張 瑩 王龍勝

中樞性性早熟(central precocious puberty, CPP)又稱真性性早熟，是兒童青春期一種常見的發(fā)育異常疾病，CPP患兒體內(nèi)性激素水平升高，較正常青春期兒童發(fā)育成熟期明顯提前。高水平的性激素不僅影響患兒的成年終身高，而且還會(huì)出現(xiàn)各種心理、行為問題及社會(huì)生活的適應(yīng)障礙[1-2]，嚴(yán)重威脅兒童的身心健康和身體發(fā)育[3]。因此，現(xiàn)今兒童CPP問題已經(jīng)受到了國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注[4]。而CPP最常見的類型是特發(fā)性中樞性性早熟(idiopathic central precocity,ICPP)，通常無器質(zhì)性病變，病因不明確，女童由于乳房提前發(fā)育，更容易被家長注意到，因此就診的女童尤為多見。ICPP與下丘腦垂體器質(zhì)性病變(如垂體微腺瘤)引起的CPP臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果相似，臨床難以鑒別，而正確的診斷對(duì)臨床選擇合適的治療方案及患兒預(yù)后具有重要的意義。目前，關(guān)于垂體微腺瘤的影像學(xué)研究甚多，但對(duì)ICPP的研究相對(duì)較少。本研究回顧性分析不同類型CPP女性患兒(ICPP與垂體微腺瘤)腺垂體前葉高度與臨床性激素水平間的聯(lián)系，探討影像學(xué)檢查對(duì)臨床不同類型CPP診療起到的輔助作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院2015年4月至2018年12月經(jīng)臨床確診(根據(jù)2015年《中樞性性早熟診斷與治療共識(shí)》[5]中診斷標(biāo)準(zhǔn))的30例CPP女性患兒作為研究對(duì)象，年齡4～10歲，平均(7.87±1.38)歲，21例臨床癥狀表現(xiàn)為乳房發(fā)育，1例為陰毛出現(xiàn)，8例為青春發(fā)育快速進(jìn)展。依據(jù)垂體磁共振平掃及增強(qiáng)影像學(xué)檢查結(jié)果，將30例CPP患兒分為兩組，發(fā)現(xiàn)微腺瘤病灶的9例患兒作為垂體微腺瘤組(經(jīng)臨床激素內(nèi)分泌水平檢測(cè)，依據(jù)垂體激素水平做出分型，8例為泌乳素瘤，1例為生長激素瘤)，而沒有發(fā)現(xiàn)任何實(shí)質(zhì)性病灶，找不到確切病因的21例患兒作為ICPP組。9例垂體微腺瘤患兒影像學(xué)檢查資料均通過放射科2名以上有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師單獨(dú)閱片，垂體內(nèi)均出現(xiàn)低強(qiáng)化及延遲強(qiáng)化的小瘤體結(jié)構(gòu)，直徑≤10 mm，其中1例已通過手術(shù)病理確診為泌乳素瘤。所有患兒均已完善垂體磁共振平掃及增強(qiáng)掃描，利用影像歸檔與通訊系統(tǒng)進(jìn)行影像、臨床資料的收集和整理。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)[5-7]：①第二性征提前出現(xiàn)，即女童8歲前出現(xiàn)性發(fā)育征象，或 10歲之前出現(xiàn)月經(jīng)初潮者；②性腺增大，女童在 B 超下見子宮長度3.4～4.0 cm，單側(cè)卵巢容積(卵巢容積=0.5233長×寬×厚)≥1 mL，有多個(gè)直徑≥4 mm 的成熟卵泡，同時(shí)排除子宮、卵巢腫瘤；男童睪丸容積≥4 mL(睪丸容積=0.71×長×寬×厚)或睪丸長度>2.5 cm者；③血清促性腺激素水平升高，促性腺激素釋放激素(gonadotropin releasing hormone, GnRH)激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果陽性者(LH 峰值≥ 5.0 U/L、LH 峰/FSH 峰≥ 0.6)；④骨齡大于實(shí)足年齡 1 年及以上，選左手腕關(guān)節(jié)攝X 線正位片，應(yīng)用圖譜法進(jìn)行骨齡評(píng)價(jià)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①顱內(nèi)腦實(shí)質(zhì)占位性疾病者；②顱腦損傷、感染性病變者；③先天性發(fā)育畸形者等。

1.3 方法

1.3.1 影像學(xué)檢查 所有患兒均采用西門子3.0 TMR掃描儀，8通道頭部線圈進(jìn)行結(jié)構(gòu)圖像采集。數(shù)據(jù)采集時(shí)，囑受試者平躺于掃描儀內(nèi)，用海綿墊固定受試者頭部，并囑其放松閉目，用耳塞堵塞受試者外耳道，以減少掃描時(shí)磁共振機(jī)器噪聲的干擾。掃面范圍包括垂體、鞍底及雙側(cè)海綿竇。先行垂體矢狀位T1WI加權(quán)像(T1 weighted image, T1WI)序列，冠狀位T2WI加權(quán)像(T2 weighted image, T2WI) 壓脂序列、冠狀位T1WI序列平掃，正中矢狀位上測(cè)量垂體前葉高度(即垂體前葉中點(diǎn)垂直水平線高距)，測(cè)量方法見圖1。然后注入磁共振對(duì)比劑釓噴替酸葡甲胺，劑量為0.1 mmol/kg，使用高壓注射器造影劑，行T1WI序列冠狀位及矢狀位增強(qiáng)掃描。

圖1 正中矢狀位上測(cè)量垂體前葉高度

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 采集所有CPP患兒空腹靜脈血，應(yīng)用免疫化學(xué)發(fā)光法(immunochemiluminometric assays, ICMAS)測(cè)定空腹血清卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone, LH)、雌二醇(estradiol,E2)、泌乳素(prolactin, PRL)水平及GnRH刺激后峰值LH、峰值FSH及峰值LH/FSH。GnRH激發(fā)試驗(yàn)采用皮下注射戈那瑞(馬鞍山豐原制藥有限公司；批號(hào)：國藥準(zhǔn)字H10960064)2.5 μg/kg(最大劑量≤0.1 mg)，分別抽取患兒注射時(shí)、注射后30、60、90 min靜脈血，并測(cè)定LH和FSH水平及計(jì)算峰值LH、峰值FSH及峰值LH/FSH值。

1.4 觀察指標(biāo) 記錄所有受試者垂體磁共振平掃圖像中正中矢狀面垂體前葉高度、空腹血清FSH、LH、E2、PRL及GnRH激發(fā)試驗(yàn)后血清峰值LH、峰值FSH及峰值LH/FSH值。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒影像學(xué)表現(xiàn)特點(diǎn) 30例CPP女性患兒中，21例ICPP患兒，垂體磁共振平掃及增強(qiáng)檢查表現(xiàn)為腺垂體形態(tài)飽滿，信號(hào)均勻，高度增加，增強(qiáng)后未見明顯異常強(qiáng)化灶；9例垂體微腺瘤患兒，垂體磁共振平掃發(fā)現(xiàn)腺垂體內(nèi)信號(hào)不均勻、垂體局部稍彭隆、垂體柄位置稍偏離或一側(cè)鞍底局限性輕度下陷等，增強(qiáng)后，腺垂體內(nèi)均出現(xiàn)低強(qiáng)化的小瘤體結(jié)構(gòu)，直徑≤10 mm。見圖2、3。

圖2 ICPP女性患兒垂體MRI平掃及增強(qiáng)

注：A掃描序列為T1WI 矢狀位，B掃描序列為T2WI 壓脂冠狀位，C掃描序列為T1WI 冠狀位，D掃描序列為T1WI 增強(qiáng)矢狀位，E掃描序列為T1WI 增強(qiáng)冠狀位

圖3 垂體微腺瘤女性患兒垂體MRI平掃及增強(qiáng)

注：A掃描序列為T1WI 矢狀位，B掃描序列為T2WI 壓脂冠狀位，C掃描序列為T1WI冠狀位，顯示垂體偏右側(cè)信號(hào)欠均勻(箭頭)；D掃描序列為T1WI增強(qiáng)矢狀位，E掃描序列為T1WI增強(qiáng)冠狀位，增強(qiáng)后垂體偏右側(cè)見斑點(diǎn)狀低強(qiáng)化區(qū)(箭頭)，提示垂體微腺瘤

2.2 兩組患兒腺垂體前葉高度與體內(nèi)性激素水平比較 ICPP組患兒腺垂體前葉高度高于垂體微腺瘤組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，垂體微腺瘤組患兒體內(nèi)性激素基值LH、峰值LH及峰值LH/FSH高于ICPP組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組女性患兒腺垂體前葉高度與體內(nèi)性激素水平比較

2.3 兩組患兒腺垂體前葉高度與體內(nèi)性激素水平的相關(guān)性分析 經(jīng)雙變量Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，ICPP組女性患兒腺垂體前葉高度與體內(nèi)性激素基值LH、峰值LH、峰值FSH、峰值LH/FSH均存在正相關(guān)(r=0.946、0.765、0.924、0.791，P<0.001)。垂體微腺瘤組女性患兒腺垂體前葉高度與體內(nèi)性激素基值LH、峰值LH、峰值FSH、峰值LH/FSH無相關(guān)性(P>0.05)。見表2。

表2 兩組女性患兒腺垂體前葉高度與體內(nèi)性激素水平的相關(guān)性分析

3 討論

隨著人們生活質(zhì)量的提高，CPP的發(fā)病現(xiàn)狀日益嚴(yán)重。CPP患兒的增多，給臨床工作帶來了新的挑戰(zhàn)。不同類型CPP患兒臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果差異不大，臨床醫(yī)師僅依據(jù)單純的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果難以鑒別CPP的類型，而正確的診斷對(duì)臨床選擇合適的治療方案及患兒的預(yù)后具有重要的意義，因此，本文對(duì)不同類型CPP女性患兒腺垂體前葉高度與臨床性激素水平的相關(guān)性進(jìn)行了研究，為臨床對(duì)不同類型CPP的診療提供了一定的依據(jù)。

研究[8]顯示，ICPP女童腦垂體磁共振影像中垂體高度較正常青春期女童高度增加，且垂體高度與患兒體質(zhì)量、身高、骨齡指數(shù)及相應(yīng)激素水平聯(lián)系密切。張亞男等[9]研究認(rèn)為，腦垂體前后葉和垂體柄的發(fā)育與顱底發(fā)育密切相關(guān)，腺垂體高度是反映垂體腺發(fā)育的理想指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，ICPP組女性患兒腺垂體前葉高度與體內(nèi)性激素基值LH、峰值LH、峰值FSH、峰值LH/FSH均存在正相關(guān)，即腺垂體前葉高度增高，提示下丘腦-垂體-性腺軸的激活，進(jìn)一步證實(shí)了腺垂體前葉高度可以成為ICPP女童診斷的一個(gè)參考指標(biāo)。另外，本研究結(jié)果顯示，垂體微腺瘤組(主要為泌乳素瘤)女性患兒腺垂體前葉高度與體內(nèi)性激素水平基值LH、峰值LH、峰值FSH、峰值LH/FSH無相關(guān)。分析出現(xiàn)差異的原因可能是由于兩者的發(fā)病原理不同。楊玉等[10]研究發(fā)現(xiàn)，ICPP的發(fā)生與KISS-1/GPR54基因突變密切相關(guān)，突變基因影響中樞神經(jīng)內(nèi)分泌功能，進(jìn)而引起青春發(fā)育啟動(dòng)的控制功能紊亂，使體內(nèi)興奮性因子與抑制性因子比例失去平衡，刺激垂體內(nèi)分泌細(xì)胞增生，會(huì)不同程度地導(dǎo)致腺垂體高度改變及相應(yīng)激素分泌量增加。而垂體微腺瘤起源于垂體前葉，屬于一種常見的顱內(nèi)腫瘤，發(fā)病原因可能與遺傳、物理、生物及化學(xué)因素有關(guān)[11]。目前，越來越多學(xué)者[12-13]支持遺傳學(xué)說，提出垂體微腺瘤的發(fā)生與體內(nèi)DICER1基因突變、Ki-67及垂體瘤轉(zhuǎn)化基因的過度表達(dá)有關(guān)，基因序列改變及表達(dá)異常使垂體部分細(xì)胞功能處于亢進(jìn)狀態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致局部垂體細(xì)胞腺瘤形成，使體內(nèi)內(nèi)分泌功能出現(xiàn)異常，進(jìn)一步引起患兒體內(nèi)性激素水平升高，垂體自身前葉高度并沒有發(fā)生顯著改變，與本研究結(jié)論相符。不同類型CPP患兒腺垂體前葉高度與體內(nèi)性激素水平間相關(guān)性不同，進(jìn)一步證實(shí)影像學(xué)垂體磁共振檢查對(duì)CPP的診療具有重要的臨床價(jià)值。

綜上所述，ICPP女性患兒腺垂體前葉高度與體內(nèi)性激素水平聯(lián)系密切。垂體磁共振檢查無創(chuàng)、無射線輻射、掃描時(shí)間短，易被患兒及其家屬接受，通過直觀觀察腺垂體前葉高度改變，間接地反映下丘腦-垂體-性腺軸的狀態(tài)，為臨床提供客觀的診斷依據(jù)，可以初步輔助臨床鑒別ICPP和垂體微腺瘤兩種類型，并進(jìn)一步制定治療方案。但是，本研究仍有局限之處，所選垂體微腺瘤患兒病例數(shù)較少，主要類型是泌乳素瘤，對(duì)于其他類型腺瘤并未做分析，以后還需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行進(jìn)一步探討。