侯書寧 程文國(guó) 劉 艷 李瑩瑩 朱新林

子癇前期(preeclampsia，PE)是妊娠期特有疾病，發(fā)病率約2%～8%，臨床主要表現(xiàn)為血壓升高并伴有蛋白尿，常累及多個(gè)重要器官致其損傷及功能衰竭，嚴(yán)重時(shí)會(huì)危及孕婦和胎兒安全[1-2]。子癇前期的發(fā)病機(jī)制尚未明確，主要與胎盤著床淺、免疫反應(yīng)、血管內(nèi)皮受損、遺傳因素、胰島素抵抗等有關(guān)[3-5]。已有研究[6]表明，血脂代謝異?？蓪?dǎo)致脂質(zhì)介導(dǎo)的氧化應(yīng)激和血管內(nèi)皮損傷，從而引起子癇前期的臨床癥狀。維生素D作為廣泛生物學(xué)活性的脂溶性維生素，與妊娠子癇前期的關(guān)系也受到人們的關(guān)注。本研究選擇468例確診的子癇前期孕婦為研究對(duì)象，通過(guò)對(duì)其維生素D水平、血脂、腎功能、凝血功能指標(biāo)進(jìn)行對(duì)照分析，擬探討其在子癇前期診斷中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2018年12月?lián)P州市婦幼保健院產(chǎn)科定期產(chǎn)檢和分娩確診為子癇前期的孕婦468例為研究對(duì)象(觀察組)，子癇前期診斷標(biāo)準(zhǔn)參照人民衛(wèi)生出版社《婦產(chǎn)科學(xué)》(第9版)[7]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均為單胎；②孕婦年齡23～35歲；③采血時(shí)間10～12孕周；④孕期無(wú)特殊服藥史、無(wú)心臟病或肝及腎疾病史、無(wú)其他妊娠合并癥；本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①孕前合并慢性心臟病、高血壓者；②孕前合并腎病、糖尿病者；③孕前存在甲狀腺功能亢進(jìn)、自身免疫性疾病及血液病等慢性病史。468例子癇前期患者又分為慢性高血壓合并子癇前期組88例、重度子癇前期組380例，其中包括重度子癇前期合并HELLP綜合征16例；另選取同時(shí)間正常分娩孕婦375例為對(duì)照組，3組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 3組孕婦一般資料比較s)

1.2 方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè) 研究對(duì)象在孕10～12周用分離膠采血管和含抗凝劑采血管抽取外周靜脈血3～5 mL，離心后待檢。①25-羥維生素D (25-dihydroxyvitaminD，25(OH)D)測(cè)定：采用ELISA法進(jìn)行檢測(cè)，試劑購(gòu)自于廣州菲康生物有限公司；②尿酸(uric acid，UA)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、肌酐(creatinine，Cr)、三酰甘油(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、鈣離子(calcium，Ca2+)、鎂離子(magnesium，Mg2+)測(cè)定：通過(guò)邁瑞生化儀BS2000進(jìn)行檢測(cè)，腎功能為速率法，血脂為酶法，電解質(zhì)為參比法；③纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)、D-二聚體(D-dimer，D-D)檢測(cè)：通過(guò)希森美康CS5100進(jìn)行檢測(cè)，D-D檢測(cè)為免疫比濁法，F(xiàn)IB檢測(cè)為凝固法。均按照說(shuō)明書進(jìn)行操作。

1.2.2 觀察指標(biāo) 比較三組的25(OH)D、腎功能、血脂、電解質(zhì)和凝血功能水平。比較慢性高血壓合并子癇前期組和重度子癇前期組不良妊娠結(jié)局(包括早產(chǎn)、低體質(zhì)量?jī)骸⑻荷L(zhǎng)受限、新生兒窒息、胎兒窘迫和足月小樣兒)的發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 3組25(OH)D、凝血功能和電解質(zhì)比較 重度子癇前期組25(OH)D、Ca2+水平低于慢性高血壓合并子癇前期組和對(duì)照組，D-D、Mg2+濃度高于慢性高血壓合并子癇前期組和對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；三組間FIB水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 3組25(OH)D、凝血功能和電解質(zhì)比較

注：與正常妊娠對(duì)照組比較，aP<0.05；與慢性高血壓合并子癇前期比較，bP<0.05

2.2 3組腎功能、血脂比較 重度子癇前期組與慢性高血壓合并子癇前期組的UA、BUN、Cr、TG、TC、HDL水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；重度子癇前期組的UA、BUN、Cr、TG均高于慢性高血壓合并子癇前期組，TC、HDL均低于慢性高血壓合并子癇前期組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.3 兩組子癇前期產(chǎn)婦不良妊娠結(jié)局比較 兩組子癇前期產(chǎn)婦早產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限和胎兒窘迫發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組低體質(zhì)量?jī)?、新生兒窒息和足月小樣兒發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表3 3組腎功能、血脂比較

注：與正常對(duì)照組比較，aP<0.05；與慢性高血壓合并子癇前期比較，bP<0.05

表4 兩組子癇前期產(chǎn)婦不良妊娠結(jié)局比較[例(%)]

注：*為Fisher確切概率法

2.4 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)子癇前期發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值 以是否發(fā)生子癇前期為因變量(是=1，否=0)，單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量，納入自變量的方法為逐步篩選法。結(jié)果顯示，血清TG、Mg2+和BUN是子癇前期發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而25(OH)D是保護(hù)因素。見(jiàn)表5。

表5 logistic回歸分析實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)在子癇前期發(fā)生中的預(yù)測(cè)價(jià)值

2.5 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)診斷子癇前期的AUC 以靈敏度為縱坐標(biāo)，1-特異度為橫坐標(biāo)繪制ROC曲線,實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)診斷子癇前期的AUC見(jiàn)圖1、表6。

表6 血清25(OH)D、Mg2+、BUN和TG的ROC曲線分析

圖125(OH)D、Mg2+、BUN和TG診斷子癇前期的ROC曲線

3 討論

重度子癇前期是孕婦及胎兒死亡的主要原因之一，具有發(fā)病率高、發(fā)病時(shí)間早、病情重、并發(fā)癥多等特點(diǎn)[8]。發(fā)生重度子癇前期的孕婦存在全身小動(dòng)脈痙攣并引起外周阻力增大，導(dǎo)致血壓升高甚至導(dǎo)致胎盤缺血缺氧損傷，且易累及多器官及系統(tǒng)功能障礙。

本研究發(fā)現(xiàn)，重度子癇前期組的25(OH)D水平顯著低于慢性高血壓合并子癇前期組和正常對(duì)照組，logistic回歸分析表明血清中高濃度的25(OH)D是子癇前期發(fā)生的保護(hù)因素，說(shuō)明體內(nèi)維生素D的缺乏與重度子癇前期的發(fā)生密切相關(guān)。近年來(lái)的研究[9]表明，25(OH)D除了能調(diào)節(jié)鈣磷代謝外，還具有影響激素分泌、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答和控制細(xì)胞增殖、分化等作用。鈕玉潔等[10]研究發(fā)現(xiàn)，血清25(OH)D的降低能預(yù)示發(fā)生子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)，這與本研究結(jié)果相一致。

子癇前期的發(fā)生可能與缺鈣有關(guān)，已有研究表明，孕期補(bǔ)鈣可使妊娠高血壓發(fā)生率下降。本研究發(fā)現(xiàn)，跟正常妊娠對(duì)照組比較，重度子癇前期組Ca2+降低、Mg2+顯著增高。表明可能由于重度子癇前期孕婦25(OH)D缺乏，腸道對(duì)Ca2+吸收率下降，血清鈣濃度失衡，從而促進(jìn)機(jī)體對(duì)Mg2+的重吸收，導(dǎo)致血清鎂增高。

重度子癇前期的孕婦因妊娠高血壓導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞破壞后暴露出膠原組織，可促進(jìn)血小板聚集和血栓形成，導(dǎo)致血小板減少和凝血功能的紊亂[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，與慢性高血壓合并子癇前期組和正常對(duì)照組相比較，重度子癇前期組的D-D明顯增高，而D-D的增高提示血栓形成，可能導(dǎo)致絨毛壞死和胎盤缺血，預(yù)示子癇前期的嚴(yán)重程度[12]。FIB是形成血栓的重要因素，本研究中未發(fā)現(xiàn)FIB在三組間有顯著變化，為探求原因需要進(jìn)一步測(cè)定纖維蛋白原降解產(chǎn)物來(lái)確定子癇前期組的血栓狀態(tài)。

妊娠期高血壓除了引起凝血功能紊亂外，還會(huì)引起腎功能損傷，出現(xiàn)蛋白尿[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，跟正常妊娠對(duì)照組和慢性高血壓合并子癇前期組比較，重度子癇前期組UA 、BUN 、Cr逐漸增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明隨著病情進(jìn)展，腎功能損傷越嚴(yán)重，Lisonkova 等[14]認(rèn)為，腎功能更好反映PE的嚴(yán)重程度。

由于妊娠期的特殊生理需求，在妊娠的中期和晚期血脂水平升高明顯。已有研究[15]表明，血脂代謝水平異常、氧化應(yīng)激與子癇前期發(fā)病關(guān)系密切。本研究發(fā)現(xiàn)，重度子癇前期血TC、TG和LDL明顯高于正常妊娠對(duì)照組，logistic回歸分析顯示血清中高濃度的TG是子癇前期發(fā)生的危險(xiǎn)因素，表明TG在子癇前期發(fā)病起重要作用，這與Siddiqui等[16]研究相符。另外本研究發(fā)現(xiàn)，在選取的血清標(biāo)志物中，TG診斷子癇前期的AUC大于25(OH)D、Mg2+和BUN，即TG代謝異常與子癇前期發(fā)生相關(guān)性更高，診斷PE價(jià)值更高。

妊娠子癇前期時(shí)，由于胎盤供血不足、胎盤功能減退，可發(fā)生胎兒窘迫、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩等妊娠不良結(jié)局。本研究表明,相對(duì)于慢性高血壓合并子癇前期組，重度子癇前期組患者的早產(chǎn)、宮內(nèi)生長(zhǎng)受限和胎兒窘迫發(fā)生率顯著升高。

綜上所述，隨著子癇前期病情的發(fā)展，25(OH)D逐漸降低，而TG、BUN和Mg2+逐漸升高，因此分析血清25(OH)D、TG、BUN和Mg2可能對(duì)早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)子癇前期和減少不良妊娠的發(fā)生率有積極作用。但本研究尚未對(duì)正常妊娠組的孕中期、孕晚期實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行分析比較，這些實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)預(yù)測(cè)子癇前期發(fā)展仍需要進(jìn)一步的深入探討。