劉穎，蘇娜，沈超，蔣艾豆

(四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科，成都 610041)

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)能夠快速在人與人之間傳播，部分感染患者影像學(xué)表現(xiàn)正常[1]。COVID-19疫情暴發(fā)后，國家衛(wèi)生健康委員會于2020年1月16日發(fā)布《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行)》并通過疫情形勢和研究進(jìn)展，組織專家在對前期醫(yī)療救治工作進(jìn)行分析、總結(jié)的基礎(chǔ)上及時(shí)對診療方案進(jìn)行了修訂。目前《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行)》已更新至第六版[2](簡稱診療方案)。目前尚無有效的COVID-19治療藥物，洛匹那韋(lopinavir)/利托那韋(ritonavir)作為抗病毒藥物在診療方案中被推薦，用法：每次400 mg/100 mg，一日二次。洛匹那韋/利托那韋是一種復(fù)方制劑，洛匹那韋是一種人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)蛋白酶抑制劑，可以阻斷Gag-Pol聚蛋白的分裂，導(dǎo)致產(chǎn)生未成熟的、無感染力的病毒顆粒。利托那韋是一種針對HIV-1和HIV-2天冬氨酰蛋白酶的活性擬肽類抑制劑，通過抑制HIV蛋白酶使該酶無法處理Gag-Pol多聚蛋白前體，導(dǎo)致生成非成熟形態(tài)的HIV顆粒，從而無法啟動新的感染周期[3]。其口服片劑規(guī)格為有100 mg/25 mg和200 mg/50 mg。2005年10月28日在美國申請上市，我國于2019年2月22日批準(zhǔn)進(jìn)口這兩種規(guī)格藥物。洛匹那韋/利托那韋說明書推薦適應(yīng)證為：與其他抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合用藥，治療成人和2歲以上兒童HIV-1感染。而對于治療COVID-19方面，目前剛啟動Ⅲ期臨床試驗(yàn)以評價(jià)其安全性及有效性。筆者通過檢索國內(nèi)外洛匹那韋/利托那韋治療病毒感染性疾病的文獻(xiàn)，分析洛匹那韋/利托那韋有效性及安全性，以期為治療COVID-19時(shí)提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源與檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Pubmend、Embase、CENTRAL、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang)，檢索時(shí)限均為建庫至2020年2月22日，檢索限定題名包括關(guān)于治療新型冠狀病毒肺炎預(yù)刊的文章。以Pubmed為例，檢索式是：(“l(fā)opinavir”[Title]) or“ritonavir”[Title]。

1.2方法

1.2.1納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：納入洛匹那韋/利托那韋用于病毒感染性疾病的文獻(xiàn)，語種限定為英文和中文。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除沒有摘要文獻(xiàn)、綜述、藥動學(xué)研究、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)。

1.2.2評價(jià)過程 由一人按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)和提取數(shù)據(jù)。描述納入文獻(xiàn)的主要結(jié)果。一人對納入文獻(xiàn)的研究內(nèi)容進(jìn)行核對及文字描述。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩選流程 初檢共獲得文獻(xiàn)2036篇，其中Pubmed 569篇，Embase 1002篇，CENTRAL 420篇、CNKI 22篇、VIP 0篇、Wanfang 23篇，經(jīng)查重，并閱讀摘要和全文后，最終納入文獻(xiàn) 392 篇(圖1)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2文獻(xiàn)計(jì)量分析

2.2.1納入文獻(xiàn)特征 納入392篇文獻(xiàn)，其中動物研究7篇，臨床研究中按照治療疾病分類：洛匹那韋/利托那韋用于獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)研究244篇，其中包括單純AIDS和AIDS合并其他疾病(如結(jié)核病、丙型肝炎、瘧疾等)；嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndromes， SARS) 2篇；中東呼吸綜合征(middle east respiratory syndrome，MERS)4篇； COVID-19研究2篇。按照治療人群分類：兒童35篇；孕婦及妊娠21篇。按照藥理學(xué)分類：藥物相互作用42篇。按照制劑分類：劑量比較16篇，劑型比較9篇。另外安全性研究66篇，主要涉及藥物對血糖、血脂、脂肪分布、骨代謝、胃腸道方面的影響。

2.2.2納入文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間分布 對初檢的1213篇文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間進(jìn)行分析，可見洛匹那韋/利托那韋用于病毒感染性疾病的文獻(xiàn)研究呈現(xiàn)正態(tài)分布，左右對稱，中間凸起，兩側(cè)平緩。從2000年開始發(fā)表相關(guān)研究，在2008年(n=109，5.35%)和2014年(n=106，5.21%)發(fā)表最多，這可能與2003年出現(xiàn)SARS，2012年出現(xiàn)MERS后，洛匹那韋/利托那韋的治療研究增多有關(guān)。

2.3有效性研究

2.3.1AIDS AIDS致病病毒，即HIV，1981年中美洲首次發(fā)現(xiàn)，是一種感染人類免疫系統(tǒng)細(xì)胞的慢病毒，屬逆轉(zhuǎn)錄病毒的一種。洛匹那韋/利托那韋為世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的AIDS治療的標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案，在發(fā)展中國家應(yīng)用最為廣泛，特別是在具有原發(fā)性核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和(或)非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑耐藥的成年患者中，現(xiàn)在被推薦為一線感染治療方案[4-5]。

洛匹那韋/利托那韋治療AIDS 244篇文章中，ANRS 12169 研究為一項(xiàng)48周的隨機(jī)、開放、非劣性臨床試驗(yàn)[6]。試驗(yàn)將451例患者隨機(jī)分為以下3組：①替諾福韋/恩曲他濱(300 mg/200 mg，qd)+洛匹那韋/利托那韋(400 mg/100 mg，q12h)(對照組152例)；②阿巴卡韋(600 mg，qd)+地達(dá)諾新(250 mg或400 mg，按體質(zhì)量計(jì)算，qd)+洛匹那韋/利托那韋(400 mg/100 mg，q12h)(145例)；③替諾福韋/恩曲他濱(300 mg/200 mg，qd)+達(dá)瑞那韋/利托那韋(800 mg/100 mg，qd)(154例)。研究結(jié)果顯示：在隨訪48周時(shí)，451例患者中分別有294例(65.2%)和375例(83.1%)患者達(dá)到血漿HIV核糖核酸(RNA)<50 copy·mL-1和<200 copy·mL-1。對照組105例(69.1%)，阿巴卡韋+地達(dá)諾新+洛匹那韋/利托那韋組92例(63.4%)[組間差異5.6%，95%置信區(qū)間(CI)(-5.1，16.4)%]；替諾福韋/恩曲他濱+達(dá)瑞那韋/利托那韋組中97例(63.0%)[組間差異6.1%，95%CI(-4.5，16.7)%]，達(dá)到血漿HIV-RNA<50 copy·mL-1，三組方案均對病毒復(fù)制進(jìn)行有效控制。HIV-1感染者使用洛匹那韋/利托那韋方案后產(chǎn)生有效的免疫重建，但3組方案比較均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該項(xiàng)研究為WHO制定AIDS診療指南時(shí)，將替諾福韋/恩曲他濱+洛匹那韋/利托那韋方案作為有效的二線抗病毒方案提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

A5273研究[7]為9個國家的15個AIDS臨床試驗(yàn)組進(jìn)行的隨機(jī)、開放、Ⅲ期非劣性研究，結(jié)果支持WHO指南推薦的洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑用于二線抗病毒治療。SWITCHMRK1研究和SWITCHMRK2研究等均證明洛匹那韋/利托那韋治療AIDS的有效性[8]。

2.3.2SARS SARS致病病毒，即SARS冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV)，屬于冠狀病毒科，是目前所知道最大的RNA病毒，病毒直徑80～120 nm，是有包膜的單股正鏈RNA病毒。

抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物在SARS時(shí)期也曾用于抗冠狀病毒治療，但療效尚無定論。本研究共檢索到洛匹那韋/利托那韋治療SARS研究共3篇。其中一篇為我國香港地區(qū)學(xué)者CHU等[9]開展的一項(xiàng)非隨機(jī)對照試驗(yàn)，該試驗(yàn)從實(shí)驗(yàn)室研究和臨床研究兩方面報(bào)道洛匹那韋/利托那韋對SARS病毒的療效。實(shí)驗(yàn)室研究部分發(fā)現(xiàn)4 mg·mL-1洛匹那韋和50 mg·mL-1利巴韋林可在48 h后抑制SARS冠狀病毒的細(xì)胞病變作用，96 h后抑制作用逐漸消失。而對照組抗病毒藥物阿昔洛韋、更昔洛韋、西多福韋、膦甲酸、利巴韋林、干擾素α等其他藥物對于SARS冠狀病毒均無抑制作用。臨床研究部分共納入2003年3月24日—4月28日期間符合WHO SARS診斷標(biāo)準(zhǔn)的152例疑似患者。一旦確診為SARS，給予利巴韋林14 d(口服：首劑4 g，隨后1.2 g，q8h，若口服不耐受，靜脈注射8 mg·kg-1，q8 h)；逐漸減量給予糖皮質(zhì)激素21 d(開始劑量為氫化可的松100～200 mg，每6～8 h，或甲潑尼龍3 mg·kg-1·d-1)。如果患者出現(xiàn)呼吸急促、氧飽和度降低或影像學(xué)表現(xiàn)惡化，加用甲強(qiáng)龍沖擊治療(0.5～1 g·d-1，最多給予4 g·d-1)。4月16日以后，新確診為SARS的患者和病情進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的患者為試驗(yàn)組(n=41)，加用洛匹那韋(400 mg)/利托那韋(100 mg)，口服，一天2次，使用14 d，即干預(yù)措施為“洛匹那韋/利托那韋+利巴韋林+糖皮質(zhì)激素”。歷史對照組(n=111)，僅給予利巴韋林(口服：首劑4 g，隨后1.2 g，q8h，若口服不耐受，靜脈注射8 mg·kg-1，q8h)。試驗(yàn)結(jié)果顯示，試驗(yàn)共納入152例患者，96.7%患者被病毒學(xué)證實(shí)感染SARS相關(guān)冠狀病毒。對照組25例(22.5%)符合ARDS低氧血癥標(biāo)準(zhǔn)，7例(6.3%)在21 d中死亡；試驗(yàn)組1例(0.7%)符合ARDS低氧血癥標(biāo)準(zhǔn)，無死亡患者。因?yàn)槭情_放試驗(yàn)，該研究試驗(yàn)組和對照組在性別、血小板計(jì)數(shù)和乳酸脫氫酶(LDH)水平方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在年齡和合并癥方面，兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素分析顯示，洛匹那韋/利托那韋治療是改善患者21 d預(yù)后的獨(dú)立因素，這在調(diào)整LDH水平后仍然存在。該研究證實(shí)洛匹那韋/利托那韋聯(lián)用利巴韋林對SARS患者的抗病毒治療是有效的。

另一篇為洛匹那韋/利托那韋治療SARS的回顧性多中心研究[10]，共納入75例使用洛匹那韋/利托那韋的患者，并將這些患者分為首要療法組及補(bǔ)救療法組，回顧結(jié)局包括總死亡率、氧不飽和度、插管比例及使用靜脈滴注甲強(qiáng)龍的比例，結(jié)果表明加入洛匹那韋/利托那韋為首要療法的患者，其主要結(jié)局指標(biāo)總死亡率(2.3%)與插管比例(0%)較接受標(biāo)準(zhǔn)療法(利巴韋林+類固醇激素)(總死亡率15.6%、插管比例11.0%)低(P<0.05)，首要療法組患者使用甲強(qiáng)龍的比例及劑量也較標(biāo)準(zhǔn)療法組低。補(bǔ)救療法組患者(后加洛匹那韋/利托那韋)死亡率、氧不飽和度及插管比例與標(biāo)準(zhǔn)療法組比較均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，補(bǔ)救療法組使用甲強(qiáng)龍的平均劑量較高。故在標(biāo)準(zhǔn)治療方法的基礎(chǔ)上，加用洛匹那韋/利托那韋作為SARS的首要療法，能夠改善臨床結(jié)果，但研究者仍建議開展隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

2.3.3MERS MERS的致病病毒，即MERS冠狀病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV)，是一種新型的冠狀病毒。MERS-CoV與SARS-CoV同屬于冠狀病毒，但它們在基因上具有明確的差異，而且感染人體時(shí)使用不同的受體。

4篇洛匹那韋/利托那韋治療MERS研究中，一篇為動物研究[11]，在患有類似人類MERS嚴(yán)重疾病的狨猴身上，給予3種在體外顯示有抗MERS-CoV活性的藥物，分別為嗎替麥考酚酯、洛匹那韋/利托那韋和干擾素β1b。接受洛匹那韋/利托那韋治療的狨猴及干擾素β1b治療的狨猴較未接受治療的狨猴，試驗(yàn)結(jié)局指標(biāo)較好(臨床分?jǐn)?shù)降低50.9%～95.0%，在肺部的最低平均病毒載量、在腎臟的病毒載量均有所降低，P<0.05)，研究建議洛匹那韋/利托那韋單獨(dú)使用或與干擾素β1b聯(lián)合使用可應(yīng)用于臨床試驗(yàn)。

另一篇個案報(bào)道，關(guān)于洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合干擾素α治療MERS，根據(jù)臨床療效，研究者建議可以將洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合干擾素α用于MERS，但研究也提到其具體療效仍需要更多臨床試驗(yàn)證實(shí)[12]。

一個體外研究比較瑞德西韋與洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合干擾素抗MERS-CoV的療效[13]，結(jié)果證實(shí)瑞德西韋治療MERS-CoV的療效顯著，提示瑞德西韋可能會改善病毒感染患者的疾病結(jié)局。

MIRACLE研究是一項(xiàng)于2016年7月在國際臨床試驗(yàn)注冊網(wǎng)上注冊(NCT02845843)的關(guān)于洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合干擾素β1b治療MERS的隨機(jī)對照雙盲多中心研究，是第一個針對MERS治療的隨機(jī)對照研究[14]。研究納入MERS患者194例，試驗(yàn)組給予洛匹那韋/利托那韋+干擾素β1b(用法用量不詳)，對照組相同條件下給予安慰藥治療，療程為14 d或直到出院，每天對患者進(jìn)行隨訪，直到第28天或出院，然后在第90天再進(jìn)行一次隨訪。結(jié)局指標(biāo)包括28 d死亡率、醫(yī)院死亡率、重癥監(jiān)護(hù)室病死率等，該研究計(jì)劃于2020年11月公布研究結(jié)果。

2.3.4COVID-19 目前有2項(xiàng)洛匹那韋/利托那韋治療COVID-19研究。1篇個案報(bào)道來自韓國[15]，該研究對第3代感染者，從發(fā)病第10天使用洛匹那韋(200 mg)/利托那韋(50 mg)，口服，每次2片，每天2次，從治療的第2天開始，β-冠狀病毒病毒載量開始降低，同時(shí)沒有檢測到或只檢測到很低的冠狀病毒滴度。但文獻(xiàn)中也指出，病毒載量的降低很可能是由于疾病痊愈的自然過程，而不是服用洛匹那韋/利托那韋，或者兩者原因都有。因此，洛匹那韋/利托那韋對COVID-19治療的直接作用還有待進(jìn)一步研究。

另一個研究是在中國開展的，陳軍等[16]回顧性分析2020年1月20日—2月6日上海市公共衛(wèi)生臨床中心收治的確診為COVID-19的134例患者的臨床資料。134例患者均接受重組人干擾素α2b噴霧吸入治療以及對癥支持治療，其中52例患者口服抗病毒藥物洛匹那韋/利托那韋(400 mg/100 mg ，q12h，共5 d)，34例患者口服抗病毒藥物阿比多爾(200 mg ，tid，共5 d)，48例患者不服用任何抗病毒藥物。比較3組患者治療中位時(shí)間為7 d的治療效果，結(jié)果顯示阿比多爾組和洛匹那韋/利托那韋組患者體溫恢復(fù)正常中位時(shí)間均為6 d，對照組為4 d，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.37，P=0.31)。3組患者呼吸道標(biāo)本病毒核酸轉(zhuǎn)陰中位時(shí)間均為治療后7 d，洛匹那韋/利托那韋組核酸轉(zhuǎn)陰率為71.8%，阿比多爾組為82.6%，對照組為77.1%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.46，P=0.79)。患者治療7 d后影像學(xué)仍為進(jìn)展表現(xiàn)的，洛匹那韋/利托那韋組22例，阿比朵爾組12例，對照組25例(χ2=2.38，P=0.30)。故該研究未發(fā)現(xiàn)洛匹那韋/利托那韋和阿比多爾具有改善癥狀或縮短呼吸道標(biāo)本病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的作用，其有效性仍有待進(jìn)一步臨床研究確認(rèn)。

2.4安全性研究 洛匹那韋/利托那韋說明書[3]提及在納入2600例患者的Ⅱ-Ⅳ期臨床試驗(yàn)對藥品的安全性進(jìn)行了評估，其中700多例患者使用800 mg/200 mg(4片)，每日一次的治療劑量。試驗(yàn)期間與藥品治療相關(guān)的最常見的不良反應(yīng)為腹瀉、惡心、嘔吐、高三酰甘油血癥和高膽固醇血癥。每日服藥一次的患者發(fā)生腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)可能較大。而腹瀉、惡心和嘔吐在治療開始就可能出現(xiàn)，高三酰甘油血癥和高膽固醇血癥可能稍后出現(xiàn)。

洛匹那韋/利托那韋的不良反應(yīng)主要有胃腸道反應(yīng)，對肝腎功能、骨代謝、血糖、血脂的影響等[17-20]。

洛匹那韋/利托那韋治療SARS過程中，有11例出現(xiàn)輕微的不良反應(yīng)，包括胃腸道不適、肝功能異常、頭痛、視力模糊。僅有1例患者在早期因丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升至正常水平2倍以上而停止使用[9]。

對于脂肪營養(yǎng)不良的研究，納入需要抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的HIV感染者136例，比較洛匹那韋/利托那韋單藥治療與洛匹那韋/利托那韋 +齊多夫定和拉米夫定三聯(lián)治療的潛在脂肪營養(yǎng)不良效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)洛匹那韋/利托那韋以及其他可能的蛋白酶抑制劑，可能不是HIV感染者接受三聯(lián)療法后出現(xiàn)脂肪萎縮的主要原因[21]。

有研究利用美國FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)(FAERS)對洛匹那韋/利托那韋的不良事件報(bào)告進(jìn)行安全信號檢測與分析[22]。檢測出胃腸道、腎臟、代謝、神經(jīng)系統(tǒng)等55個新的安全信號，建議對線粒體毒性、獲得性范可尼綜合征、呼吸急促應(yīng)予以重點(diǎn)關(guān)注。

2.5藥物相互作用研究 洛匹那韋/利托那韋說明書提及，兩種成分都是病毒反轉(zhuǎn)錄抑制劑，均對HIV有作用[3]。洛匹那韋為主藥，利托那韋可以抑制CYP3A介導(dǎo)的洛匹那韋代謝，從而提高血漿中洛匹那韋的藥物濃度，發(fā)揮協(xié)同作用。同時(shí)兩者都是細(xì)胞色素P450異構(gòu)體CYP3A的抑制劑，與主要通過CYP3A進(jìn)行代謝的藥物聯(lián)用時(shí)可能會增加這些藥物的血藥濃度，并進(jìn)而導(dǎo)致藥物作用時(shí)間延長和提高不良反應(yīng)發(fā)生率。胺碘酮、洛伐他汀、辛伐他汀、咪達(dá)唑侖(口服)等高度依賴CYP3A清除，且血藥濃度升高，可能引起嚴(yán)重或致命不良事件，與這些藥物聯(lián)用時(shí)需要格外注意。

當(dāng)與加快洛匹那韋代謝的CYP3A誘導(dǎo)劑聯(lián)用時(shí)，會導(dǎo)致洛匹那韋血漿濃度降低，從而降低藥物的臨床療效。在與利福平聯(lián)用時(shí)，洛匹那韋/利托那韋的血藥濃度會下降75%，但增加洛匹那韋/利托那韋的劑量可能會引起肝臟損傷，故不建議增加劑量使用[23]。有文獻(xiàn)報(bào)道洛匹那韋/利托那韋與利福平治療AIDS合并結(jié)核病時(shí)，利福平對洛匹那韋劑量的影響[24]，將洛匹那韋/利托那韋從標(biāo)準(zhǔn)劑量(400 mg/100 mg)，每天2次，增加至洛匹那韋/利托那韋(400 mg/400 mg)，每天2次，結(jié)果在接受超劑量洛匹那韋/利托那韋與利福平治療結(jié)核病患者中，肝毒性與胃腸道毒性發(fā)生率更高，可能需要停止治療。

除說明書提及的藥物相互作用，通過檢索文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)洛匹那韋/利托那韋還與以下常用藥物存在相互作用，①瑞舒伐他汀[25]：研究顯示在健康志愿者中，先服用瑞舒伐他汀7 d，再單獨(dú)服用洛匹那韋/利托那韋10 d，然后兩者合用7 d，發(fā)現(xiàn)洛匹那韋/利托那韋對瑞舒伐他汀的低密度脂蛋白降低作用減弱。與洛匹那韋/利托那韋合用后，瑞舒伐他汀血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)和血藥峰濃度(Cmax)增加了2.1倍與4.7倍。研究提示瑞舒伐他汀和洛匹那韋/利托那韋聯(lián)用應(yīng)該謹(jǐn)慎；②奧美拉唑：雖然奧美拉唑說明書[26]提及奧美拉唑(40 mg，每天1次)可使同為蛋白酶抑制劑的奈非那韋暴露量減少約40%，藥理學(xué)活性代謝產(chǎn)物M8的暴露量減少75%～90%，但研究顯示，奧美拉唑40 mg與洛匹那韋/利托那韋聯(lián)用，并未發(fā)現(xiàn)兩藥合用出現(xiàn)新的不良反應(yīng)[27]。雖然洛匹那韋的AUC及Cmax有所增加，但并未對療效產(chǎn)生負(fù)面影響。故兩藥合用不是禁忌；③伊曲康唑：伊曲康唑主要通過CYP3A4代謝，故CYP3A4的抑制劑可以增加伊曲康唑的生物利用度，而利托那韋即為CYP3A4抑制劑。通過監(jiān)測血藥濃度提示伊曲康唑聯(lián)合洛匹那韋/利托那韋時(shí)無需進(jìn)行劑量調(diào)整[28]。

2.6劑量研究 洛匹那韋/利托那韋說明書[3]推薦在與其他抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合治療HIV-1感染時(shí)，成人及2歲以上兒童推薦劑量為每次400 mg/100 mg(2片)；應(yīng)該整片吞咽，不能咀嚼、掰開或壓碎?？梢耘c食物同服或不與食物同服。在治療新型冠狀病毒肺炎診療方案[2]中，推薦規(guī)格為洛匹那韋(200 mg)/利托那韋(50 mg)：每次400 mg/100 mg(2片)，每日2次。

3 討論

通過對洛匹那韋/利托那韋有效性、安全性、藥物相互作用、藥物劑量研究等文獻(xiàn)分析，得出以下結(jié)論。①有效性研究：洛匹那韋/利托那韋治療AIDS有較多的臨床研究及數(shù)據(jù)支持；2個研究均顯示“洛匹那韋/利托那韋+利巴韋林+糖皮質(zhì)激素”的SARS治療方案有效；在治療MERS的研究中，動物實(shí)驗(yàn)支持洛匹那韋/利托那韋單獨(dú)使用或與干擾素β1b聯(lián)合使用有效，且研究者建議應(yīng)用于臨床試驗(yàn)；個案報(bào)道支持“洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合干擾素β1b”的治療方案。在治療COVID-19方面，研究并未發(fā)現(xiàn)洛匹那韋利托那韋和阿比多爾具有改善癥狀或縮短呼吸道標(biāo)本病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的作用。其次，由于缺少用于檢測抗冠狀病毒藥物的動物模型，所以動物研究偏少。②安全性研究：洛匹那韋/利托那韋目前作為診療指南推薦的使用藥物，在短期用藥的過程中可能會出現(xiàn)腹瀉、發(fā)熱、惡心等不良反應(yīng)，這些不良反應(yīng)與其說明書推薦一致，用藥過程中需要注意。③藥物相互作用：根據(jù)目前COVID-19流行病學(xué)特征分析[30]，患者大多年齡在30～69歲，多數(shù)患者可能合并心血管疾病、高血壓、糖尿病等，提示在治療COVID-19時(shí)可能需要同時(shí)服用多種藥物。洛匹那韋/利托那韋是CYP3A抑制藥，聯(lián)用的多數(shù)藥物代謝可能會受CYP酶影響，故在聯(lián)合用藥時(shí)需要注意藥物的相互作用。④劑量劑型研究：雖有研究報(bào)道治療AIDS時(shí)，每天1次給藥與每天2次給藥治療效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在治療COVID-19方面筆者尚未見報(bào)道，故建議在基于安全性的前提下，小劑量給藥，劑量依據(jù)藥品說明書。

根據(jù)證據(jù)級別，抗冠狀病毒藥物的有效性需要開展多中心、隨機(jī)、對照試驗(yàn)，但無論是SARS、MERS還是COVID-19，其發(fā)生都不可預(yù)知，且病毒每年都在變異，給研究的開展增加難度。所以更期待開展大規(guī)模的回顧性患者分析研究，為臨床用藥提供參考。