夏怡，蔣軍松

（右江民族醫(yī)學(xué)院，廣西 百色）

0 引言

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是女性最常見及最復(fù)雜的激素紊亂疾病之一，多囊卵巢綜合征影響15% 的育齡期女性[1]，也成為無(wú)排卵性不孕的主要原因。根據(jù)鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)診斷[2]，具有三種特征中的兩種即為確診：（1）稀發(fā)排卵或無(wú)排卵；（2）超聲提示多囊卵巢形態(tài)；（3）臨床或生物學(xué)體征雄激素過(guò)多癥。卵巢過(guò)度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）是PCOS 患者在輔助生殖治療過(guò)程中進(jìn)行促排卵治療時(shí)出現(xiàn)的最嚴(yán)重及可能危及生命的并發(fā)癥。據(jù)報(bào)道，相比GnRH-a 激動(dòng)劑方案，GnRH-a 拮抗劑方案可降低OHSS 的發(fā)生率[3]。但目前關(guān)于長(zhǎng)卵泡期長(zhǎng)方案的相關(guān)研究及報(bào)道較少，本文回顧性分析PCOS 患者在行IVF-ET 早卵泡期長(zhǎng)方案、GnRH 激動(dòng)劑方案及GnRH 拮抗劑方案時(shí)OHSS 的發(fā)生率及臨床結(jié)局。

1 研究資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2018 年1 月至2019 年9 月在人民醫(yī)院生殖中心進(jìn)行IVF-ET 治療PCOS 患者121 周期。PCOS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）稀發(fā)排卵或無(wú)排卵；（2）超聲提示多囊卵巢形態(tài)；（3）臨床或生物學(xué)體征雄激素過(guò)多癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）一側(cè)卵巢缺失；（2）子宮畸形、子宮腺肌病、子宮肌瘤等超聲所見子宮異常；（3）患有嚴(yán)重內(nèi)科及內(nèi)分泌疾病；（4）宮腔粘連；（5）有行IVF 助孕禁忌，并排除男方不孕因素。根據(jù)不同的方案分為三組：采用早卵泡期長(zhǎng)方案組42 周期作為實(shí)驗(yàn)組，同期采用長(zhǎng)效長(zhǎng)方案組44 周期，拮抗劑方案組35 周期為對(duì)照組。

1.2 促排卵方案

1.2.1 早卵泡期長(zhǎng)方案

在進(jìn)入刺激周期前的早卵泡期予 Gn RH-a3.75mg 降調(diào)節(jié)28-30d 后查卵泡期長(zhǎng)效長(zhǎng)方案比較血清激素水平(FSH、E2、P、LH) 及 B 超了解降調(diào)節(jié)情況, 在達(dá)到降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)(B超檢測(cè)雙側(cè)卵巢無(wú)功能性囊腫,子宮內(nèi)膜厚度≤ 5mm，血清FSH＜5IU/I，LH＜5IU/I，E2＜50ng/L) 后根據(jù)卵泡生長(zhǎng)情況血清 E2 和 LH 水平調(diào)整 Gn 用量,必要時(shí)加用外源性 LH。相應(yīng)地調(diào)整Gn 用量：直至HCG 注射日止。在3 個(gè)主導(dǎo)卵泡直徑≥17mm 或2 個(gè)主導(dǎo)卵泡徑線≥18mm 時(shí)HCG 觸發(fā)，同時(shí)應(yīng)綜合考慮孕酮和雌二醇水平。

1.2.2 長(zhǎng)效長(zhǎng)方案

排卵正?；颊哂诔倥怕训那? 周期月經(jīng)第8-10d 開始B 超檢測(cè)卵泡發(fā)育，直至確定排卵日后，于黃體中期（排卵后5-7dP＞5ng/ml）使用降調(diào)節(jié)藥物GnRH-a；排卵障礙的患者于月經(jīng)第3-5d 開始口服避孕藥，每日1 片，口服避孕藥余4-6片時(shí)使用GnRH-a 行雙降調(diào)。使用GnRH-a 前應(yīng)B 超檢查若無(wú)直徑≥10mm 的殘余卵泡或黃素華化卵泡或其他生理性囊腫方可使用。垂體達(dá)到降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)LH＜31U/L、E2＜50ng/L、P＜1ng/ml、內(nèi)膜＜5mm、雙側(cè)卵巢卵泡直徑均＜10mm、無(wú)功能性囊腫。GnRH-a 的用量，長(zhǎng)方案使用GnRH-a1.875mg、1.25mg、1.0mg、0.8mg 甚至更少量，單次注射。垂體達(dá)到降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)后14-18d 達(dá)到降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)，開始給予Gn。當(dāng)至少3個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡直徑達(dá)到18mm，每個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡（直徑≥14mm）E2 水 平 為200-300pg/ml 時(shí)，給 予HCG 扳 機(jī)，HCG 劑 量4000-12000IU 或rHCG250μg，36-38h 后取卵。

1.2.3 拮抗劑方案

固定給藥方案：月經(jīng)2-3d 啟動(dòng)Gn, 在給予Gn 超促排卵后的第5-6d 加拮抗劑250μg，靈活給藥方案：即根據(jù)卵泡的大小和LH 水平加用拮抗劑，一般選擇主導(dǎo)卵泡直徑達(dá)14mm 或15mm 時(shí)或者LH ≥10mIU/ml，或在優(yōu)勢(shì)卵泡直徑＞12mm 且血清雌二醇＞300pg/ml 時(shí)。在3 個(gè)主導(dǎo)卵泡直徑≥17mm 或2 個(gè)主導(dǎo)卵泡徑線≥18mm 時(shí)HCG 觸發(fā)，同時(shí)應(yīng)綜合考慮孕酮和雌二醇水平。

1.3 體外受精及妊娠判定

行IVF 后，ET 是在體外受精后培養(yǎng)48-72h 進(jìn)行卵裂期胚胎移植，一般選擇胚胎卵裂期（第3d）階段及囊胚階段（第5d）進(jìn)行胚胎移植。取卵后及ET 后常規(guī)行黃體支持。胚胎移植后14d 查血HCG，確定是否妊娠（生化妊娠）。移植術(shù)后30dB 超檢看見孕囊再次確定妊娠（臨床妊娠）[4]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 三組患者基本情況的比較

早卵泡期組女方年齡、FSH 值低于拮抗劑組（P＜0.05），BMI 值 高 于 長(zhǎng) 方 案 組（P＜0.05），E2 值 低 于 拮 抗 劑 組（P＜0.05），LH 均高于長(zhǎng)方案組及拮抗劑方案組（P＜0.05）。不孕年限、原發(fā)性不孕例數(shù)、繼發(fā)性不孕例數(shù)、PRL、P 值三組方案比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

2.2 三組患者卵巢刺激臨床指標(biāo)比較

早卵泡期組Gn 天數(shù)高于拮抗劑組（P＜0.05），獲卵數(shù)高于長(zhǎng)方案組及拮抗劑組（P＜0.05）。Gn 用量及OHSS 發(fā)生率三組方案比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表1。

表1 三組患者卵巢刺激指標(biāo)比較

表1 三組患者卵巢刺激指標(biāo)比較

注：**與長(zhǎng)效長(zhǎng)方案和拮抗劑方案比較，＃與拮抗劑方案比較，P＜0.05

特征 早卵泡期長(zhǎng)方案組 長(zhǎng)效長(zhǎng)方案組 拮抗劑方案組Gn 天數(shù)（±s） 10.88±1.51＃ 10.55±1.27 9.97±1.52 Gn 用量(U)（±s）1940.10±517.77 1770.91±479.11 1637.60±607.27獲卵數(shù)（ ±s，枚） 14.26±4.20** 10.45±5.11 8.51±5.61 OHSS 發(fā)生率（%） 0（0/0）** 2.27（1/44） 5.71(2/35)

2.3 三組患者胚胎情況比較

早卵泡期組可利用胚胎枚數(shù)高于長(zhǎng)方案組（P＜0.05），優(yōu)良胚胎枚數(shù)高于長(zhǎng)方案組及拮抗劑組（P＜0.05）。優(yōu)胚率高于長(zhǎng)方案組（P＜0.05）。 OHSS 發(fā)生率低于長(zhǎng)方案組及拮抗劑方案組（P＜0.05）。Gn 用量三組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.4 三組患者妊娠結(jié)局的比較

早卵泡期組種植率高于長(zhǎng)方案及拮抗劑組（P＜0.05），流產(chǎn)率低于長(zhǎng)方案及拮抗劑組（P＜0.05），多胎率低于拮抗劑組（P＜0.05），周期取消率高于拮抗劑組（P＜0.05），周期總數(shù)、新鮮移植周期數(shù)、臨床周期數(shù)三組方案比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表2。

表2 三組患者妊娠結(jié)局的比較

3 討論

多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種育齡期女性較為常見的內(nèi)分泌疾病。雄激素受體和類固醇受體的共激活劑在PCOS患者的子宮內(nèi)膜中過(guò)度表達(dá)及PCOS 患者常有高胰島素血癥[5]。故患有PCOS 的女性的子宮內(nèi)膜容受性下降，甚至導(dǎo)致無(wú)法著床，移植失敗。有研究認(rèn)為早卵泡期長(zhǎng)方案的應(yīng)用可以改善患有PCOS 女性的子宮內(nèi)膜的容受性[6]，從而提高患者的著床率，從而改善妊娠結(jié)局[7]。OHSS 主要的病理特點(diǎn)為增加毛細(xì)血管的通透性，從而導(dǎo)致液體潴留在第三間隙，造成血容量的減少及血液的濃縮[8]。之前較多的研究人員使用GnRH-a 拮抗藥來(lái)降低OHSS 的發(fā)生率，為預(yù)防提前排卵及黃素華的發(fā)生，較多的研究將GnRH-a 激動(dòng)劑和GnRH-a 拮抗劑與Gn 研究結(jié)果表明GnRH-a 拮抗劑方案較于GnRH-a激動(dòng)劑，中重度OHSS 發(fā)生率降低，但也有部分研究表明兩種方案在行IVF-ET 的 PCOS 患者中OHSS 的發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9]。有實(shí)驗(yàn)表明早卵泡期長(zhǎng)方案的OHSS 較低[10]。本研究顯示早卵泡期長(zhǎng)方案組的OHSS 的發(fā)生率低于長(zhǎng)效長(zhǎng)方案組及拮抗劑方案組。本文具有局限性，本研究的例數(shù)較少，可能影響統(tǒng)計(jì)結(jié)果。

綜上所述，PCOS 的不孕患者在行IVF-ET 助孕治療時(shí)，選擇早卵泡期長(zhǎng)效長(zhǎng)方案能提高PCOS 患者子宮內(nèi)膜的容受性，進(jìn)而提高種植率，改善妊娠結(jié)局。另一方面，早卵泡期長(zhǎng)方案降低了OHSS 的發(fā)生率，降低了PCOS 患者行IVF-ET的風(fēng)險(xiǎn)[11,12]。