劉 倩 范曉晨

川崎病(Kawasaki disease，KD)是一種可累及全身中小血管的炎癥反應(yīng)性疾病，好發(fā)于6個月～5歲的兒童。自1967年川崎富作醫(yī)師對其進行初步描述以來，盡管進行了廣泛的研究，其病因至今仍未完全闡明。KD最嚴(yán)重的并發(fā)癥是冠狀動脈病變(coronary artery lesion，CAL)，可引起冠狀動脈擴張甚至巨大冠狀動脈瘤形成[1-2]。血漿前清蛋白(prealbumin，PA)是一種急性負(fù)時相蛋白，對于評估機體的炎癥反應(yīng)有重要意義[3-4]。但目前關(guān)于KD患兒血漿PA水平與CAL之間關(guān)系的研究較少。本研究回顧性分析了128例KD患兒的臨床資料，初步探討血漿PA水平對KD患兒合并CAL的預(yù)測價值。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2018年12月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科住院的128例KD患兒(KD組)作為研究對象，其中男性82例，女性46例；發(fā)病年齡2個月～12歲，其中≤6個月14例，>6個月、≤5歲97例，>5歲17例。

128例KD患兒中，典型KD 98例(典型KD組)，其中男性64例，女性34例；不典型KD 30例(不典型KD組)，男性17例，女性13例。首次使用靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin, IVIG)前熱程5～14 d，平均(6.30±1.79)d。

128例KD患兒中，KD合并CAL 23例(CAL組)，其中男性16例，女性7例；未合并CAL組105例(nCAL組)，其中男性66例，女性39例。

另選同期于我院體檢中心健康體檢年齡、性別與KD組匹配的兒童50例作為對照組。

KD組患兒均符合KD診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，典型KD：必須條件為不明原因的發(fā)熱，持續(xù)5天及以上；同時具有以下5項中的4項：①雙側(cè)球結(jié)膜充血，非化膿性；②口唇潮紅皸裂，口腔彌漫充血，呈草莓舌；③急性期掌跖紅斑，手足硬腫，恢復(fù)期指(趾) 端蛻皮；④軀干部多形性皮疹；⑤頸部淋巴結(jié)非化膿性腫大(直徑≥1.5 cm)；如5項臨床表現(xiàn)中不足4項，但超聲心動圖有CAL，亦可確診。不典型KD診斷標(biāo)準(zhǔn)：如不滿足以上5項中的 4 項，但疾病發(fā)展符合 KD 的特點，并排除其他疾病，可診斷為不典型KD。判斷KD合并CAL的標(biāo)準(zhǔn)為冠狀動脈主干內(nèi)徑:≤3歲者≥2.5 mm，4～9歲者≥3 mm，10～14歲者≥3.5 mm；或冠狀動脈內(nèi)徑與主動脈根部內(nèi)徑的比值≥0.3。

排除資料不全、合并其他特殊病原體感染(EB病毒、肺炎支原體、腺病毒等)、有肝腎心等基礎(chǔ)疾病、其它風(fēng)濕免疫性疾病、腫瘤、營養(yǎng)不良、慢性胃腸道疾病等。

1.2 檢測指標(biāo) 所有研究對象均于首次使用IVIG前，抽取靜脈血，檢測相關(guān)指標(biāo)。中性粒細(xì)胞絕對值(neutrophilic granulocyte count, NEUT)及血小板(platelet counts, PLT)采用SYSMEX XE-2100 (F5192) 全自動血液分析儀進行檢測；C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)、清蛋白(albumin, Alb)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase, ALT)、PA采用 Roche modular DPP 全自動生化儀檢測；ALIFAX MICRO TEST1血沉儀測定血沉(erythrocyte sedimentation rate, ESR)。

2 結(jié)果

2.1 治療前KD組與對照組相關(guān)指標(biāo)水平比較 KD組NEUT、PLT、ALT、CRP及ESR水平均高于對照組，PA、Alb水平低于對照組，其中兩組間NEUT、PLT、CRP、ESR、PA、Alb水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；KD組與對照組ALT水平呈非正態(tài)分布，采用Wilcoxon秩和檢驗，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 治療前KD組與對照組相關(guān)指標(biāo)水平比較

注：NEUT為中性粒細(xì)胞絕對值，PLT為血小板，PA為前血清蛋白，Alb為清蛋白，ALT為谷丙轉(zhuǎn)氨酶，CRP為C-反應(yīng)蛋白，ESR為血沉

2.2 典型KD組與不典型KD組相關(guān)指標(biāo)水平比較 典型KD組和不典型KD組組間NEUT、PLT、PA、Alb、CRP水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，典型KD組與不典型KD組ALT水平呈非正態(tài)分布，采用Wilcoxon秩和檢驗，兩組間ALT及ESR水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3 CAL組與nCAL組相關(guān)指標(biāo)水平比較 CAL組NEUT、PLT、ALT、CRP及ESR水平均高于nCAL組，PA、Alb水平低于nCAL組，其中兩組間NEUT、PA、Alb、CRP、ESR水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，兩組間PLT水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；CAL組與nCAL組ALT水平呈非正態(tài)分布，采用Wilcoxon秩和檢驗，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表2 典型KD組與不典型KD組相關(guān)指標(biāo)水平比較

注： NEUT為中性粒細(xì)胞絕對值，PLT為血小板，PA為前血清蛋白，Alb為清蛋白，ALT為谷丙轉(zhuǎn)氨酶，CRP為C-反應(yīng)蛋白，ESR為血沉

表3 CAL組與nCAL組相關(guān)指標(biāo)水平比較

注： NEUT為中性粒細(xì)胞絕對值，PLT為血小板，PA為前血清蛋白，Alb為清蛋白，ALT為谷丙轉(zhuǎn)氨酶，CRP為C-反應(yīng)蛋白，ESR為血沉

2.4 KD患兒血漿PA水平與NEUT、PLT、Alb、ALT、CRP、ESR等水平的相關(guān)分析 KD患兒PA與NEUT、PLT、Alb、CRP及ESR兩兩之間為雙變量正態(tài)分布，采用Pearson相關(guān)分析，血漿PA水平與PLT、ALT、Alb無相關(guān)性(r=0.105，P=0.239；r=0.084，P=0.395)，與NEUT、CRP、ESR呈負(fù)相關(guān)(r=-0.152，P=0.046；r=-0.364，P<0.001；r=-0.187，P=0.035)。KD患兒PA與ALT為非雙變量正態(tài)分布，選用Spearman相關(guān)分析，血漿PA水平與ALT均無相關(guān)性(r=-0.185，P=0.063)。

2.5 PA水平預(yù)測KD患兒合并CAL的敏感度及特異度分析 以KD患兒PA水平為檢驗變量，以分組(CAL組，nCAL組)為狀態(tài)變量，默認(rèn)狀態(tài)變量數(shù)值為1，以敏感度為縱坐標(biāo)，(1-特異度)為橫坐標(biāo)，建立ROC曲線，將最接近曲線左上方的點為最佳臨界點。ROC曲線下面積為0.645，95%CI為0.527～0.763(P=0.030)，將PA界限值選為82.5 mg/L時，約登指數(shù)為最大值，預(yù)測KD患兒合并CAL的敏感度為87.0%，特異度為69.5%。見圖1。

圖1 PA水平預(yù)測KD患兒合并CAL的ROC曲線

3 討論

盡管對KD合并CAL的病因、分類和治療的了解越來越多，使KD合并CAL的發(fā)生率已從25%降至約4%，但該病仍是發(fā)達國家兒童后天獲得性心臟病最常見的原因之一[6]。亞洲地區(qū)KD發(fā)生率顯著高于歐美國家[7]。由于目前冠狀動脈造影臨床開展尚未普及，現(xiàn)階段心臟超聲心動圖仍然是評估KD患兒心血管病變的主要方式。而公認(rèn)的炎癥指標(biāo)如NEUT、CRP、ESR等特異性均不高[8-10]，目前臨床上尚缺乏預(yù)測KD患兒合并CAL的實驗室指標(biāo)。

PA又被稱為轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白，是一種非特異性的宿主防御效應(yīng)物，主要由必需氨基酸組成，多在肝細(xì)胞合成，其體內(nèi)濃度高度依賴于足夠的營養(yǎng)攝入量，通常被認(rèn)為是營養(yǎng)狀況的指標(biāo)。近幾年，PA與特異性及非特異性炎癥的關(guān)系受到重視。Tempel等[11]對83例脊柱手術(shù)患者進行分析，認(rèn)為PA是脊柱手術(shù)后營養(yǎng)及感染風(fēng)險評估的較低廉且直觀的生物標(biāo)志物。由于其具有胸腺素樣活性，在感染機體中被消耗以促進淋巴細(xì)胞成熟，從而起到免疫應(yīng)答作用，因此炎癥反應(yīng)越重的患兒，血漿PA水平越低[12]。作為急性時相蛋白之一的Alb對KD病情的監(jiān)測有重要臨床意義，Alb的降低是KD患兒合并CAL的高危因素之一[13]，缺點是Alb的半衰期為21 d，對感染導(dǎo)致的消耗相對不明顯，而PA的半衰期僅1.9 d，明顯比Alb短，因此PA有望取代Alb成為預(yù)測KD合并CAL更為準(zhǔn)確而敏感的指標(biāo)之一。

本研究發(fā)現(xiàn)在KD急性期，血漿PA水平與對照組相比明顯降低，考慮與KD急性期機體炎癥反應(yīng)有關(guān)。但在典型KD組與不典型KD組的PA水平比較并無明顯差異，盡管典型KD與不典型KD有同一病理生理過程[14]，且不典型KD患兒大多診斷時間較遲，體內(nèi)炎癥反應(yīng)持續(xù)時間較長，理論上PA水平應(yīng)相對較低，本研究結(jié)果可能與不典型KD樣本量相對較小有關(guān)。在CAL組與nCAL組的數(shù)據(jù)分析中發(fā)現(xiàn)，CAL組的PA、Alb水平明顯降低，NEUT、CRP、ESR水平顯著升高，而PLT、ALT水平比較無明顯差異，KD患兒PLT增多是由于大量免疫復(fù)合物及炎癥因子沉積于血管壁引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致，大多出現(xiàn)在KD病程7天后[15]。在PA水平與有關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析中發(fā)現(xiàn)，PA與NEUT、CRP、ESR水平存在負(fù)相關(guān)關(guān)系，機體炎癥反應(yīng)越重時，PA被消耗的越多，而NEUT、CRP產(chǎn)生的越多，ESR亦增快。通過ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，曲線下面積為0.645，選取截斷值為82.5 mg/L時，敏感度為87.0%，特異度為69.5%，說明血漿PA水平對于KD合并CAL有一定的預(yù)測作用。

由于本研究僅采集了5年來住院的128例KD病例，其中合并CAL僅有23例，樣本量較少可能導(dǎo)致結(jié)果的偏差，這些都有待今后擴大樣本量，進行多中心、大樣本的研究，以進一步明確PA對KD患兒合并CAL的預(yù)測價值。