐藥基因屏障的單藥預防肝移植術(shù)后乙肝復發(fā)取得滿意的效果［24］。

腎移植等其他器官移植術(shù)后HBV 感染的預防需根據(jù)患者HBV 血清學情況制定。如果患者既往無HBV 感染的血清學證據(jù)，且未接種疫苗，術(shù)前應接種HBV 疫苗；已接種過疫苗者應定期監(jiān)測抗-HBs 滴度。若腎移植受者HBsAg 或HBV DNA陽性，在決定腎移植后應立即開始服用高耐藥基因屏障NAs 藥物（ETV 或TDF），提倡在移植前進行肝活檢，并在組織學正常后行移植手術(shù)。

4.4 器官移植術(shù)后HBV再感染或新發(fā)感染的治療：抗HBV 治療的目的是最大限度地長期抑制HBV 復制，減輕肝細胞炎性壞死和肝纖維化，延緩和減少肝衰竭、肝硬化、肝癌以及其他并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長生存時間［6］。

對于診斷明確的肝移植術(shù)后HBV 再感染或新發(fā)感染，首先常規(guī)予以護肝及營養(yǎng)支持等治療。除HBV 再感染導致的暴發(fā)型肝炎考慮再次肝移植外，多數(shù)患者可停用HBIG，并選用高耐藥基因屏障NAs 藥物繼續(xù)治療，如ETV 或TDF 等。肝移植受者HBV 再感染或新發(fā)感染的抗HBV 治療需持續(xù)終生，尚無停藥指征。

腎移植等其他器官移植術(shù)后HBV 再感染的治療與肝移植類似。當腎移植等其他器官移植術(shù)后發(fā)現(xiàn)HBV DNA 陽性時，多采用NAs 進行抗病毒治療，直至HBV DNA 轉(zhuǎn)陰。如合并肝功能異常還需進一步行護肝等對癥治療。同時，應密切監(jiān)測HBV 耐藥基因突變，一旦發(fā)現(xiàn)耐藥需及時調(diào)整用藥。

執(zhí)筆作者：李鋼（中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學中心）；藥晨（中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學中心）主審專家：石炳毅（中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學中心）；孫麗瑩（首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院）審稿專家：敖建華（中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心）；蔡明（中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學中心）；陳剛（華中科技大學附屬同濟醫(yī)院）； 陳 正（廣州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院）；陳靜瑜 （無錫市人民醫(yī)院）；陳忠華（華中科技大學附屬同濟醫(yī)院）；豐貴文（鄭州大學第一附屬醫(yī)院）；付紹杰（南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院）；傅耀文（吉林大學第一醫(yī)院）；宮念樵（華中科技大學附屬同濟醫(yī)院）；郭 暉（華中科技大學附屬同濟醫(yī)院）；黃潔（中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院）；黃赤兵（陸軍軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院）；霍楓（中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院）；鞠衛(wèi)強（中山大學附屬第一醫(yī)院）；巨春蓉（廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院）；李鋼（中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學中心）；李寧（山西省第二人民醫(yī)院）；李新長（江西省人民醫(yī)院）；林濤（四川大學華西醫(yī)院）；劉龍（中國人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院）；馬麟麟（首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院）；門同義（山東大學附屬千佛山醫(yī)院）；明長生 （華中科技大學附屬同濟醫(yī)院）；彭龍開（中南大學湘雅二醫(yī)院）；齊海智（中南大學湘雅二醫(yī)院）；曲青山（鄭州人民醫(yī)院）；石炳毅（中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學中心）；眭維國（中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九二四醫(yī)院）；孫麗瑩（首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院）；孫啟全（中山大學附屬第三醫(yī)院）；孫煦勇（中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九二三醫(yī)院）；田普訓（西安交通大學第一附屬醫(yī)院）；王鋼（吉林大學第一醫(yī)院）；王莉（四川大學華西醫(yī)院）；王毅（南華大學附屬第二醫(yī)院）；王洪偉（山東大學第二醫(yī)院）；王彥峰（武漢大學中南醫(yī)院）；王長希（中山大學附屬第一醫(yī)院）； 吳建永（浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院）；武小桐 （山西省第二人民醫(yī)院）；薛武軍（西安交通大學第一附屬醫(yī)院）；張偉杰（華中科技大學附屬同濟醫(yī)院）； 藥晨（中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學中心）； 張小東（首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院）；趙明（南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院）；鄭瑾（西安交通大學第一附屬醫(yī)院）；周江橋（武漢大學人民醫(yī)院）。