李寧寧，王泳超，孫文勇

（浙江省腫瘤醫(yī)院，浙江 杭州 310022）

宮頸腺樣囊性癌 （adenoid cystic carcinoma，ACC）常發(fā)生于具有管狀腺泡狀結構的外分泌腺體或器官，最常見于涎腺，也可發(fā)生于淚腺、汗腺、支氣管、乳腺等。宮頸ACC由Mcgee等[1]于1965年首次報道，其發(fā)病率較低，僅占宮頸腫瘤1%以下[2]。不同于其它部位的ACC，發(fā)生于宮頸者惡性程度較高，早期診斷較為關鍵。本文回顧性分析5例宮頸ACC，并進行相關文獻復習，總結其病理特征。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2008年1月-2019年5月經(jīng)病理確診的宮頸ACC 5例，復核所有病理切片及免疫組化染色結果，并回顧性分析其臨床病理資料。5例年齡54-76歲，中位年齡65.4歲，主要癥狀均為絕經(jīng)后陰道不規(guī)則流血。4例行盆腔CT+增強示宮頸不規(guī)則軟組織腫塊影，其中3例增強后不均質強化，1例增強后明顯強化；1例行盆腔MRI示宮頸結節(jié)狀異常信號，增強后不均質強化。5例均無淋巴結轉移或遠處轉移，均采取子宮+雙附件+盆腔淋巴結清掃術，術后均進行輔助放療。隨訪截止時間2019年5月。失訪1例，存活1例，死亡3例（其中1例術后12個月出現(xiàn)兩肺和尿道口轉移），死亡 3 例的總生存期（overall survivai，OS）分別為20、42和64個月。

1.2 方法 所有標本均經(jīng)4%中性甲醛固定、石蠟包埋，選取典型蠟塊以4μm為厚度切片并進行HE及免疫組化染色。免疫組化染色采用EnVision二步法， 所用一抗主要有 CK7、CD117、CK5/6、P40、P63、ER、PR、Ki-67 等，均購自Dako公司，操作步驟按說明書進行。選取正常宮頸組織作為陰性對照，特定部位（CK7、CK5/6 細胞膜陽性，P40、P63、ER、Ki-67細胞核陽性，CD117細胞漿/細胞膜陽性）出現(xiàn)棕褐色判讀為陽性。

2 結果

2.1 大體表現(xiàn) 5例中內生型3例，外生型2例；腫塊最長徑3～6cm，平均4.1cm。4例浸潤至間質深層近外膜，1例浸潤至間質淺層。5例臨床病理資料詳見表1。

表1 5例ACC者臨床病理資料

2.2 鏡下表現(xiàn) 5例中僅2例由ACC單一成分構成（圖1A-1B）；1例由ACC及SCC構成，SCC分化較好，癌巢中央可見角化珠形成，兩種成分之間無明顯移行過渡 （圖1C）；2例病理診斷見宮頸癌內瘤（CS）（其上皮成分為ACC），間質見梭形細胞肉瘤成分，細胞異型性較大，可見病理性核分裂象（圖1D）。5例均可見ACC典型的篩狀生長方式，腫瘤由腺上皮和肌上皮兩種成分構成，可見大小不等的圓形或卵圓形成假性腺腔，內含嗜堿性物質，還可見少量真性腺腔，其腔隙較小，內可見嗜伊紅的分泌物。此外，可見管狀結構，其組成細胞與篩狀結構相似。其中1例可見少量實性結構，局灶可見壞死。

2.3 免疫組化 宮頸ACC主要由腺上皮及周圍的肌上皮細胞構成，腺上皮細胞表達CK7、CD117，呈局灶陽性；肌上皮細胞表達P40、P63等；CK5/6陽性（圖2）；部分假性腔隙內充滿玻璃樣變物PAS和消化PAS染色陽性 （圖3）；Ki-67指數(shù)均較高，這與其侵襲性高、預后差密切相關。1例ER（+），但比例較低（＜5%），1例ER陰性。

3 討論

宮頸ACC是一種罕見的腫瘤，迄今為止報道較少，其侵襲性高、預后較差，早期診斷意義重大。發(fā)生機制目前尚未明確，有研究指出宮頸ACC來源于宮頸儲備細胞[3-4]，宮頸的儲備細胞屬于多潛能細胞，故其可向鱗狀上皮、腺上皮等多種組織方向分化。本組5例中有1例由宮頸ACC和SCC構成，還有2例為宮頸ACC和CS成分混雜。

本研究主要對宮頸ACC臨床病理特征及免疫組化表達情況進行分析，發(fā)現(xiàn)宮頸ACC在形態(tài)學上與其它部位的ACC相似，由腺上皮和肌上皮兩種細胞構成，可呈篩狀、小管狀或者實性排列。其免疫組化表達具有特征性：腺上皮細胞表達CK7，肌上皮細胞可表達 SMA、P63、P40、actin、S-100 等。伴SCC者表達鱗狀上皮特異性標志物：P40、P63，伴肉瘤成分者可見間質內梭形細胞肉瘤成分，細胞異型性大，病理性核分裂象較多見。隨訪發(fā)現(xiàn)2例單純ACC患者1例術后62個月后死亡，1例目前無復發(fā)或轉移，伴SCC的患者術后1年即出現(xiàn)遠處轉移，之后8個月內死亡；2例CS患者中1例失訪，1例術后42個月死亡?？傊?，ACC患者5年生存率較低（本研究中僅1例存活），由于病例數(shù)的限制，無法進一步明確單純ACC患者和伴發(fā)其它成分者生存率有無差異。另外，ACC的浸潤深度、淋巴結和遠處轉移情況對預后的影響也值得后續(xù)關注。

圖1 宮頸ACC組織學表現(xiàn)。1A：低倍鏡下腫瘤主要呈篩孔狀、管狀排列，小區(qū)可呈實性排列（HE×100）；1B：高倍鏡下腫瘤由腺上皮和肌上皮兩種成分構成（HE×400）；1C：宮頸ACC伴 SCC，可見癌巢及角化現(xiàn)象（白箭，HE×100）；1D：宮頸 ACC伴 CS成分，間質肉瘤細胞呈梭形，細胞異型性較大（黑箭，HE×100）。

圖2 宮頸ACC免疫表型。2A：腺上皮細胞CK7陽性（SP法×200）；2B：腺上皮細胞CD117局灶陽性（SP 法×200）；2C：肌上皮細胞 P40 陽性（SP 法×200）；2D：肌上皮細胞 P63 陽性（SP 法×200）。

圖3 宮頸ACC特殊染色結果。3A：篩孔樣結構所形成腔隙PAS染色（白箭，EnVision×200）；3B：篩孔樣結構所形成腔隙消化PAS染色（黑箭，EnVision×200）。

宮頸ACC需要與以下疾病相鑒別：（1）宮頸腺樣基底細胞癌。常見于絕經(jīng)后女性，患者常無明顯臨床癥狀。鏡下形態(tài)可與宮頸ACC相似，但是異型性較小，壞死少見，預后較好。癌巢周圍細胞常呈柵欄狀排列，類似于皮膚基底細胞癌。子宮頸腺樣基底細胞癌中的鱗狀上皮表達P63而腺樣成分不表達；而Bcl-2則在子宮頸腺樣基底細胞癌中表達[5]。（2）小細胞癌。腫瘤主要呈不規(guī)則巢團狀、腺樣或彌漫片狀排列，可見假菊形團樣結構；瘤細胞主要呈短梭形或淋巴細胞樣，胞質稀少，細胞核深染[6]，特異性表達 CgA、突觸素 Syn、CD56。（3）宮頸 SCC。本研究有1例復合性宮頸浸潤性鱗癌及ACC，當ACC伴廣泛鱗化時就需要與SCC相鑒別。SCC腫瘤多呈巢狀分布，腫瘤細胞較大，常呈多邊形，可見癌巢和角化珠，免疫組化P40、P63、CK5/6陽性表達。

CD117是一種分子量為145KD的酪氨酸激酶蛋白，通過與干細胞生長因子結合發(fā)揮生物學作用[7]。目前普遍認為CD117是ACC的特異性標記物，它主要表達于腺上皮細胞，周全等[8]依據(jù)組織學形態(tài)將68例頭頸部ACC分為四個級別：1級為典型的篩管結構；2級、3級實性成分＞30%；4級伴高級別轉化，他們發(fā)現(xiàn)部分肌上皮細胞也表達CD117，且其在肌上皮的表達強度與組織學分級密切相關。本研究中CD117均為腺上皮表達，尚未發(fā)現(xiàn)CD117在肌上皮中的表達。CD117是一種由C-KIT基因編碼的酪氨酸激酶受體，伊馬替尼通過作用于C-KIT突變的相應位點作為胃腸間質瘤治療的特異性靶向藥物已在臨床廣泛應用[9]。Penner等[10]發(fā)現(xiàn)在涎腺ACC中存在C-KIT突變，但在涎腺多形性低級別腺癌則不發(fā)生相關突變。對于ACC激素受體表達情況目前尚無統(tǒng)一標準，Ozono等[11]認為ACC可以表達激素受體，Arpino等[12]則持反對意見。本研究1例ER（+）＜5%，1例ER陰性。

宮頸ACC主要通過手術治療，由于其惡性程度較高，術后常以放射治療作為輔助手段。本文5例均在術后行輔助性放射治療。目前宮頸ACC中是否存在C-KIT突變尚無報道，對于手術難以切除的病例，C-KIT突變能否成為其治療的新靶點是后續(xù)需進行的相關研究。