馮成，楊洪吉，，3，侯一夫，冉清，狄文佳，鐘山，王筱嘯（.西南醫(yī)科大學臨床醫(yī)學院，四川 瀘州 646000；.電子科技大學附屬醫(yī)院，四川省人民醫(yī)院器官移植中心，四川 成都 6007；3.四川省醫(yī)學科學院，四川省人民醫(yī)院臨床免疫轉化醫(yī)學四川省重點實驗室，四川 成都 673）

目前全球約有2 億人感染丙型肝炎病毒 （hepatitis C virus，HCV），我國約有1 000 萬人［1］，并且這個數(shù)量還在持續(xù)增長。在直接抗病毒藥物（direct antiviral drugs，DAAs）時代之前，改善全球腎臟病預后組織推薦在腎移植前治療HCV［2］，但是由于既往干擾素的使用常伴隨較低的有效性、較差的耐受以及較高的排斥反應，因此較少在腎移植術后人群中使用［3］。隨著DAAs 在終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）患者中的療效證明，HCV 在這類人群中的管理治療在過去10 年中發(fā)生了巨大變化，目前指南推薦采用泛基因型DAAs 方案治療所有HCV RNA 陽性患者，但是對于是否適用于HCV 感染供腎有待進一步研究［4］。既往我國丙肝患者購買抗病毒藥物十分不便，但是近年來隨著我國DAAs 的上市，HCV 管理在我國可能會快速發(fā)展，因此本文通過回顧性分析本中心腎移植術后丙肝患者接受DAAs 治療的過程，對其安全性及有效性進行評估，同時對接受HCV 感染供腎的安全性進行報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料：2010—2017 年期間，四川省人民醫(yī)院器官移植中心共收治12 例ESRD 患者， 其中9 例HCV 感染，1 例接受HCV IgG（+）供腎，2 例接受6 a 型HCV 感染供腎，所有術前均告知手術相關風險及并發(fā)癥，簽署相關同意書?；颊叩募{入標準：① 按照2015 年頒布的《丙型肝炎防治指南（2015 更新版）》［5］中的標準來判定HCV 感染：HCV RNA 為陽性；② 術前診斷明確，且于本中心行中國公民逝世后器官捐獻腎移植手術；③ 腎移植術后估計腎小球濾過率（estimate glomerular filtration rate，eGFR）＞30 ml/（min·1.73 m2）；④ 無口服DAAs 禁忌證；⑤ 隨訪數(shù)據(jù)完整等。

納入研究觀察的12 例患者中，男性9 例、 女性3 例，中位年齡為46（24 ～52）歲，所有患者均為首次腎移植，腎移植術后約2 ～50 個月（中位時間為33 個月）口服藥物，治療前病毒載量為4.74×105～3.20×107U/ml（正常結果為＜ 15 U/ml），免疫抑制劑方案為環(huán)孢素（cyclosporin，CsA）+嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）+ 強的松（prednisone，Pred）三聯(lián)（7 例），他克莫司（tacrolimus，Tac）+ MMF+ Pred 三聯(lián)（5 例）。

所有患者自行購得DAAs，在抗病毒治療前均告知相關風險并簽署知情同意書。5 例患者為單口服索非布韋（sofosbuvir，SOF）400 mg/d，4 例為復合制劑SOF 400 mg/d +韋帕他韋（velpatasive，VEL）100 mg/d，2 例為SOF 400 mg/d +利巴韋林（ribavirin，RIB）1 000 mg/d，1 例為SOF 400 mg/d +雷迪帕韋（ledipavir，LED）90 mg/d，所有患者療程均為12 周。具體基本情況見表1。

1.2 隨訪及觀察指標：所有的患者在治療期間，每周復查 1 次血常規(guī)、腎功能、肝功能、抗排斥反應藥物的血藥谷濃度，每4 周復查血清HCV RNA定量，接受HCV 感染及HCV IgG（+）供腎患者每4 周復查一次HCV IgG。治療有效性觀察指標為血清HCV RNA 定量水平，以血清丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉氨酶 （aspartate aminotransferase，AST）、血清肌酐（serum creatinine，Scr）及排斥藥物谷濃度的水平作為安全性指標。記錄如感染、頭痛、胃腸道反應等不良反應的發(fā)生情況。

接受HCV 感染供腎性別（例） 男612 女300術前基因分型（例） 1b500 2a200 3b100 6a100抗排斥方案（例） F+M+P401 C+M+P511 DAAs 藥物（例） S500 S+V112 S+L100 S+R200類別 術前HCV感染接受HCV-IgG抗體（+）供腎

1.3 倫理學：本研究符合醫(yī)學倫理學標準，得到醫(yī) 院倫理委員會審批〔倫審（研）2019 年第310 號〕。

1.4 統(tǒng)計學分析：采用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，非正態(tài)分布的計量資料以四分位數(shù)表示，治療前后差異的比較采用自身配對Wilcoxon 秩和檢驗。以P ＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 治療過程及效果：所有患者均完成12 周的口服DAAs 療程，HCV 感染的終末期腎病腎移植患者接受DAAs 治療后其中8 例獲得快速病毒學應答（sustained virological response，SVR），1 例獲得完全早期病毒學應答；對于接受HCV IgG（+）供腎患者，術后規(guī)律復查未出現(xiàn)HCV RNA 及HCV IgG陽性；2 例接受HCV RNA 陽性供腎術后口服DAAs藥物術后隨訪期間均未出現(xiàn)HCV RNA 陽性，術后 第4 周出現(xiàn)HCV IgG 陽性，具體隨訪數(shù)據(jù)見表2。 所有患者繼續(xù)隨訪至24 周，均獲得持續(xù)SVR。

2.2 治療期間對移植腎功能、肝功能及藥物濃度的影響：9 例HCV 患者、1 例接受HCV IgG 抗體 （+）供腎及2 例接受HCV 感染供腎患者的術后治療 12 周后ALT 和AST 較治療前有所下降，差異有統(tǒng)計學意義（z ＝-1.96，P ＝0.045；z ＝-2.74， P ＝0.006）；SCr 與治療前相比無明顯變化，差異無統(tǒng)計學意義（z ＝-0.118，P ＝0.906），見圖1。

對藥物濃度的研究中，除了接受IgG 陽性供腎及HCV 感染供腎的2 例患者術后早期開始使用DAAs 藥物，抗排斥反應藥物濃度尚不穩(wěn)定，未予以納入統(tǒng)計外，其余患者口服藥物期間藥物濃度未見明顯變化。術后早期復查觀察到接受HCV 感染腎臟的患者術后轉氨酶及膽紅素較術前未見明顯變化。

2.3 治療期間的不良反應：在隨訪觀察期間有1 例（8.3%）患者出現(xiàn)頭暈，在排除其他因素引起后對癥處理后好轉，1 例（8.3%）患者治療期間出現(xiàn)肺部感染，移植腎功能受損，在抗感染治療好轉后移植腎功能恢復到之前水平，未影響DAAs 使用。

供體 受體HCV RNA（U/ml） HCV 抗體 治療前HCV RNA 受體分型 基因分型（U/ml）DAAsHCV RNA（U/ml）HCV 抗體治療第4 周 治療第8 周 治療第12 周11b＜15＜156.02×105S＜15＜15＜15P 21b＜15＜154.99×106S＜15＜15＜15P 32a＜15＜152.10×107S+R3.50×105＜15＜15P 41b＜15＜153.20×107S+R＜15＜15＜15P 53b＜15＜158.85×106S+L＜15＜15＜15P 61b＜15＜155.10×106S＜15＜15＜15P 71b＜15＜153.80×105S＜15＜15＜15P 82a＜15＜155.94×106S＜15＜15＜15P 96a＜15＜154.74×105S+V＜15＜15＜15P 10N未查P＜15S+V＜15＜15＜15N 11N8.65×104P＜15S+V＜15＜15＜15P 12N2.10×104P＜15S+V＜15＜15＜15P

3 討 論

由于終末期腎臟病患者頻繁血液透析，故其暴露于HCV 感染的風險較正常人更大，即使隨著透析過程控制感染的方法改進和血液制品的常規(guī)檢查使得透析室HCV 感染的患病率和發(fā)病率下降，但是仍然高于一般人群［6］。HCV 感染的ESRD 患者行腎移植術后處于免疫抑制狀態(tài)，部分人群易發(fā)展為肝硬化甚至肝癌［3］，對患者的健康及生命威脅極大。并且HCV 是影響腎移植術后人、腎存活率的獨立危險因素［7］，所以對于腎移植術后丙肝的治療一直是全世界面對的難題。在泛基因型抗病毒藥物出現(xiàn)之前，HCV 感染的基因分型對 DAAs 的選擇至關重要，不同的抗病毒藥物對應不同的基因［8］。雖然我國以1 b 及2 a 為主要基因型，但是目前指南推薦采用泛基因行DAAs 方案治療所有HCV RNA 陽性患者。在本研究中所有的基因型均可通過使用含SOF 的抗病毒藥物治愈， 且所有患者的均獲得持續(xù)SVR。

目前對于DAAs 藥物的具體選擇目前尚無統(tǒng)一標準，國內外上市的新型抗病毒藥物大多為含有索非布韋的復合制劑。但是需要注意索非布韋主要由腎臟排出，所以并不推薦用于包括eGFR ＜ 30 ml/（min·1.73m2）或接受血液透析的慢性腎臟病患者［9］，并且既往研究顯示在單用SOF 方案治療的HCV 患者中有1%～15%會發(fā)生急性腎損傷 （acute kidney injury，AKI）［10］。在本文的研究中，所有方案均包含SOF，除了1 例患者服藥期間出現(xiàn)了肺部感染導致血肌酐升高外，其余患者移植腎功能沒有明顯改變，這個結果與大多數(shù)部分中心的隨訪結果一致。但是也有中心報道在使用SOF 聯(lián)合LED抗病毒治療1年后隨訪出現(xiàn)eGFR顯著下降［11］，所以建議DAAs 在臨床的使用過程中需嚴格監(jiān)測移植腎功能。隨著臨床上對不同DAAs 的使用，不良事件如惡心、頭暈、貧血、鏈球菌菌血癥和肺炎等逐漸被報道出來［12］，本研究中，其中1 例患者在口服DAAs 后約2 周出現(xiàn)頭暈，在排除血壓升高及抗排斥反應藥物不良反應后，給予對癥治療后癥狀有所好轉。但是Bodro 等［13］的研究顯示，HCV 是腎移植受者機會性感染的危險因素，并且認為移植后細菌感染是HCV 受者死亡的主要原因之一，所以對于如肺部感染等感染事件的發(fā)生是否與DAAs相關目前仍然需要進一步研究。因此我們建議對接受DAAs 治療的腎移植患者需要定期進行如機會感染等不良反應的監(jiān)測，且當出現(xiàn)移植腎功能障礙時需明確是否為DAAs 導致，必要時更換抗病毒方案。

目前對于DAAs 是否會影響抗排斥反應藥物濃度尚不明確，基礎研究顯示Tac 和CsA 都是肝細胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）亞型3a4 的底物，且索非布韋對CYP450 酶系統(tǒng)的參與及轉運體蛋白沒有明確的抑制作用，所以與其他DAAs 相比SOF 具有最低的藥物相互作用潛力［12］。但是在臨床使用過程中部分中心報道對于含有SOF的新型DAAs 藥物在肝移植及腎移植治療過程中，尤其是在第1 個月，Tac 水平顯著下降［14-15］。在本中心長期門診隨訪過程中，排除了移植術后早期藥物濃度不穩(wěn)定的3 個病例，其余9 例在DAAs 治療4 周前后Tac 和CsA 谷濃度水平沒有任何劑量調整。出現(xiàn)的這個差異是否與人群種類差異或不同人對抗排斥反應藥物代謝速率不同等原因有待進一步分析，在臨床中推薦在DAAs 治療期間仍建議頻繁監(jiān)測Tac 和CsA 谷濃度，防治移植術后因排斥藥物劑量不足而發(fā)生排斥反應。

既往HCV 感染腎臟是不能作為供腎使用的，并且對于HCV 感染患者是否行腎移植手術目前尚存在爭議，雖然部分移植中心的隨訪顯示HCV 感染的慢性腎臟疾病患者行腎移植手術后存活時間高于繼續(xù)血液透析或腹膜透析患者［16］。但是考慮到這類患者行腎移植手術后移植物丟失、移植后并發(fā)癥甚至死亡風險的增加，部分移植臨床醫(yī)生建議這類患者在移植前對HCV 治療［17］。隨著DAAs 的出現(xiàn)以及在臨床上的使用，在移植術后長期隨訪中，術后抗病毒治療效果良好，受試者治療結束后 12 周SVR 從91.3%到100%不等［18］，這些結果削弱了移植前治療的必要性和優(yōu)越性，甚至在供體短缺的地方，部分中心認為抗病毒治療應該推遲，可以選擇接受HCV 感染的供體，減少等候時間［19-20］。 在使用HCV 感染腎臟的探索中，國外的一項臨床試驗中將HCV 感染供腎移植到未感染受體后，所 有 的 患 者 經 過DAAs 治 療 后 均 獲 得SVR［21］。 基于國外中心經驗，本中心完成了接受6 a 型HCV感染供腎的2 例患者，術后隨訪至12 周HCV RNA均未陽性，僅在術后第4 周檢查發(fā)現(xiàn)HCV IgG 抗體陽性表達，長期隨訪中移植腎及肝功能穩(wěn)定。隨著各個移植中心的報道，以后有可能不再拒絕HCV 感染腎移植給未感染受者，增加供體庫。

本文研究仍然有局限性，這是一個小樣本的回顧性研究，所有患者DAAs 方案僅限于SOF 及包含SOF 的藥物，其結果不具有普遍性。此外，由于基因型也較局限，所以這個結果是否適用于其他基因型患者，仍然需要通過更大規(guī)模的前瞻性研究來確定。