李 俊，劉英杰，宋 慶

中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊989醫(yī)院腫瘤血液科，河南 平頂山467000

淋巴瘤是一種來源于淋巴細(xì)胞的惡性腫瘤，包括霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）與非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）[1]。在中國，NHL較為多見，尤其以中、高度惡性NHL更為高發(fā)。臨床發(fā)現(xiàn)，NHL多來源于B細(xì)胞，經(jīng)蒽環(huán)類藥物治療后，約有70%的患者可緩解，但是長期無事件生存率僅為50%～60%[2]。NHL的病情進(jìn)展迅速，惡性程度較高，如果未能給予及時有效的干預(yù)，患者的生存期則較短，但若給予恰當(dāng)?shù)母深A(yù)，則有可能獲得完全緩解乃至長期無事件生存[3]。潑尼松+長春新堿+環(huán)磷酰胺+吡柔比星（СHOP）化療方案為治療B細(xì)胞NHL的基本方案，對于首次治療患者的總有效率較高，但是對于老年患者、復(fù)發(fā)或者侵襲性NHL患者，其治療效果欠佳，緩解時間較短，易復(fù)發(fā)[4-5]。近年來，部分學(xué)者陸續(xù)提出一些增加藥物種類和加大藥物劑量的治療措施，以期提高NHL的治療效果。利妥昔單抗為抗СD20的一種單克隆抗體，該抗體可與СD20抗原特異性結(jié)合，對保護(hù)正常組織、減少不良反應(yīng)具有促進(jìn)意義[6-7]。因此，本文擬探討靶向治療聯(lián)合СHOP方案應(yīng)用于NHL患者的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2018年10月中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊989醫(yī)院收治的NHL患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)臨床癥狀、體征、血象、骨髓象、組織病理學(xué)及免疫組化結(jié)果，NHL診斷明確；②有病變的淋巴結(jié)可觸及；③生存時間＞6個月；④美國東部 腫瘤 協(xié) 作 組（Eastern Сooperative Oncology Group，EСOG）一般狀況評分＜4分；⑤未合并其他部位腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期及哺乳期女性；②伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性淋巴瘤。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入48例患者；根據(jù)治療方法不同將患者分為對照組和觀察組，每組24例。對照組患者接受СHOP方案治療，觀察組患者接受利妥昔單抗聯(lián)合СHOP方案治療。兩組患者的性別、年齡、體重指數(shù)、Ann Arbor分期、NHL類型及國際預(yù)后指數(shù)（international prognostic index，IPI）評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表 1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

在治療前期，對兩組患者均預(yù)防性使用細(xì)胞集落刺激因子，并予以甲氧氯普胺、鹽酸昂丹司瓊片等對照支持治療。對照組患者給予СHOP方案進(jìn)行治療，具體方法：第1天，環(huán)磷酰胺750 mg/m2，長春新堿1.4 mg/m2，吡柔比星40 mg/m2，靜脈滴注；第1～5天，潑尼松40 mg/m2，口服。觀察組患者給予利妥昔單抗聯(lián)合СHOP方案進(jìn)行治療，СHOP治療方案同對照組；第1天，利妥昔單抗375 mg/m2，靜脈滴注；靜脈滴注利妥昔單抗前，靜脈滴注40 mg甲潑尼龍及20 mg苯海拉明以預(yù)防過敏發(fā)生。以上治療方案每21天重復(fù)1次，治療4個療程后進(jìn)行治療效果評價。每次化療前后，均對入組患者進(jìn)行肝腎功能、血常規(guī)以及心電圖檢查。

1.3 觀察指標(biāo)

在治療結(jié)束后4周進(jìn)行治療效果評定，依據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumour，REСIST）1.1[8]對兩組患者的治療效果進(jìn)行評估，分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展。有效率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

依據(jù)卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分對兩組患者治療前、治療4周后的體能狀態(tài)進(jìn)行評估。不良反應(yīng)發(fā)生情況參考世界衛(wèi)生組織（WHO）抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價[9]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 14.7軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果的比較

對照組患者的治療有效率為66.7%（16/24），低于觀察組患者的91.7%（22/24），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.547，P=0.033）。（表2）

表 2 兩組患者的治療效果[ n（%）]*

2.2 功能狀態(tài)的比較

治療前，兩組患者的KPS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的KPS評分均較本組治療前增高，且觀察組患者的KPS評分高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表 3 兩組患者治療前后KPS評分的比較（±s)

表 3 兩組患者治療前后KPS評分的比較（±s)

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對照組治療后比較，P＜0.05

組別 治療前 治療后

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者均出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肺部感染及脫發(fā)不良反應(yīng)；兩組患者上述各不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表4）

表 4 兩組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況[ n（%）]

3 討論

惡性淋巴瘤發(fā)病起源于淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)，分為自然殺傷細(xì)胞、T細(xì)胞及B細(xì)胞來源的淋巴瘤，其中B細(xì)胞NHL較為常見。研究發(fā)現(xiàn)，幾乎所有B細(xì)胞均可以表達(dá)СD20抗原，而在正常漿細(xì)胞、造血干細(xì)胞等細(xì)胞表面均不表達(dá)СD20抗原；當(dāng)СD20抗原與抗體結(jié)合后，不會發(fā)生中和、脫落或修飾，而血漿中存在的少量游離抗原較少與抗體結(jié)合。NHL作為一種惡性淋巴瘤，起源于淋巴結(jié)或淋巴組織，其中95%以上的B細(xì)胞NHL可以檢測到СD20表達(dá)，且對放化療均較敏感[10-11]。臨床中根據(jù)病情程度將B細(xì)胞NHL分為低惡性、中惡性和高惡性，其中高惡性B細(xì)胞NHL對于常規(guī)化療方案的治療效果較差，患者的預(yù)后不良；而低、中惡性B細(xì)胞NHL的治療方案主要為СHOP方案，該方案的治療效果較好，但是治療后易產(chǎn)生耐藥性，且后期復(fù)發(fā)率也較高[12-13]。

利妥昔單抗是一種人鼠嵌合性單克隆抗體，可特異性與跨膜蛋白СD20結(jié)合，啟動B細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)，進(jìn)而起到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用[14-15]。利妥昔單抗是第一個經(jīng)美國食品藥品管理局批準(zhǔn)用于治療腫瘤的單克隆抗體，具有較高的安全性，且有效率較高，治療后較少發(fā)生骨髓造血干細(xì)胞毒性及劑量限制性。利妥昔單抗能夠應(yīng)用于NHL的治療，原因可能與以下幾方面有關(guān)：①利妥昔單抗與補(bǔ)體С1q結(jié)合，使得補(bǔ)體蛋白被固定于細(xì)胞表面，參與補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性作用，減少外周血B細(xì)胞數(shù)量[16]；②利妥昔單抗Fc片段可以與效應(yīng)細(xì)胞Fc片段受體結(jié)合，使效應(yīng)細(xì)胞激活，并釋放具有細(xì)胞毒性的物質(zhì)，調(diào)解抗體依賴的細(xì)胞毒途徑，但是Fc受體具有多態(tài)性，因此不同患者對利妥昔單抗的敏感程度也不相同[17]；③利妥昔單抗可通過抑制淋巴瘤細(xì)胞B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）的過度表達(dá)，直接誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞凋亡，另外可有效抑制B淋巴細(xì)胞的增殖，同時增加NHL細(xì)胞對治療藥物的敏感性[18]；④利妥昔單抗的活性與細(xì)胞周期無明顯相關(guān)性，可使對化療耐受細(xì)胞重新敏感化[19]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的治療有效率高于對照組；治療后，兩組患者的KPS評分均較本組治療前增高，且觀察組患者的KPS評分高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。提示在СHOP治療基礎(chǔ)上聯(lián)合利妥昔單抗可以提高NHL患者的治療效果，兩者可以起協(xié)同作用，另外還能作為腫瘤細(xì)胞減負(fù)后微小殘留病灶的維持治療和徹底根除治療。

相關(guān)研究表明，使用利妥昔單抗后可產(chǎn)生一定不良反應(yīng)，且通常發(fā)生在第一次靜脈滴注時，可能是由炎癥介質(zhì)（如干擾素-γ、白細(xì)胞介素-8等）介導(dǎo)導(dǎo)致的，主要表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱、皮疹、惡心、嘔吐以及腫瘤部位疼痛感等，極少數(shù)患者可出現(xiàn)暫時性血壓降低、支氣管痙攣等[20-21]。在靜脈注射利妥昔單抗之前，給予甲潑尼龍、苯海拉明可以降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，且多數(shù)患者可耐受[22]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肺部感染的發(fā)生率均高于對照組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。說明在СHOP治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用利妥昔單抗可以導(dǎo)致NHL患者的胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制發(fā)生率升高，但考慮因利妥昔單抗引起，且未造成不良后果，對治療效果的影響不大，因而治療過程中予以止吐等輔助藥物即可，安全性較高。因此，在治療NHL時，СHOP聯(lián)合利妥昔單抗可提高對NHL的治療效果。

綜上所述，靶向治療聯(lián)合СHOP方案治療NHL的效果顯著，可以改善患者預(yù)后，是一種安全有效的治療策略。但本文仍存在一些不足，如缺少隨訪性結(jié)果、樣本量小，因而有待后續(xù)完善。