冀穎 于磊

010059 呼和浩特，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院(冀穎)；010017 呼和浩特，內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院腎內(nèi)科(冀穎，于磊)

截止2016年，全球由于糖尿病導(dǎo)致的慢性腎臟病(CKD)造成殘疾調(diào)整壽命年(DALYs)近1 500萬(wàn)的損失，比前10年增加了25%[1]。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(Sodium-glucose co-transporter 2，SGLT2)抑制劑是近幾年新研制出的抑制腎小管葡萄糖重吸收的靶點(diǎn)治療藥物，近期研究發(fā)現(xiàn)SGLT2抑制劑(SGLT2 inhibitors，SGLT-2i)除了能夠有效降低血糖外，對(duì)腎臟還有額外的保護(hù)作用，然而其具體機(jī)制尚不清楚。本綜述重點(diǎn)介紹近幾年應(yīng)用于臨床的SGLT-2i在腎臟保護(hù)效應(yīng)的潛在機(jī)制，并闡述使用這些藥物可能導(dǎo)致腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)及未來(lái)研究熱點(diǎn)。

一、腎臟對(duì)糖尿病患者葡萄糖代謝的影響

腎臟是維持血糖平衡的關(guān)鍵器官之一，一方面體內(nèi)約20%內(nèi)源性葡萄糖在腎皮質(zhì)產(chǎn)生，參與了葡萄糖的代謝[2]。另一方面，血液中的葡萄糖可自由通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)膜，經(jīng)由腎小管上鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLTs)和易化擴(kuò)散葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUTs)被重吸收[3]。正常人每天由腎小球?yàn)V過(guò)的葡萄糖含量約為180 g/d(125 mg/min)，遠(yuǎn)低于腎小管葡萄糖最大重吸收能力(TmG)(約為540 g/d，即375 mg/min)。而糖尿病患者腎小球?yàn)V過(guò)的葡萄糖增多，誘導(dǎo)腎小管細(xì)胞SGLTs表達(dá)增加并提高糖攝入能力[4]，最終患者的腎糖閾和TmG水平均升高，腎臟重吸收葡萄糖的能力增加，進(jìn)一步促進(jìn)了高血糖的發(fā)展[5]。

二、SGLT2抑制劑的降糖機(jī)制及應(yīng)用現(xiàn)狀

腎臟中的SGLTs有兩種，分別為SGLT1和SGLT2，經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)的葡萄糖有90%由近曲小管S1段低親和力、高容量的SGLT2重吸收，剩余10%經(jīng)近端腎小管S3段高親和力的SGLT1重吸收[3]。SGLT-2i可通過(guò)特異抑制近曲小管對(duì)葡萄糖的重吸收，使多余葡萄糖通過(guò)尿液排出，以達(dá)到降低血糖的效果。2012年以來(lái)上市的SGLT2抑制劑有卡格列凈、達(dá)格列凈、恩格列凈、伊格列凈、托格列凈、魯格列凈、埃格列凈等[6]。2017年達(dá)格列凈、卡格列凈和恩格列凈陸續(xù)在中國(guó)上市。目前SGLT-2i對(duì)腎臟作用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)主要來(lái)自近期的幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)[7]：包括針對(duì)降糖藥的心血管風(fēng)險(xiǎn)開(kāi)展的心血管結(jié)局試驗(yàn)(CVOT)、恩格列凈的EMPA-REG OUTCOME研究、達(dá)格列凈的DECLARE-TIMI 58研究、卡格列凈的心血管評(píng)估研究(CANVAS)和腎臟評(píng)估研究(CANVAS-R)以及剛剛發(fā)表的側(cè)重卡格列凈的腎臟結(jié)局研究(CREDENCE)。

EMPA-REG OUTCOME研究是一項(xiàng)在全球42個(gè)國(guó)家590個(gè)醫(yī)療中心開(kāi)展的隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照研究，共納入7 020例具有心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者[年齡≥18歲，體質(zhì)量指數(shù)≤45 kg/m2，估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)≥30 mL·min-1·(1.73 m2)-1]；在為期2周的開(kāi)放標(biāo)簽安慰劑導(dǎo)入期后，患者在原有降糖治療基礎(chǔ)上隨機(jī)接受每日1次恩格列凈10 mg、25 mg或安慰劑治療，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，恩格列凈治療使腎臟復(fù)合終點(diǎn)(包括進(jìn)展至大量蛋白尿、肌酐倍增、起始腎臟替代治療或因腎臟疾病死亡)風(fēng)險(xiǎn)下降39%，其中肌酐倍增風(fēng)險(xiǎn)降低44%[8]。

DECLARE-TIMI 58研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照研究，納入17 160例具有多種心血管危險(xiǎn)因素或已確診心血管疾病的2型糖尿病患者(糖化血紅蛋白介于6.5%～12%，合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病危險(xiǎn)因素或診斷為該類(lèi)疾病，同時(shí)肌酐清除率≥60 mL/min)，所有患者被隨機(jī)分入達(dá)格列凈組(10 mg/d)或安慰劑組[9]。與其他兩項(xiàng)研究相比，DECLARE研究納入的受試者中有更大比例的正常eGFR的T2DM患者，即基線(xiàn)人群腎功能更好，同時(shí)腎臟復(fù)合終點(diǎn)也被作為研究的次要終點(diǎn)之一，結(jié)果顯示，相比安慰劑，達(dá)格列凈可使腎臟復(fù)合終點(diǎn)[eGFR下降≥40%至<60 mL·min-1·(1.73 m2)-1、終末期腎病或因腎臟疾病死亡]風(fēng)險(xiǎn)下降47%[9]。

CANVAS研究為一組大規(guī)模隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，包括心血管評(píng)估CANVAS和腎臟評(píng)估CANVAS-R研究，共納入了10 142例患有2型糖尿病和高心血疾病風(fēng)險(xiǎn)的受試者[年齡≥30歲且已有心血管疾病，或年齡≥50歲且具有至少2個(gè)心血管事件危險(xiǎn)因素，同時(shí)eGFR>30 mL·min-1·(1.73 m2)-1]，受試者被隨機(jī)分配到卡格列凈組和安慰劑組；研究結(jié)果顯示了卡格列凈組患者心血管和腎臟雙獲益，與安慰劑相比，卡格列凈治療顯著降低尿素肌酐清除率達(dá)6年，蛋白尿進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降27%，蛋白尿分級(jí)逆轉(zhuǎn)概率增加70%，腎臟復(fù)合終點(diǎn)(肌酐倍增、終末期腎病或因腎臟疾病死亡)風(fēng)險(xiǎn)下降47%[10]。

雖然上述結(jié)果支持了卡格列凈的腎臟保護(hù)作用，但仍需更多的研究數(shù)據(jù)來(lái)確定卡格列凈對(duì)腎衰竭的影響。CREDENCE研究是首個(gè)觀察降糖藥治療對(duì)2型糖尿病合并CKD患者腎臟結(jié)局影響的多中心、隨機(jī)、雙盲對(duì)照臨床研究。共納入4 401例合并CKD的成年T2DM患者[eGFR 30～90 mL·min-1·(1.73 m2)-1、UACR 300～5 000 mg/g]，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，以1∶1比例隨機(jī)接受卡格列凈100 mg/d(n=2 202)或安慰劑(n=2 199)治療，其中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)達(dá)到每日最大耐受劑量；2019年，CREDENCE研究由于提前達(dá)到了預(yù)設(shè)療效終點(diǎn)結(jié)束試驗(yàn)，研究結(jié)果顯示：與安慰劑相比，卡格列凈降低腎臟復(fù)合硬終點(diǎn)(終末期腎病、血清肌酐倍增、腎臟或心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn))風(fēng)險(xiǎn)達(dá)30%，其中降低終末期腎病風(fēng)險(xiǎn)達(dá)32%，降低腎臟復(fù)合終點(diǎn)(終末期腎病、血清肌酐倍增、腎臟死亡的復(fù)合終點(diǎn))風(fēng)險(xiǎn)達(dá)34%，降低透析、腎臟移植或腎臟死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)28%[11]。

雖然SGLT-2i對(duì)腎臟結(jié)局影響有不同的研究結(jié)果，但是均提示SGLT-2i可延緩延緩腎病進(jìn)程。鑒于以上研究成果，在2019年ADA指南中，對(duì)于合并CKD的2型糖尿病患者，推薦使用有研究證據(jù)顯示可降低腎病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)、心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的SGLT-2i(C級(jí))。2019年《中國(guó)糖尿病腎臟疾病防治臨床指南》明確推薦，SGLT-2i具有降糖以外的腎臟以及其他臟器的保護(hù)作用，糖尿病腎臟病患者使用二甲雙胍后血糖不達(dá)標(biāo)，可優(yōu)選SGLT-2i(A級(jí))。

三、SGLT2i的腎臟保護(hù)作用機(jī)制

通過(guò)上述臨床隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，SGLT-2i不僅降糖療效好，且表現(xiàn)出了明顯的腎臟保護(hù)作用。SGLT-2i可發(fā)揮降糖作用以外獨(dú)立的腎臟保護(hù)作用，考慮與此類(lèi)藥物獨(dú)特的作用機(jī)制密不可分。近期研究發(fā)現(xiàn)，SGLT-2i通過(guò)多種途徑發(fā)揮腎臟長(zhǎng)期的保護(hù)，這些機(jī)制可能在上述研究中起到了重要作用，現(xiàn)重點(diǎn)闡述以下幾種主要的作用機(jī)制。

1.通過(guò)降糖作用保護(hù)腎臟 糖尿病患者腎小球?yàn)V過(guò)的葡萄糖增多，腎小管在高血糖情況下可導(dǎo)致細(xì)胞因子表達(dá)增加、炎癥反應(yīng)和纖維化，微循環(huán)不能進(jìn)行正常的物質(zhì)交換，細(xì)胞因而缺氧、缺血出現(xiàn)損傷甚至凋亡，即產(chǎn)生所謂的“高糖毒性”[3]。一項(xiàng)對(duì)4 585例糖尿病患者前瞻性研究顯示，糖化血紅蛋白每降低1%，微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)就降低37%[12]。多項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)SGLT-2i僅在血糖水平得到有效改善時(shí)才能顯示出腎臟保護(hù)作用[13-14]，而目前所有的SGLT-2i都能顯著降低糖尿病患者的糖化血紅蛋白，即使伴有腎臟病變的患者仍然有明顯的降糖作用。Heerspink等[15]對(duì)1 450例2型糖尿病患者分別使用卡格列凈100、300 mg并與格列美脲6～8 mg進(jìn)行對(duì)照，1年后患者糖化血紅蛋白分別下降0.81%、0.82%、0.93%，2年后糖化血紅蛋白分別下降0.55%、0.65%、0.74%。Cherney等[16]匯總分析發(fā)現(xiàn)，服用恩格列凈25 mg 24周后，CKD 1期、2期、3期和4期的這幾個(gè)亞組較對(duì)照組糖化血紅蛋白分別下降了0.84%、0.60%、0.38%和0.04%，在CKD 4期時(shí)與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，Vallon等[17]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，與SGLT-2i降糖程度相似的藥物并無(wú)其類(lèi)似的長(zhǎng)期腎臟保護(hù)效應(yīng)。因此，SGLT-2i還可通過(guò)降低血糖以外的其他機(jī)制發(fā)揮長(zhǎng)期腎臟保護(hù)作用。

2.改善血液動(dòng)力學(xué)假說(shuō) 高血糖狀態(tài)時(shí)，由于高表達(dá)的SGLT2增加近端腎小管鈉-葡萄糖重吸收，導(dǎo)致到達(dá)遠(yuǎn)端腎小管致密斑的鈉離子減少，引起入球小動(dòng)脈擴(kuò)張。因此，腎小球呈現(xiàn)高灌注、高內(nèi)壓及高濾過(guò)[5]。SGLT-2i可降低腎灌注、腎小球內(nèi)壓、改善高濾過(guò)，從而恢復(fù)管球反饋機(jī)制。以恩格列凈為例，在1型糖尿病患者中研究發(fā)現(xiàn)，恩格列凈可使伴有腎臟高灌注的患者GFR降低33 mL·min-1·(1.73 m2)-1，并伴有血漿一氧化氮、腎臟有效血流量的減少和腎臟血管阻力的增加[7]。Fioretto等[18]發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈可顯著降低CKD患者的蛋白尿排泄率。此外，尿白蛋白/肌酐比(UACR)是腎臟損傷和進(jìn)展的標(biāo)志物[19]，腎小球內(nèi)壓降低后通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)膜的蛋白減少，降低UACR，從而起到保護(hù)腎功能的作用。Wanner[20]和Cherney等[21]研究均發(fā)現(xiàn)，恩格列凈能降低糖尿病腎病患者UACR，并降低患者的腎臟替代治療發(fā)生率。CREDENCE研究的終點(diǎn)結(jié)果也證實(shí)，卡格列凈可降低UACR達(dá)31%，延緩eGFR下降每年達(dá)2.74 mL·min-1·(1.73 m2)-1。由此推斷，SGLT2抑制劑可能通過(guò)改善血液動(dòng)力學(xué)來(lái)降低終末期腎病風(fēng)險(xiǎn)[11]。

3.降血壓假說(shuō) 高血壓是CKD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且與CKD的進(jìn)展速度密切相關(guān)[21]。Merovci等[3]研究表明，SGLT-2i可將收縮壓平均降低11.9 mmHg，與其他常規(guī)降壓藥物聯(lián)合使用時(shí)也能取得比較滿(mǎn)意的降壓效果。隨后一項(xiàng)52周Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)，服用卡格列凈、恩格列凈和達(dá)格列凈均能穩(wěn)定降低CKD患者的血壓[22]。SGLT-2i的降壓確切機(jī)制尚未完全闡明，但Meta分析表明，SGLT-2i抑制葡萄糖重吸收的同時(shí)也抑制了鈉離子的重吸收，通過(guò)排鈉利尿作用降低患者的收縮壓和舒張壓，同時(shí)抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，降低動(dòng)脈硬化程度，從而達(dá)到降壓效果[23]。

4.通過(guò)降低尿酸保護(hù)腎臟 尿酸(uric acid，UA)是嘌呤代謝的產(chǎn)物[24]，人體65%～75%的UA經(jīng)由腎臟排泄。一項(xiàng)超過(guò)25年包括177 570例患者的隊(duì)列研究證明了高UA與終末期腎病之間的獨(dú)立關(guān)聯(lián)性[25]。李暉云等[26]提出高UA和CKD發(fā)病率相關(guān)，隨后YAN等[27]通過(guò)對(duì)中國(guó)2型糖尿病腎病橫斷面研究也證實(shí)這一點(diǎn)。國(guó)內(nèi)外學(xué)者通過(guò)Meta分析進(jìn)一步評(píng)估了降UA治療對(duì)腎臟轉(zhuǎn)歸的影響，結(jié)果顯示降低尿酸可延緩了CKD進(jìn)展[28-29]。SGLT-2i可顯著降低UA水平，以卡格列凈為例，相較于安慰劑(降低0.6 mg/dL，約9.5%)，卡格列凈降低血清UA水平為1.9 mg/dL(降低23.3%)[23]。由此推測(cè)，SGLT-2i可能通過(guò)降低UA發(fā)揮對(duì)腎功能的有益作用。

5.燃料假說(shuō) 酮體是脂肪酸在肝臟的線(xiàn)粒體中氧化分解的中間產(chǎn)物乙酰乙酸、β-羥基丁酸及丙酮的總和。Bolinder等[30]發(fā)現(xiàn)SGLT-2i可促進(jìn)脂質(zhì)分解和脂肪酸氧化過(guò)程。在熱量測(cè)定試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在不改變整體能量消耗的前提下，伊格列凈可促進(jìn)脂肪酸代替葡萄糖來(lái)提供能量[31]。與SGLT-2i相關(guān)的酮體生成增加可能會(huì)影響腎臟疾病的演變，改善腎臟疾病的預(yù)后。一方面，腎小管的所有區(qū)域都能夠代謝酮體，β-羥基丁酸作為有效的能量底物，降低腎耗氧量(QO2)，改善腎臟缺氧狀態(tài)[32]。另一方面，β-羥基丁酸作為內(nèi)源性的生物活性小分子可抑制氧化應(yīng)激和炎癥損傷，從而保護(hù)腎臟[33]。

6.改善腎臟缺氧 近端小管重吸收大量水、有機(jī)溶質(zhì)和電解質(zhì)，這些過(guò)程均是氧依賴(lài)性。缺氧導(dǎo)致腎小管細(xì)胞損傷，炎性細(xì)胞因子分泌和纖維化，進(jìn)而減少促紅細(xì)胞生成素(EPO)的產(chǎn)生，形成惡性循環(huán)[7]。Layton等[34]在大鼠研究中發(fā)現(xiàn)，由于SGLT-2i減少鈉重吸收，導(dǎo)致腎髓質(zhì)中SGLT-1對(duì)鈉重吸收的增加，增加腎髓質(zhì)耗氧量。腎髓質(zhì)中的缺氧一方面可以刺激EPO從皮質(zhì)髓質(zhì)邊緣的間質(zhì)細(xì)胞釋放；另一方面可能導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子的激活，隨后EPO產(chǎn)生增加[35]。隨后有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者eGFR增加，近端小管細(xì)胞重吸收活動(dòng)增加，繼而QO2增加，SGLT-2i可通過(guò)降低GFR直接降低耗氧量[36]。EMPA-REG OUTCOME試驗(yàn)中觀察到的恩格列凈使血細(xì)胞比容升高證實(shí)了上述假說(shuō)，增加的EPO除了改善氧合作用外還可能表現(xiàn)出直接的腎臟保護(hù)作用，例如預(yù)防足細(xì)胞損傷，改善內(nèi)皮功能以及減少氧化應(yīng)激和炎癥性纖維化[7]。

7.通過(guò)改善血脂異常保護(hù)腎臟 大量研究表明，CKD患者普遍存在脂質(zhì)代謝紊亂[35]。低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高是血脂代謝紊亂的重要指標(biāo)之一，也是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。LDL-C分成大浮力(LB)和小密度(SD)兩種[23]，SD LDL-C顆粒更具致動(dòng)脈粥樣硬化性，且增加LB LDL-C可減少SD LDL-C。多位學(xué)者提出達(dá)格列凈降低血漿三酰甘油(TG)和增加高密度脂蛋白，但也增加LDL-C[3，37]。隨后有學(xué)者深入研究發(fā)現(xiàn)[38]，達(dá)格列凈和伊格列凈可降低或不影響LDL-C水平，但明顯降低SD LDL-C和TG。最近日本一項(xiàng)研究證實(shí)，伊格列凈降低SD LDL-C的同時(shí)增加LDL粒徑[39]。由此推斷，SGLT-2i可通過(guò)降低SD LDL-C和TG保護(hù)腎臟。除此之外，Packer等[40]提出SGLT-2i可以促進(jìn)內(nèi)臟脂肪組織分解，減少瘦素的分泌，從而減輕瘦素對(duì)心臟和腎臟的不利作用，包括鈉潴留和腎臟炎癥和纖維化。

8.抑制腎臟中的鈉-氫交換蛋白 鈉-氫交換蛋白(NHE)是一類(lèi)離子轉(zhuǎn)運(yùn)泵蛋白家族[23]，通過(guò)交換細(xì)胞內(nèi)H+與胞外Na+維持細(xì)胞中電解質(zhì)及酸堿平衡的穩(wěn)態(tài)，腎臟包含NHE1和NHE3兩種亞型。體外研究證明高糖環(huán)境下NHE1在近端小管細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)，抑制NHE1能顯著保護(hù)高糖導(dǎo)致的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷[36]。針對(duì)NHE抑制劑卡利博來(lái)德(cariporide)的試驗(yàn)也表明，抑制NHE1可以明顯改善糖基化終產(chǎn)物誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激狀態(tài)，防止腎小球纖維化[41]。Liu等[42]證實(shí)血管緊張素Ⅱ是腎臟NHE的主要刺激物。因此，SGLT-2i可通過(guò)對(duì)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的抑制，降低腎臟中NHE的表達(dá)和活性，減少超濾并減弱相關(guān)的纖維化和增殖作用，達(dá)到腎臟保護(hù)的效果。

四、SGLT2抑制劑的不良反應(yīng)

SGLT2抑制劑整體來(lái)說(shuō)應(yīng)用的安全性較高，但其不良反應(yīng)仍需要重視。首先，SGLT-2i有泌尿生殖系感染、糖尿病酮癥酸中毒、外周血管疾病、骨折、致癌作用等風(fēng)險(xiǎn)[3]。其次，最近美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局不良事件報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)的分析表明，與其他藥物相比，SGLT-2i可能與急性腎衰竭增加有關(guān)[36]。然而Nadkarni等[43]針對(duì)SGLT-2i的傾向性匹配分析表明，SGLT-2i治療不會(huì)增加急性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)。因此，需要更多的研究來(lái)證實(shí)SGLT-2i應(yīng)用與急性腎衰竭的相關(guān)性。值得注意的是，SGLT-2i誘導(dǎo)的高尿酸尿癥可能導(dǎo)致腎小管內(nèi)的UA結(jié)晶沉積，引發(fā)相關(guān)腎毒性[26]。此外，由于SGLT-2i可增加腎臟髓質(zhì)能量消耗和髓質(zhì)缺氧，與NSAID、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、甘露醇、兩性霉素以及放射性對(duì)比劑介質(zhì)的藥物合用時(shí)，這種情況可能惡化。因此，建議盡量避免SGLT-2i與上述藥物合用。

五、展望

SGLT2抑制劑作為一種新型藥物，目前的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示此類(lèi)藥物可減少糖尿病患者發(fā)生心臟和腎臟終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)前研究熱點(diǎn)是能否將SGLT-2抑制劑用于非糖尿病CKD患者和終末期腎衰竭。Komoroski[44]等基于健康志愿者的研究表明，高劑量SGLT-2抑制劑誘發(fā)低血糖的風(fēng)險(xiǎn)極低，表明SGLT-2抑制劑可以用于非糖尿病患者?，F(xiàn)在至少有25項(xiàng)關(guān)于SGLT-2抑制劑的臨床試驗(yàn)在ClinicalTrial.gov上注冊(cè)，這些即將進(jìn)行的研究以及即將完成的研究將為我們提供進(jìn)一步的線(xiàn)索，為臨床醫(yī)師提供更多更有力的循證證據(jù)，指導(dǎo)臨床實(shí)踐。