陸東哲 李 欣 吳朝暉 李 昂 張懿中 周 萍 王曉熙 薛 迪

干細(xì)胞是一類(lèi)具有高度自我更新和多向分化潛能的細(xì)胞，在體外適宜條件下可以分化為多種功能細(xì)胞及組織器官[1]，是細(xì)胞治療和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究焦點(diǎn)。但是，目前對(duì)干細(xì)胞來(lái)源的生物材料供者健康風(fēng)險(xiǎn)研究不多。本文旨在分析干細(xì)胞來(lái)源的生物材料供者在生物材料采集時(shí)面臨的健康風(fēng)險(xiǎn)，以更好地保護(hù)供者的健康權(quán)益，促進(jìn)干細(xì)胞研究的科學(xué)良性發(fā)展。

1 資料與方法

本研究通過(guò)PubMed、Ovid-EMBASE、Cochrane Library、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)和萬(wàn)方6個(gè)國(guó)內(nèi)外主要文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索，獲取2010年1月～2020年7月發(fā)表的干細(xì)胞來(lái)源的生物材料供者健康風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)文獻(xiàn)。

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)文獻(xiàn)主要內(nèi)容與干細(xì)胞捐獻(xiàn)和(或)供者倫理風(fēng)險(xiǎn)緊密相關(guān)，可涉及干細(xì)胞永生化或擴(kuò)增的文獻(xiàn)；(2)文獻(xiàn)為原始研究論文、綜述、評(píng)述；(3)文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為2010年1月～2020年7月；(4)文獻(xiàn)以中文或英文發(fā)表。

文獻(xiàn)的排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病例報(bào)告和文摘類(lèi)的文獻(xiàn)；(2)無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)；(3)研究對(duì)象非人類(lèi)；(4)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)(保留最全最新的文獻(xiàn))。

2 結(jié)果

2.1 供者健康風(fēng)險(xiǎn)的文獻(xiàn)分析

50篇描述了干細(xì)胞來(lái)源的生物材料供者健康風(fēng)險(xiǎn)的文獻(xiàn)中，發(fā)表文獻(xiàn)較多的年份為2015年(占26.00%)、2013年(占18.00%)和2014年(占14.00%)，見(jiàn)表1；第一作者所在國(guó)家較多的為中國(guó)(占70.00%)，見(jiàn)表2；文獻(xiàn)類(lèi)型主要是評(píng)述或一般綜述(占72.00%)和學(xué)位論文(占18.00%)，見(jiàn)表3。

表1 干細(xì)胞來(lái)源的生物材料供者健康風(fēng)險(xiǎn)的文獻(xiàn)發(fā)表年份

表2 干細(xì)胞來(lái)源的生物材料供者健康風(fēng)險(xiǎn)的文獻(xiàn)作者國(guó)別

表3 干細(xì)胞來(lái)源的生物材料供者健康風(fēng)險(xiǎn)的文獻(xiàn)類(lèi)型

2.2 胚胎采集的健康風(fēng)險(xiǎn)

人體胚胎干細(xì)胞主要來(lái)自人的胚胎，也可通過(guò)實(shí)驗(yàn)技術(shù)而獲得。自然流產(chǎn)獲得胚胎干細(xì)胞對(duì)胚胎供者的健康無(wú)額外損害，但來(lái)源有限；人工流產(chǎn)獲得胚胎干細(xì)胞對(duì)婦女健康存在損害風(fēng)險(xiǎn)；輔助生殖過(guò)程中被舍棄而獲得的胚胎對(duì)供者的健康無(wú)額外損害，但需要防止因利益沖突而沒(méi)有保障輔助生殖治療患者的治療需要；通過(guò)體細(xì)胞核轉(zhuǎn)移術(shù)等獲得胚胎干細(xì)胞，因體細(xì)胞的來(lái)源不同，對(duì)供者產(chǎn)生的損害風(fēng)險(xiǎn)可能不同，需要控制研究人員、投資者和管理者的利益沖突。

2.3 骨髓采集的健康風(fēng)險(xiǎn)

人的干細(xì)胞(如間充質(zhì)干細(xì)胞、造血干細(xì)胞)可來(lái)源于骨髓?？傮w而言，骨髓采集具有創(chuàng)傷性，一般骨髓供者可產(chǎn)生輕微或短暫的不良事件，很少有長(zhǎng)期的不良事件，1.1%～1.3%的供者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，供者死亡率為萬(wàn)分之一；越年輕采集量越高，供者面臨的健康風(fēng)險(xiǎn)越大；此外，如果外科醫(yī)生缺乏經(jīng)驗(yàn)或患者肥胖(體質(zhì)量指數(shù)超過(guò)30kg/m2)，發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)更大[2-3]。骨髓采集的主要健康風(fēng)險(xiǎn)如下。

2.3.1 麻醉風(fēng)險(xiǎn)

骨髓供者可能發(fā)生麻醉導(dǎo)致的心肺驟停、肺栓塞、鐮狀細(xì)胞危象和中風(fēng)引起死亡(罕見(jiàn))、深靜脈血栓形成、腹部血栓形成、麻醉部位的疼痛[4]。

2.3.2 粒細(xì)胞集落刺激因子使用有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)

骨髓供者中常見(jiàn)因使用粒細(xì)胞集落刺激因子而引起的副作用包括：骨骼/肌肉痛、頭痛、疲勞、惡心、腰痛、行走困難和睡眠障礙[5]。還可出現(xiàn)兒童流感樣癥狀、低燒、寒戰(zhàn)和失眠，以及脾痛、脾破裂(但兒童未見(jiàn)脾破裂)[6]。

2.3.3 中心靜脈導(dǎo)管放置或骨髓穿刺的風(fēng)險(xiǎn)

骨髓供者可能因放置中心靜脈導(dǎo)管或骨髓穿刺而發(fā)生采集部位血腫、馬尾血腫、嚴(yán)重出血，因失血導(dǎo)致的血小板減少、貧血，需要異體輸血或補(bǔ)充鐵質(zhì)；低血壓、傷口感染、采集部位疼痛或慢性疼痛；神經(jīng)損傷(如臀上神經(jīng)、坐骨神經(jīng)麻痹)、骨骼損傷(如骨折、骶髂關(guān)節(jié)損傷)、內(nèi)臟損傷(如氣胸、腹腔感染)、股骨外側(cè)皮膚損傷、軟組織損傷、血管損傷(如髂外動(dòng)脈或臀上/下動(dòng)脈損傷)，其中血管損傷可能導(dǎo)致血腫擴(kuò)大[7]。

2.3.4 其他風(fēng)險(xiǎn)

骨髓供者因異體輸血而有感染風(fēng)險(xiǎn)，包括細(xì)菌、病毒、寄生蟲(chóng)和朊病毒感染；可能會(huì)發(fā)生自身免疫性疾病、心理疾病(焦慮相關(guān)的非心源性胸痛)。

2.4 外周血采集的健康風(fēng)險(xiǎn)

采集外周血干細(xì)胞比采集骨髓更安全，一般外周血供者的大部分風(fēng)險(xiǎn)與插入大靜脈導(dǎo)管有關(guān)，約1%的外周血捐獻(xiàn)出現(xiàn)并發(fā)癥，嚴(yán)重不良事件(如脾痛、脾破裂)并不常見(jiàn)(僅為0.6%)[8]。外周血采集的主要健康風(fēng)險(xiǎn)如下。

2.4.1 麻醉風(fēng)險(xiǎn)

外周血供者可能發(fā)生麻醉部位疼痛或慢性疼痛、骨骼/肌肉痛、疲勞、惡心、頭痛、喉嚨痛、腰痛，以及行走困難和睡眠障礙[4]。

2.4.2 粒細(xì)胞集落刺激因子使用有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)

外周血供者可因使用粒細(xì)胞集落刺激因子而出現(xiàn)疲勞、輕度頭痛、一過(guò)性肌肉痛和關(guān)節(jié)痛(兒童的疼痛和關(guān)節(jié)痛隨年齡增加而增加)；同胞外周血供者的白血病發(fā)生過(guò)多(仍需進(jìn)一步證實(shí))[8]；骨痛，但兒童的疼痛似乎較少；短期內(nèi)疲倦、腰痛、睡眠障礙、頭暈和行走困難，恢復(fù)時(shí)間比骨髓捐獻(xiàn)者短；脾痛、脾破裂(兒童未見(jiàn)脾破裂)[6]。

2.4.3 中心靜脈導(dǎo)管放置的風(fēng)險(xiǎn)

外周血供者可能因放置中心靜脈導(dǎo)管而發(fā)生感染、采集部位血腫、失血導(dǎo)致血小板減少(5%)、嚴(yán)重出血者或體重小于20kg者需要輸血。

2.4.4 其他風(fēng)險(xiǎn)

外周血供者因異體輸血而有感染風(fēng)險(xiǎn)，包括細(xì)菌、病毒、寄生蟲(chóng)和朊病毒感染；外周血供者的同胞更有可能承受短期的社會(huì)心理負(fù)擔(dān)，憤怒情緒、負(fù)罪感在移植失敗的兄弟姐妹中很常見(jiàn)，捐獻(xiàn)6個(gè)月后受贈(zèng)者死亡的供者比受贈(zèng)者存活的供者抑郁程度要高得多；外周血供者可發(fā)生彌漫性血管內(nèi)凝血和出血。

2.5 脂肪組織采集的健康風(fēng)險(xiǎn)

脂肪組織采集對(duì)供者健康的損害風(fēng)險(xiǎn)包括：供區(qū)局部畸形(吸脂量少則皮膚上凹陷的情況不常見(jiàn))、供區(qū)血腫、不能忍受腎上腺素給藥、焦慮，必須權(quán)衡采集與出血/瘀傷/術(shù)后疼痛等風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生[3]。

2.6 臍帶、臍帶血和胎盤(pán)采集的健康風(fēng)險(xiǎn)

臍帶、臍帶血和胎盤(pán)屬于醫(yī)療廢棄物，對(duì)供者健康無(wú)額外的損害，除非因需要采集臍帶和臍帶血而調(diào)整了分娩方式。但臍帶、臍帶血和胎盤(pán)屬于私人財(cái)物且為遺傳資源，受法律保護(hù)[9]。

2.7 卵子采集的健康風(fēng)險(xiǎn)

卵子采集時(shí)需要使用促排卵藥物，這可導(dǎo)致卵巢過(guò)度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)的產(chǎn)生。OHSS以卵巢增大、血管通透性增加、第三體腔積液及相關(guān)的病理生理過(guò)程為主要特征，臨床表現(xiàn)為腹痛、腹脹、體重增加、少尿，嚴(yán)重者可出現(xiàn)低容量性休克、成人呼吸窘迫綜合征(adult respiratory distress syndrome，ARDS)、肝腎衰竭、血栓栓塞、多器官功能衰竭而危及生命[10-11]。此外，這種卵子誘導(dǎo)的長(zhǎng)期作用未知，不管是為研究還是為輔助生殖，婦女激素誘導(dǎo)的卵子刺激周期應(yīng)該被限制。這些限制應(yīng)該根據(jù)最新的、可獲得的有關(guān)健康風(fēng)險(xiǎn)的科學(xué)證據(jù)而確定。

2.8 其他生物材料采集的健康風(fēng)險(xiǎn)

其他生物材料的采集對(duì)供者健康損害的風(fēng)險(xiǎn)取決于生物材料來(lái)源的組織或器官、采集的方式和采集的量、是否具有創(chuàng)傷性和侵入性、是否存在為獲得胎兒組織而誘導(dǎo)懷孕和墮胎等。

3 討論

3.1 重視干細(xì)胞來(lái)源的生物材料供者的健康損害

干細(xì)胞來(lái)源的生物材料采集時(shí)，大多會(huì)使供者承受一定的健康風(fēng)險(xiǎn)。如通過(guò)骨髓和外周血干細(xì)胞，會(huì)產(chǎn)生麻醉風(fēng)險(xiǎn)，粒細(xì)胞集落刺激因子使用帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，中心靜脈導(dǎo)管放置或骨髓穿刺導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)，因出血而進(jìn)行異體輸血導(dǎo)致的感染風(fēng)險(xiǎn)，還可能產(chǎn)生心理負(fù)擔(dān)和心理疾病。如果在生物材料采集前沒(méi)有做好供者的知情同意，沒(méi)有采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施，一旦發(fā)生健康損害，尤其是嚴(yán)重不良事件、威脅供者生命(如肺栓塞、脾破裂、休克、嚴(yán)重失血等)，將嚴(yán)重?fù)p害干細(xì)胞來(lái)源的生物材料供者的權(quán)益。因此，干細(xì)胞來(lái)源的生物材料采集方案需高度重視供者健康損害的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 生殖系統(tǒng)來(lái)源的生物材料供者應(yīng)得到特殊保護(hù)

干細(xì)胞來(lái)源于配子、胚胎或胎兒等生殖系統(tǒng)生物材料時(shí)，要對(duì)這些供者提供特殊保護(hù)。因?yàn)檫@類(lèi)供者大多為育齡婦女、孕產(chǎn)婦，她們的健康不僅影響其個(gè)人，還可能影響她們現(xiàn)在或未來(lái)的家庭，并且她們也容易因所屬關(guān)系、依賴(lài)狀況或其他自主能力受限情形(如受教育程度低、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位低)而受到不當(dāng)誘導(dǎo)或影響，使她們的權(quán)益受到損害。對(duì)于生殖系統(tǒng)來(lái)源的生物材料供者，一方面要保護(hù)她們免受金錢(qián)誘導(dǎo)、壓力脅迫、杜絕“黃禹錫事件”[9]的再次發(fā)生；另一方面，由于育齡婦女、孕產(chǎn)婦在提供生殖系統(tǒng)來(lái)源的生物材料時(shí)承受更多的負(fù)擔(dān)，應(yīng)該公平、恰當(dāng)、合理地對(duì)這些婦女供者予以補(bǔ)償。此外，不得對(duì)供者應(yīng)有的權(quán)益進(jìn)行損害和盤(pán)剝。例如，杜絕過(guò)度取卵取胚，不應(yīng)隨意使用和丟棄屬于私人物品和遺傳資源的臍帶、胎盤(pán)。

3.3 干細(xì)胞來(lái)源的生物材料采集需嚴(yán)格的倫理管控

干細(xì)胞來(lái)源的生物材料類(lèi)型不同，采集時(shí)對(duì)供者的健康風(fēng)險(xiǎn)也不相同。若干細(xì)胞通過(guò)自然流產(chǎn)獲得，則對(duì)胚胎供者的健康無(wú)額外損害；若通過(guò)人工流產(chǎn)獲得，則對(duì)婦女健康存在損害風(fēng)險(xiǎn)。干細(xì)胞來(lái)源于臍帶、臍帶血時(shí)，對(duì)供者健康無(wú)額外損害，但因需要采集臍帶、臍帶血而調(diào)整分娩方式時(shí)[9]，則會(huì)給供者帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)。干細(xì)胞來(lái)源于骨髓時(shí)，越年輕采集量越高，供者面臨的健康風(fēng)險(xiǎn)越大；供者體質(zhì)量指數(shù)越高，發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)越大[3]。因此，干細(xì)胞來(lái)源的生物材料采集方案需經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的倫理審查，嚴(yán)格管控生物材料采集對(duì)供者健康所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，確保生物材料采集方案有供者健康風(fēng)險(xiǎn)控制的措施。此外，對(duì)干細(xì)胞來(lái)源的生物材料供者的補(bǔ)償不能成為供者提供生物材料及其信息的誘因，補(bǔ)償一般考慮的是交通費(fèi)補(bǔ)償、時(shí)間消耗補(bǔ)償、生物材料采集自費(fèi)部分的補(bǔ)償?shù)?。只有?duì)干細(xì)胞來(lái)源的生物材料采集方案、采集過(guò)程等進(jìn)行嚴(yán)格的倫理管控，才能保障供者的權(quán)益。