楊莉，趙志剛

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100070)

外周血白細胞低于4×109·L-1時稱為白細胞減少癥(leukocytopenia)。外周血淋巴細胞低于1×109·L-1時稱為淋巴細胞減少癥( lymphocytopenia)。白細胞、淋巴細胞減少癥，輕癥僅出現(xiàn)頭暈、乏力、易疲勞等非特異癥狀；重癥患者可迫使正在使用的藥物如抗病毒藥物、抗菌藥物、化療藥物等減量甚至停用，導(dǎo)致治療效果受損、二次感染、治療費用增加甚至危及生命等不良結(jié)局[4]。因而，COVID-19患者治療中白細胞總數(shù)及淋巴細胞計數(shù)變化及處理對病程進展的影響不容忽視。

1 COVID-19治療過程中白細胞總數(shù)、淋巴細胞計數(shù)的變化及特征

1.1白細胞分類計數(shù) 白細胞可分為粒細胞、單核細胞、淋巴細胞三類；粒細胞根據(jù)胞質(zhì)中含有的顆粒性質(zhì)不同，分為嗜酸性、嗜堿性及中性粒細胞。白細胞計數(shù)也可稱為白細胞總數(shù)，是各類型白細胞計數(shù)之和。正常成人的白細胞分類參考值見表1，占比大的中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)對白細胞總數(shù)影響顯著[5]。COVID-19患者白細胞的變化目前更多聚焦在白細胞總數(shù)與淋巴細胞計數(shù)。因COVID-19患者治療中白細胞總數(shù)與淋巴細胞計數(shù)的變化程度并非完全一致，因此有必要對白細胞總數(shù)與淋巴細胞計數(shù)分開討論。

1.2COVID-19治療過程中白細胞總數(shù)及淋巴細胞計數(shù)的變化及特征 2020年2月29日，《中國-世界衛(wèi)生組織新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)聯(lián)合考察報告》發(fā)布：截至3月12日，55 924例實驗室確診患者，約80%患者為輕癥和普通型，13.8%為重型，6.1%為危重型[6]。GUAN等[7]對中國30個省、自治區(qū)、直轄市552家醫(yī)院確診的1099例患者進行了分析：住院時，33.7%患者白細胞減少，83.2%患者淋巴細胞減少；重型患者(n=173)較非重型患者(n=926)更為突出，白細胞減少者分別占61.1%，28.1%，淋巴細胞減少者分別占96.1%，80.4%。房曉偉等[8]比較了79例患者的血常規(guī)，重型及危重型患者(n=24)淋巴細胞百分比(9.9%vs28.0%，P<0.001)及絕對值(0.7×109·L-1vs1.3×109·L-1，P<0.001)顯著低于普通型患者。陳莉等[9]總結(jié)了12例COVID-19危重型患者的臨床診治，白細胞計數(shù)正常，其中66.67%患者淋巴細胞明顯減少至(0.56±0.22)×109·L-1。彭昱東等[10]發(fā)現(xiàn)心血管病患者感染COVID-19，危重組(n=16)淋巴細胞0.74×109·L-1，普通組(n=96)淋巴細胞0.99×109·L-1(Z=-2.19，P=0.03)。ZHANG 等[11]對武漢140例COVID-19患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)：12.3%的患者白細胞升高，19.6% 的患者白細胞降低；75.4%的患者淋巴細胞減少。重型患者與非重型患者比較，白細胞中位值分別是5.3×109·L-1、4.5×109·L-1(P=0.014)，淋巴細胞中位值分別是0.7×109·L-1、0.8×109·L-1(P=0.048)，淋巴細胞百分比中位值分別為12.7%，20.0%(P<0.01)。平均住院5 d后進行二次檢測，重型患者與非重型患者淋巴細胞中位值分別為0.7×109·L-1、1.1×109·L-1(P<0.01)，淋巴細胞百分比中位值分別為10.3%，22.1%(P<0.01)。重型患者淋巴細胞變化不明顯，非重型患者改善顯著。結(jié)合上述報道可知，COVID-19患者約30%出現(xiàn)白細胞減少，約80%出現(xiàn)淋巴細胞減少；重型、危重型患者減少更明顯，白細胞、淋巴細胞減少分別可達60%，90%以上，淋巴細胞計數(shù)多降至0.7×109·L-1以下，病程中淋巴細胞持續(xù)降低者預(yù)后不佳。

表1 正常成人白細胞分類參考值

Tab.1Classificationandreferencevalueofleukocytesinnormaladults

白細胞分類百分率/%絕對值/(×109·L-1)中性粒細胞50～752.04～7.50嗜酸性粒細胞0.5～50.05～0.50嗜堿性粒細胞0～1 0～0.1淋巴細胞20～400.8～4.0單核細胞3～80.12～0.80

TAN等[12]分析了2020年1月14日—2月25日中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院收治的162例COVID-19患者，包含95例普通型、39例重型和28例危重型患者。該研究基于70例已經(jīng)結(jié)束治療(包括治愈出院或者死亡)的患者信息和92例在院治療的患者信息，提出了起病時間-淋巴細胞模型(time-LYM% model，TLM)。該模型指出：患者感染COVID-19后，外周血淋巴細胞百分比(LYM%)會發(fā)生波動。起病10～12 d，患者LYM%>20%，可診斷為普通型患者；而LYM%<20%者，初步分型為重型患者；在發(fā)病17～19 d時，若LYM%>20%，提示病情康復(fù)樂觀；若5%

COVID-19引起的病毒性膿毒癥具有典型的膿毒癥病理、生理過程特點，即早期的細胞因子風(fēng)暴和隨后的免疫抑制階段[13]。過度的細胞因子風(fēng)暴是導(dǎo)致宿主早期死亡的主要原因，此期患者病死率占膿毒癥總病死率約30%；隨后的免疫抑制階段，可能出現(xiàn)二次感染甚至死亡，此期患者病死率占膿毒癥總病死率約70%。細胞因子風(fēng)暴和免疫抑制兩個階段可順序出現(xiàn)，也可能混合出現(xiàn)。目前大量研究關(guān)注COVID-19誘導(dǎo)的細胞因子風(fēng)暴階段，但是COVID-19病程中甚至部分重型、危重型患者可為中低熱，甚至無明顯發(fā)熱，淋巴細胞顯著減少，提示在COVID-19病程的較晚階段或重型、危重型患者已經(jīng)出現(xiàn)免疫抑制，免疫系統(tǒng)進入完全或非常低的反應(yīng)狀態(tài)。因此，在COVID-19患者中一旦出現(xiàn)二次感染，患者病死率將急劇升高。COVID-19病程中，維護白細胞、淋巴細胞水平對病情發(fā)展甚為重要。

2 藥物對COVID-19患者白細胞、淋巴細胞減少的潛在影響

COVID-19患者治療中白細胞、淋巴細胞減少，除外COVID-19感染，亦存在其他影響因素，尤其是藥物。郝青等[14]對40 031例表觀健康體檢者進行了分析：白細胞減少癥在表觀健康人群中的發(fā)生率為1.22%，女性(n=16 638)白細胞減少率為2.04%，男性(n=23 393)白細胞減少率為0.65%，提示白細胞減少人群中，女性風(fēng)險更高(P=0.042)，伴發(fā)中性粒細胞減少的女性較男性更多(P=0.008)。蔡春穎[15]對血液科門診150 例白細胞減少患者的病因進行了回顧，藥物、肝炎后肝硬化、流行性感冒、骨髓增生異常綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、放射性物質(zhì)等是其主要病因，其中因藥物導(dǎo)致的白細胞減少高達32.0%，主要包括解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、抗結(jié)核藥、β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物、精神類藥物、抗甲狀腺藥、抗癲藥。淋巴細胞減少癥常見病因是細菌性或真菌性膿毒癥(24%)、術(shù)后(22%)、惡性腫瘤(17%)、使用糖皮質(zhì)激素(15%)、細胞毒化療和(或)放療(9%)、創(chuàng)傷或出血(8%)[16]。陳富超等[17]將文獻報告的藥源性白細胞減少癥、粒細胞減少癥和粒細胞缺乏癥患者311 例進行統(tǒng)計、分析。其中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥(27.97%)、抗微生物藥(24.12%)、激素及調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能藥(18.97%)、影響機體免疫功能藥(6.11%)、中藥制劑(4.82%)居前五位。呂軍[18]統(tǒng)計了3769 例患者使用抗精神病類藥物后白細胞變化，321例患者白細胞減少(8.52%)。其中，服用常規(guī)抗精神病藥氯氮平、氯丙嗪、奮乃靜、氟哌啶醇、舒必利者，白細胞減少癥的發(fā)病率分別為17.73%，13.71%，7.79%，6.35%，2.52%。新型非典型抗精神病藥白細胞減少概率顯著降低，如阿立哌唑為1.10%，利培酮為0.99%。服用抗精神病藥物后出現(xiàn)白細胞減少的時間，最短者在1 d 內(nèi)發(fā)生。抗微生物藥、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、激素及調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能藥、影響機體免疫功能藥、抗精神病類藥等在COVID-19患者尤其是重型、危重型患者中多有使用，藥物對COVID-19患者治療中白細胞、淋巴細胞減少的影響尚未引起關(guān)注，筆者未見相關(guān)研究報道。

《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[3]推薦的治療藥物包括α-干擾素、洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林、托珠單抗等，這些藥物常見不良反應(yīng)均包括淋巴細胞減少、白細胞減少。因近期的研究發(fā)現(xiàn)病程第10天惡化，因此將患者分為兩類：病程≤10 d(A類)、病程>10 d(B類)[19]。大多數(shù)患者接受了α-干擾素吸入(每次50 μg，每日2次)、洛匹那韋/利托那韋口服(每次400/100 mg，每日2次)、阿比多爾口服(每次200 mg，每天2次)、益生菌口服；重型、危重型患者給予糖皮質(zhì)激素(40～80 mg·d-1)和丙種球蛋白(15～20 g·d-1)3～5 d；發(fā)熱超過7 d或C反應(yīng)蛋白≥30 mg·L-1者給予喹諾酮類和第2代β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物。A類患者(n=29)21%白細胞減少，38%淋巴細胞減少；B類患者(n=33)39%白細胞減少，45%淋巴細胞減少。病程越長，白細胞、淋巴細胞減少更為明顯。在重型及危重型患者中，使用抗病毒藥物種類及數(shù)量、糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白等藥物顯著多于普通型患者(P<0.05)[7]。這些藥物合并使用，發(fā)生藥源性白細胞、淋巴細胞降低的風(fēng)險增大，且用藥初期即可出現(xiàn)。因此，應(yīng)積極評估COVID-19患者治療中是否存在藥源性白細胞減少癥與淋巴細胞減少癥。判斷COVID-19患者白細胞、淋巴細胞減少是否與藥品有關(guān)，應(yīng)嚴(yán)格遵循國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心制定的藥品與不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價標(biāo)準(zhǔn)[20]。

3 COVID-19患者治療中白細胞、淋巴細胞減少的處理

3.1白細胞、淋巴細胞計數(shù)減少分級 參照美國國家癌癥研究所不良反應(yīng)常用術(shù)語評定標(biāo)準(zhǔn)(4.03版)，將白細胞總數(shù)與各類白細胞計數(shù)減少分4級，詳見表2[21]。

表2 白細胞計數(shù)減少分級

Tab.2Gradeofthedecreaseinleukocytecounts×109·L-1

分級白細胞計數(shù)中性粒細胞計數(shù)淋巴細胞計數(shù)Ⅰ3.0～正常值下限1.5～正常值下限0.8～正常值下限Ⅱ2.0～3.01.0～1.50.5～0.8Ⅲ1.0～2.00.5～1.00.2～0.5Ⅳ <1.0 <0.5 <0.2

3.2升白細胞藥物 目前，升白細胞藥物種類較多，詳見表3。

表3 國內(nèi)常見升白細胞藥物

Tab.3Thecommonleukocyte-promotingdrugsinChina

分類藥品口服制劑利可君片,小檗胺片,肌苷片,肌苷膠囊,肌苷顆粒,鯊肝醇片,維 生素B4片,維血寧顆粒,維血寧合劑,芪膠升白膠囊,復(fù)方皂 礬丸,生血寶合劑,血復(fù)生膠囊,艾愈膠囊注射制劑粒細胞刺激因子(G-CSF)注射液,粒細胞巨噬細胞刺激因子 (GM-CSF)注射液,康艾注射液

3.3COVID-19患者治療中白細胞減少癥的防治 COVID-19患者白細胞總數(shù)的減少主要源自中性粒細胞與淋巴細胞的減少。淋巴細胞減少癥的治療取決于基礎(chǔ)病因，可能包括針對相關(guān)血細胞減少和(或)其他免疫缺陷的治療。對于無相關(guān)疾病的無癥狀性淋巴細胞減少癥患者，通常不會采取干預(yù)措施。

中性粒細胞減少癥是骨髓抑制性化療最嚴(yán)重的血液學(xué)毒性，發(fā)熱性中性粒細胞減少(febrile neutropenia，F(xiàn)N)是最主要的臨床并發(fā)癥。中性粒細胞減少的程度、持續(xù)時間與感染甚至死亡風(fēng)險直接相關(guān)，預(yù)防或治療中性粒細胞減少癥是保證足劑量化療或劑量密集化療的根本，現(xiàn)國際多根據(jù)化療方案FN發(fā)生風(fēng)險進行分級預(yù)防中性粒細胞減少癥。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)發(fā)布了《骨髓生長因子(2018年第2版)》[22]：為預(yù)防中性粒細胞減少癥，對于接受高FN風(fēng)險化療方案的患者，建議預(yù)防性使用G-CSF(NCCN證據(jù)級別為1類)；接受中度FN風(fēng)險化療方案的患者，患者自身風(fēng)險因素增加，例如老年、肝腎功能不全等，可預(yù)防性使用G-CSF；如果既往化療周期中患者發(fā)生過FN或劑量限制性中性粒細胞減少事件，后續(xù)化療則可以考慮預(yù)防性使用G-CSF。中國臨床腫瘤學(xué)會(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)制訂了《腫瘤放化療相關(guān)中性粒細胞減少癥規(guī)范化管理指南》[23]：G-CSF與GM-CSF可有效促進粒細胞的生成、成熟與釋放。治療性使用G-CSF的可能指征包括：①膿毒癥；②年齡>65歲；③中性粒細胞絕對值( absolute neutrophil count，ANC)<0.1×109·L-1；④中性粒細胞減少持續(xù)時間預(yù)計>10 d；⑤感染性肺炎或臨床上有記載的其他感染；⑥侵襲性真菌感染；⑦住院期間發(fā)熱；⑧既往發(fā)生過FN。如果出現(xiàn)嚴(yán)重的中性粒細胞缺乏(ANC<0.1×109·L-1)或預(yù)計中性粒細胞缺乏持續(xù)>7 d，則可以使用抗菌藥物進行預(yù)防，直至ANC>0.5×109·L-1或出現(xiàn)明顯的血細胞恢復(fù)證據(jù)。中華中醫(yī)藥學(xué)會血液病分會、中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會腫瘤專業(yè)委員會等聯(lián)合發(fā)布的《化療后白細胞減少癥中醫(yī)藥防治與評估專家共識》[25]指明：為保護患者受益，避免感染風(fēng)險，中醫(yī)藥治療應(yīng)選擇外周血白細胞、中性粒細胞數(shù)在Ⅱ級以上患者，Ⅱ級及以下的患者可作為輔助治療。治療或輔助治療可依據(jù)臨床實際采用辨證治療(包括辨證服用煎劑或中成藥)。藥源性Ⅲ或Ⅳ級白細胞減少，應(yīng)及時停用可疑藥物，應(yīng)用G-CSF或GM-CSF、抗感染、支持療法等。

張喜平等[25]考察了多種口服升白細胞藥物聯(lián)合G-CSF治療化療相關(guān)白細胞減少癥。按照升白細胞計數(shù)的功效，從高到低依次為G-CSF、利可君、小檗胺、維血寧、芪膠升白膠囊、復(fù)方皂礬丸，其中芪膠升白膠囊、復(fù)方皂礬丸升白細胞作用不明顯；除此之外，小檗胺、利可君還可以提高紅細胞計數(shù)、血紅蛋白濃度及血小板計數(shù)。

利可君為半胱氨酸衍生物，服用后在十二指腸與蛋白結(jié)合形成可溶物質(zhì)迅速被吸收，增強骨髓造血系統(tǒng)的功能，國內(nèi)批準(zhǔn)的適應(yīng)證為預(yù)防及治療白細胞、血小板減少癥，已有多個臨床試驗證實利可君可長期、大劑量(每次60～80 mg，每天3次)有效預(yù)防白細胞減少癥。α-干擾素(α-IFN)和聚乙二醇α-干擾素(PEG-αIFN)是慢性乙型肝炎患者抗病毒治療的主要藥物，常見白細胞、中性粒細胞、血小板減少，可致干擾素減量甚至停藥，直接影響了抗病毒效果。張鴻飛等[26]比較了干擾素治療期間(療程1～2年)加用利可君片(每次20～60 mg，每日1～3次)對中性粒細胞的影響(n=395)。利可君有效減少了干擾素導(dǎo)致的中性粒細胞下降，從而減少了干擾素因中性粒細胞降低而減量乃至停藥，保障了抗病毒治療效果：加用利可君者(A組)，僅8.7%的患者治療中有1～3次用G-CSF，8.2%干擾素減量，所有患者完成治療，40.3%患者服用的干擾素的劑量超過常規(guī)劑量；未用利可君者(B組)，25.9%的患者治療中加用了G-CSF，23.3%干擾素減量，5.8%患者停藥，僅5.2%患者服用的干擾素的劑量超過常規(guī)劑量；II-IV級中性粒細胞減少者A、B組分別為47.0%，85.6%(P<0.05)。利可君對分化型甲狀腺癌( differentiated thyroid cancer，DTC) 放射治療產(chǎn)生的白細胞、血小板減少亦有效。由于大劑量放射性131I 治療可能降低外周血白細胞和血小板甚至嚴(yán)重骨髓抑制，因此DTC 術(shù)后131I 治療防治血細胞降低是關(guān)鍵。王榮福等[27]觀察了利可君不同給藥時機、劑量對大劑量131I 放射治療DTC白細胞、血小板的保護作用(n=167)，放射治療前給予利可君( 每次20 mg ，每日3次) 、治療后給予利可君( 每次80 mg，每日3次)，白細胞、血小板計數(shù)無明顯變化(P>0.05)；僅在放射治療后給予利可君( 每次20或40 mg ，每日3次) ，放射治療后白細胞、血小板計數(shù)下降明顯(P<0.05)。一項關(guān)于腫瘤患者(肺癌、胃癌)的前瞻性研究(n=39)提示：利可君每次60 mg，每日3次是安全的，可以有效預(yù)防化療患者FN(發(fā)生率為0%)。12例患者發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細胞減少癥(Ⅲ/Ⅳ級)，并持續(xù)5 d；治療中無化療延遲、治療相關(guān)死亡出現(xiàn)[28]。

從已有COVID-19治療報道看，抗病毒藥物、抗菌藥物過度及聯(lián)合用藥很常見，藥源性損傷風(fēng)險大增，其中也包括肺損傷。COVID-19病程進展中可見白細胞減少，提前干預(yù)和維護白細胞正常對臨床治療意義明確。建議COVID-19患者借鑒各國對化療患者白細胞減少的處理策略，安全、有效、經(jīng)濟使用升白細胞藥物。在COVID-19治療中可根據(jù)白細胞總數(shù)、淋巴細胞計數(shù)的變化趨勢與患者既往基礎(chǔ)病史，推薦使用口服制劑利可君，采取每次20～80 mg，每日3次進行預(yù)防或治療用藥；Ⅲ/Ⅳ級白細胞減少，權(quán)衡利弊可考慮停用可疑藥物，聯(lián)合G-CSF(皮下或靜脈注射給藥，每次2～5 μg·kg-1，每日1次)或GM-CSF(皮下注射給藥，每次3～10 μg·kg-1，每日1次)，進一步改善治療結(jié)局。

4 結(jié)束語

COVID-19治療中白細胞總數(shù)及淋巴細胞計數(shù)可能持續(xù)減少，成人外周血淋巴細胞進行性下降應(yīng)警惕病情惡化[29]。白細胞總數(shù)及淋巴細胞計數(shù)的變化與COVID-19患者的預(yù)后相關(guān)，而這些變化可能是疾病進展和藥物治療雙重因素導(dǎo)致的結(jié)果。因此，再一次警示：在急性、暴發(fā)、重型患者的治療中，應(yīng)精準(zhǔn)施治，個體化用藥。治療中盡可能減少不必要的用藥，評估必須用藥的藥源性損傷風(fēng)險，積極采取預(yù)防措施。