宣強，沈洲，陶陶，林垚，胡學(xué)春，穆祥宇，夏開國

[中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)泌尿外科，合肥 230001]

腎上腺皮質(zhì)癌(ACC)是發(fā)生于腎上腺皮質(zhì)的惡性腫瘤，其發(fā)病率極低，為(0.7～2)/1 000 000，近年來有升高趨勢[1-2]，惡性程度高，五年生存率較低(16%～40%)[3]。腎上腺皮質(zhì)癌診斷目前依據(jù)影像學(xué)檢查及術(shù)后病理檢查確診，其治療首先選擇手術(shù)切除，對于部分伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，若患者身體狀況好，也可考慮做減瘤手術(shù)，延長患者生存周期[4]。由于腎上腺皮質(zhì)癌預(yù)后較差，尋找有效的預(yù)后評估因子十分必要。相關(guān)文獻(xiàn)報道腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲受到炎癥的影響，臨床常用的炎性指標(biāo)為中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)[5]，目前已在胰腺癌、前列腺癌等多種惡性腫瘤中有過應(yīng)用報道[6-9]。本文通過回顧性分析了我院22 例腎上腺皮質(zhì)癌患者的臨床資料，探討術(shù)前NLR 對ACC 預(yù)后評估的價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2009 年5 月—2019 年10 月在我院就診的腎上腺皮質(zhì)癌患者的臨床資料。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①行腎上腺皮質(zhì)癌切除術(shù)者；②術(shù)后病理診斷為腎上腺皮質(zhì)癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心力衰竭、肝功能不全等嚴(yán)重疾病者；②術(shù)前行化療、放療者；③具有自身免疫疾病、血液病史者。收集患者的年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、腫瘤最大直徑、中性粒細(xì)胞值、淋巴細(xì)胞值、白蛋白、血紅蛋白相關(guān)數(shù)據(jù)，通過電話隨訪，咨詢并記錄每一位患者生存時間、轉(zhuǎn)移及預(yù)后情況。

1.3 實驗室數(shù)據(jù)收集及計算 通過中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢驗科信息系統(tǒng)，統(tǒng)計患者術(shù)前中性粒細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白值以及白蛋白值、血糖值等。其中，血常規(guī)通過全自動血液分析儀測定。血生化通過全自動生化分析儀測定。NLR 為中性粒細(xì)胞數(shù)與淋巴細(xì)胞數(shù)的比值，利用術(shù)前血常規(guī)數(shù)據(jù)，計算出NLR 值。

1.4 評價標(biāo)準(zhǔn)及定義 患者總生存時間(OS)定義為患者確診為腎上腺皮質(zhì)癌至死亡時間或最后隨訪時間；患者復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：患者復(fù)診過程中有明確的影像學(xué)檢查證明患者原位有新發(fā)腫瘤或有淋巴結(jié)腫大，或其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移?；颊邿o進(jìn)展生存期(PFS)指的是行根治性切除術(shù)后，從確診為腎上腺皮質(zhì)癌至患者相關(guān)影像學(xué)檢查確定患者有轉(zhuǎn)移灶的時間。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。文中OS 和PFS 采用中位數(shù)和四分位數(shù)表示，其余計量資料采用表示；根據(jù)受試者工作曲線(ROC)分析確定患者年齡、腫瘤最大徑、BMI、血清白蛋白、血紅蛋白、NLR 的最佳臨界值，以約登指數(shù)(Youden index)最大值(敏感度+特異度-1)所對應(yīng)的為最佳臨界值，即cut off 值，利用χ2檢驗和Fisher 精確計算法單因素分析每種影響因素與患者預(yù)后影響，對于P ＜0.05 者，采用Cox 回歸模型進(jìn)行多因素分析，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，并采用Kaplan-Meier 法進(jìn)行生存分析，繪制生存曲線，組間生存率采用Log-rank 檢驗。

2 結(jié)果

2.1 患者的基線資料 22 例患者中男性7 例，女性15 例；腫瘤位于左側(cè)者16 例，右側(cè)者6 例；患者年齡(56.41 ±12.83)歲；BMI 值為(21.93 ±3.57)kg/m2；腫瘤直徑大小為(10.70 ±3.59)cm；OS 為26(11.25，50.75)月；PFS 為18(3.75，39.00)月。

2.2 NLR 最佳臨界點 以患者是否發(fā)生轉(zhuǎn)移為分類變量，ROC 曲線提示最佳臨界值為2.479，最大約登指數(shù)為0.547，特異性為77.8%，敏感性為76.9%，曲線下面積為0.795，如圖1 所示。本文以NLR 為2.479 為臨界值將患者分為兩組，其中NLR＞2.479 為高NLR 組，共12 例；NLR≤2.479 為低NLR 組，共10 例，比較兩組患者年齡、BMI、腫瘤最大直徑、白蛋白、血紅蛋白、血糖等臨床數(shù)據(jù)，本組發(fā)現(xiàn)高NLR 組的平均年齡、血糖水平高于低NLR 組，而白蛋白水平低于低NLR 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)，如表1 所示；比較兩組患者的平均總生存時間和無進(jìn)展生存時間，本組發(fā)現(xiàn)高NLR 組顯著低于低NLR 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)。高NLR 組的PFS 為6(2.25，18.00)個月，OS 為18.5(7.50，29.75) 個月，而低NLR 組PFS 為31.5(19.25，74.25)個月，OS 為42(25.75，74.25)個月。

2.3 影響ACC 的PFS 及OS 的單因素及多因素分析 如表2 所示，經(jīng)單因素分析發(fā)現(xiàn)NLR 高低與患者的PFS 及OS 相關(guān)，而腫瘤最大徑與患者的OS 相關(guān)，BMI 水平與患者的PFS 相關(guān)。再應(yīng)用Cox 比例風(fēng)險回歸模型進(jìn)行多因素回歸分析，結(jié)果顯示NLR為影響患者PFS 和OS 的獨立危險因素。NLR 偏高者發(fā)生轉(zhuǎn)移的概率高(HR=7.402，95%CI：1.662～32.963，P=0.009)，且死亡風(fēng)險大(HR=13.713，95%CI：1.287～146.093，P=0.030)。再用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，發(fā)現(xiàn)NLR 越高，ACC 患者越容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，PFS 及OS 越短。見圖2。

表1 22 例腎上腺皮質(zhì)癌患者臨床資料與NLR 的相關(guān)性

表2 影響腎上腺皮質(zhì)癌患者總生存時間/無進(jìn)展生存時間的單因素分析

圖1 NLR 以腎上腺皮質(zhì)癌是否轉(zhuǎn)移為分類變量形成的ROC 曲線

圖2 NLR 高低對患者總生存時間(圖A)和無進(jìn)展生存時間(圖B)的影響

3 討論

腎上腺皮質(zhì)癌早期并無典型癥狀，大部分患者發(fā)現(xiàn)時已是中晚期，約25%伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[10]，部分患者表現(xiàn)為Cushing 綜合征，出現(xiàn)滿月臉，水牛背，向心型肥胖，血液檢查發(fā)現(xiàn)血中皮質(zhì)醇濃度異常增高[11]；部分患者出現(xiàn)腰痛不適，多為腫瘤破裂出血引起。晚期腎上腺皮質(zhì)癌患者通常侵犯周圍組織，并通過血管、淋巴管等途徑進(jìn)行遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，常伴有肺部轉(zhuǎn)移，肝臟轉(zhuǎn)移等[12]。晚期腎上腺皮質(zhì)癌患者乏力、納差，體質(zhì)消瘦，常伴有貧血、惡病質(zhì)[13]。

腎上腺皮質(zhì)癌的治療目前仍以手術(shù)切除為主，優(yōu)先選擇腹腔鏡切除，但對于一些腫瘤較大，與周圍組織黏連嚴(yán)重者，仍以開放切除為主[14]。對于一些伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，周圍組織粘連較輕者，也可選擇行減瘤手術(shù)，術(shù)后再行化療，可進(jìn)一步提高患者的生存時間[15]。關(guān)于腎上腺皮質(zhì)癌的預(yù)后，由于其發(fā)病率較低，目前相關(guān)文獻(xiàn)報道較少。李少華等[16]認(rèn)為影響腎上腺皮質(zhì)癌預(yù)后的獨立危險因素為皮質(zhì)醇高分泌和低鉀血癥，其文章中報道患者平均生存時間為49.2 個月，1 年生存率為70.0%，中位無瘤生存時間為36 個月，1 年無瘤生存率為55.6%。而張明峰等[17]報道影響腎上腺皮質(zhì)癌的預(yù)后的獨立危險因素為術(shù)前低蛋白血癥、女性患者、年齡＞45 歲及腫瘤分期晚，其文章中報道ACC 患者平均生存時間為29 個月，1 年、3 年及5 年生存率分別為71%、47%及42.7%。通過對本院22 例腎上腺皮質(zhì)癌患者影響預(yù)后因素的研究，發(fā)現(xiàn)NLR 對于腎上腺皮質(zhì)癌患者預(yù)后有一定的評估作用。

血中性粒細(xì)胞可以分泌腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素等細(xì)胞因子，促進(jìn)腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移，而淋巴細(xì)胞分泌的淋巴因子具有抗腫瘤作用，故血液中中性粒細(xì)胞計數(shù)越多，腫瘤進(jìn)展越快，預(yù)后越差；而淋巴細(xì)胞計數(shù)越多，腫瘤進(jìn)展變慢，生存時間延長。NLR為中性粒細(xì)胞計數(shù)與淋巴細(xì)胞計數(shù)的比值，其比值的大小，在一定程度上預(yù)示了患者的生存時間。高翔等[18]認(rèn)為NLR≥2.6 對非肌層浸潤性膀胱癌預(yù)后不利；桑尊孟[19]認(rèn)為NLR≥2.731 不利于前列腺癌患者的預(yù)后；而周冠文[20]認(rèn)為NLR≥2.19 對于腎癌患者的預(yù)后不利。

本文根據(jù)ROC 曲線分析，確定NLR 臨界值為2.479，NLR ＞2.479 有12 例，≤2.479 有10 例，兩組患者的性別、平均腫瘤最大徑、BMI 值、Hb、ki-67表達(dá)量差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)，而高NLR 組的平均年齡、血糖水平高于低NLR 組，白蛋白水平低于低NLR 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)，這在一定程度上說明高齡、高葡萄糖、低蛋白可能與人體炎癥的發(fā)生和發(fā)展相關(guān)。本組發(fā)現(xiàn)高NLR 組患者的總生存時間為18.5(7.50，29.75)個月，無進(jìn)展生存時間為6(2.25，18.00)個月，低NLR 組患者的總生存時間為42(25.75，74.25)個月，無進(jìn)展生存時間為31.5(19.25，74.25)個月，兩組患者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)。本研究發(fā)現(xiàn)NLR ＞2.479為腎上腺皮質(zhì)癌患者預(yù)后的獨立危險因素。

綜上所述，NLR 作為相關(guān)腫瘤的預(yù)后影響因素已經(jīng)被報道，但是NLR 與腎上腺皮質(zhì)癌的相關(guān)報道極少，本文對我院22 例腎上腺皮質(zhì)癌患者的臨床資料進(jìn)行分析，得出NLR ＞2.479 者總生存時間和PFS 均明顯減少。本研究顯示高NLR 與腎上腺皮質(zhì)癌預(yù)后不良相關(guān)，NLR 可能成為腎上腺皮質(zhì)癌患者預(yù)后的評估指標(biāo)，也可能為該疾病的免疫治療提供新思路。