周雅潔 綜述，李新明 審校

（1.貴州醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，貴陽 550004；2.上海健康醫(yī)學(xué)院附屬周浦醫(yī)院，上海 200120）

帕博西尼（Palbociclib）是全球首個 CDK4／6 抑制劑，由輝瑞（Pfizer）公司研制并開發(fā)，商品名為Ibrance［1］。2015年 2月，美國食品藥品監(jiān)督管理局審批并通過了帕博西尼和來曲唑聯(lián)合應(yīng)用治療絕經(jīng)后婦女ER＋、HER2-的晚期乳腺癌患者，作為轉(zhuǎn)移性疾病的初始內(nèi)分泌治療［2?3］。因其在乳腺癌治療方面具有靶向性強的優(yōu)勢，帕博西尼一經(jīng)上市便作為一線治療藥物，在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用。目前，帕博西尼對其他惡性腫瘤療效的研究已經(jīng)廣泛展開，相關(guān)工作也在有條不紊的進(jìn)行。本文就帕博西尼當(dāng)前的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 帕博西尼的作用機制

正常細(xì)胞周期的階段包括休眠期（G0）、DNA 合成前期（G1）、DNA 合成期（S）、DNA 合成后期（G2）和有絲分裂期（M），在阻止細(xì)胞進(jìn)行異常復(fù)制方面有3 個主要的檢查點，分別是 G1／S 檢查點、G2／M 檢查點和有絲分裂中-后期檢查點。G1／S 檢查點又稱起始點或者限制點，細(xì)胞內(nèi)外的各種信號在此整合，決定細(xì)胞開始第一輪增殖、分化、死亡或者退出細(xì)胞周期進(jìn)入G0期［4］。細(xì)胞周期蛋白與 CDK 的相互作用控制著G1／S 檢查點。當(dāng)腫瘤細(xì)胞周期控制異常、生長因子表達(dá)異?；蛏L因子受體異常時，會刺激細(xì)胞產(chǎn)生高水平的細(xì)胞周期蛋白D。細(xì)胞周期蛋白D 與CDK4／6 的相互作用導(dǎo)致Rb（抑癌基因）過度磷酸化，介導(dǎo)細(xì)胞通過 G1／S 檢查點并順利進(jìn)入 S 期［5］，從而促進(jìn)了細(xì)胞的增殖。在15%～20%的乳腺癌組織中，細(xì)胞周期蛋白 D 表達(dá)水平顯著升高［6?7］，G1／S 檢查點機制被破壞，從而促進(jìn)了乳腺癌細(xì)胞的增殖。帕博西尼作為 CDK4／6 抑制劑，通過抑制 CDK4／6 的活性，阻斷細(xì)胞從G1期到S 期的進(jìn)程，降低乳腺癌細(xì)胞系的細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞異常復(fù)制［7］（圖1）。

圖1 帕博西尼的作用機制［7］Fig.1 Action mechanism of Palbociclib［7］

2 帕博西尼治療乳腺癌的進(jìn)展

前三期臨床試驗中已經(jīng)確立了帕博西尼聯(lián)合內(nèi)分泌治療對晚期乳腺癌的療效。該藥Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗的研究對象為絕經(jīng)后婦女且是未接受過系統(tǒng)治療的晚期患者，而Ⅲ期臨床試驗的研究對象則覆蓋了絕經(jīng)前、圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女，且在疾病轉(zhuǎn)移情況下接受過內(nèi)分泌治療并對內(nèi)分泌治療有效的患者［8?11］。Ⅰ期和Ⅱ期研究結(jié)果顯示，接受標(biāo)準(zhǔn)帕博西尼聯(lián)合來曲唑治療患者的無進(jìn)展生存期（pro?gression?free survival，PFS）的中位數(shù)比單獨接受來曲唑治療患者的中位PFS 顯著提高（Ⅰ期：分別為20.2、10.2 個月，HR 為 0.49，95%CI 為 0.32～0.75；Ⅱ期：分別為 24.8、14.5 個月，HR 為 0.58，95%CI為 0.46～0.72）［8，10］。Ⅲ期研究結(jié)果顯示，帕博西尼加氟維司群組的中位PFS 明顯長于安慰劑加氟維司群組（分別為 9.5、4.6 個月，HR 為 0.46，95%CI為 0.36～0.59）［9］。

隨后，通過對患者的長期隨訪，各期的數(shù)據(jù)有所更新，更新后的Ⅱ期研究數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)過約37 個月的隨訪（數(shù)據(jù)截至2017年5月31 日），與安慰劑加來曲唑相比，帕博西尼加來曲唑的治療方案在總體人群中的中位 PFS 有持續(xù)改善的趨勢（分別為27.6、14.5 個月）［12］。同樣，Ⅲ期研究更新后的數(shù)據(jù)顯示，帕博西尼加氟維司群治療與安慰劑加氟維司群治療的中位PFS 分別是11.2、4.6 個月（HR 為0.50，95%CI 為 0.40～0.62，單側(cè)P＜0.000 1）［13］。

Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期研究結(jié)果均表明了帕博西尼聯(lián)合內(nèi)分泌治療方案的有效性，無論年齡、組織學(xué)亞型、輔助治療、轉(zhuǎn)移部位如何，與單純來曲唑相比，帕博西尼加來曲唑治療能提高中位PFS 和臨床效益。且在被評估的亞組中觀察到的受益程度與在整個研究人群中所顯示的受益程度是一致的［14］。這三期臨床試驗都證明了在內(nèi)分泌治療中加入帕博西尼對晚期乳腺癌患者各亞組有較明顯的臨床益處。

3 帕博西尼治療其他腫瘤的進(jìn)展

3.1 胃癌

與幽門螺桿菌相關(guān)的胃癌常涉及細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子的早期調(diào)控異常［15］。例如，細(xì)胞周期蛋白D1在70%的胃癌組織和50%的鄰近非腫瘤性黏膜中（包括萎縮區(qū)、異型增生區(qū)、腸上皮化生區(qū)和胃炎區(qū)）都有高表達(dá)［16?18］。Valenzuela 等［19］的研究描述了CDK4／6 抑制劑對胃癌細(xì)胞的影響。他們分別用DMSO 和 0.5 μmol／L 帕博西尼處理 AGS 和 MKN?45 胃癌細(xì)胞后，對衰老相關(guān)-β-半乳糖苷酶進(jìn)行染色和定量分析發(fā)現(xiàn)，隨著細(xì)胞增殖的減少，衰老細(xì)胞的比例隨之增加，證明帕博西尼能夠誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞的衰老。之后，他們又檢測了p62／SQSTM1（一種通過自噬降解的蛋白質(zhì)）在AGS 細(xì)胞中的表達(dá)水平，結(jié)果顯示：與對照組相比，在帕博西尼處理后的細(xì)胞中p62／SQSTM1 的表達(dá)水平降低，表明自噬活性增加。與乳腺癌細(xì)胞一樣，胃癌細(xì)胞同樣對帕博西尼很敏感，帕博西尼能夠誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞的衰老和自噬。

3.2 肺癌

細(xì)胞周期蛋白D／CDK4／Rb 信號通路在肺癌中常常被破壞。CDK4 蛋白在肺癌中的表達(dá)與患者的總生存期呈負(fù)相關(guān)［20］。Tao 等［21］研究了CDK4 抑制劑對肺癌耐藥細(xì)胞株細(xì)胞周期的影響。通過用CDK抑制劑（帕博西尼）和MEK 抑制劑（曲美替尼）聯(lián)合應(yīng)用處理原耐藥細(xì)胞株，對2 株耐藥細(xì)胞株進(jìn)行細(xì)胞周期分析，結(jié)果顯示：與單獨應(yīng)用CDK 抑制劑或是MEK 抑制劑相比，聯(lián)合應(yīng)用可致細(xì)胞G1期阻滯率增加，S 期顯著減少；單用MEK 抑制劑可使G1期阻滯增加10%～15%，而兩種抑制劑聯(lián)合治療則增加了30%（P＜0.05）。意味著兩種抑制劑協(xié)同給藥可導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯，并通過協(xié)同作用降低細(xì)胞增殖。同樣，Zhou 等［22］也證明了 CDK4／6 抑制劑（帕博西尼）和MEK 抑制劑（司美替尼）聯(lián)合應(yīng)用可增強細(xì)胞周期中G1期阻滯，同時觀察到這兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用可增強CDKN2A 突變的非小細(xì)胞肺癌患者體內(nèi)外抗腫瘤活性。

3.3 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤

CDK4／6?RB1 信號通路在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，是其化療的靶點［23］。據(jù)報道，78%以上的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤都有CDK4／6 蛋白和RB1 基因的改變，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤經(jīng)典亞型和間充質(zhì)亞型中尤為突出［24］。之前也有研究報道帕博西尼可以抑制顱內(nèi)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤異種移植的生長［25?26］。Hashizume 等［27］通過體外研究發(fā)現(xiàn)帕博西尼聯(lián)合放射線照射治療可延長腫瘤細(xì)胞受放射線照射引起的DNA 雙鏈斷裂的時間，聯(lián)合治療所致的這一時間的延長可有助于增加顱內(nèi)腫瘤細(xì)胞的死亡。在腫瘤細(xì)胞受放射線照射期間或照射之后使用帕博西尼，腫瘤細(xì)胞對雙鏈斷裂修復(fù)的抑制作用最為明顯，且在放療后給予帕博西尼治療的效果要優(yōu)于放療期間使用帕博西尼治療。而僅在照射前使用帕博西尼，但在照射期間不使用，對腫瘤細(xì)胞雙鏈斷裂修復(fù)作用不大。Whittaker 等［28］用帕博西尼處理4 株患者源性細(xì)胞系后用，流式細(xì)胞儀檢測細(xì)胞增殖凋亡情況，結(jié)果顯示藥物處理后G0／G1期細(xì)胞數(shù)顯著增加，G1期細(xì)胞的比例從53%上升到81%；細(xì)胞凋亡的比例從4%上升到83%。隨后的動物實驗也表明帕博西尼聯(lián)合放射療法可明顯延長膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模型小鼠的中位生存期。

3.4 其他

鑒于帕博西尼靶向性強的優(yōu)勢，這種抑制劑對其他惡性腫瘤的潛在應(yīng)用價值也都取得了積極的研究進(jìn)展。在肝細(xì)胞癌方面，Bollard 等［29］發(fā)現(xiàn)，帕博西尼在肝癌細(xì)胞中具有較強的抗增殖活性；在對基因工程小鼠肝癌模型和人肝癌異種移植體的研究中發(fā)現(xiàn)，單用帕博西尼或聯(lián)合使用索拉非尼（肝癌治療靶向藥）治療肝癌均能延緩腫瘤的生長，并顯著提高生存率。在子宮內(nèi)膜癌方面，Tanaka 等［30］通過用帕博西尼處理過后的人子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系的功能進(jìn)行評價，并對人子宮內(nèi)膜癌標(biāo)本進(jìn)行免疫組化分析，結(jié)果提示帕博西尼對表達(dá)Rb 蛋白的子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞具有治療作用。在其他腫瘤方面，如胰腺癌［31］、大腸癌［32］等方面，帕博西尼均顯示出強大的抗腫瘤活性。

4 帕博西尼的臨床安全性

在一個全面長期的安全分析報告中，通過對研究中獲取的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，來闡述帕博西尼聯(lián)合內(nèi)分泌治療的安全性，結(jié)果顯示，最常見的副作用是中性粒細(xì)胞減少，占比約為75.7%，其他常見的不良反應(yīng)依次為感染（36.7%）、疲勞（32.2%）、惡心（28.1%）和口腔炎（23.2%）［13］。不良反應(yīng)的發(fā)生率一般在治療的前6 個月中最高，隨著時間的推移，中性粒細(xì)胞減少癥仍保持穩(wěn)定，而其他不良反應(yīng)的發(fā)生率大幅度下降。雖然在治療過程中，中性粒細(xì)胞減少不像其他不良事件那樣，發(fā)生率會隨著時間的推移大幅下降，但在宏觀上是保持穩(wěn)定的，說明長期使用帕博西尼不會造成毒性的積累。而且，帕博西尼誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞減少與清髓及細(xì)胞毒性化療藥物引起的粒細(xì)胞減少不同，后者主要引起DNA的損傷和細(xì)胞的凋亡，這類藥物造成的粒細(xì)胞減少恢復(fù)速度極慢，而帕博西尼主要是由于髓樣祖細(xì)胞的暫時生長停滯而引起的，是可以很快恢復(fù)的［33］。

5 展 望

帕博西尼作為首個CDK4／6 抑制劑，是晚期乳腺癌患者延緩疾病進(jìn)展和提高生活質(zhì)量的有效科學(xué)方法，其在治療乳腺癌方面具有靶向性強的優(yōu)勢，近年來對其他腫瘤的研究也均顯示出其強大的治療作用，然而目前它對心肌細(xì)胞的潛在副作用尚不十分明確。而心臟毒性是臨床藥物的主要安全問題之一。有調(diào)查結(jié)果顯示，隨著新藥物的研發(fā)，腫瘤患者生存期明顯延長，抗腫瘤藥物所致的心臟毒性也逐漸增加，癌癥長期存活者由于心臟疾病所致的死亡率明顯增高，心臟毒副作用嚴(yán)重影響腫瘤患者的生存質(zhì)量。心臟是胚胎發(fā)育和發(fā)揮功能的第一個器官，也是人體最重要的器官之一，心臟是循環(huán)系統(tǒng)的中心，通常受到各種有害因素的影響。然而，由于心臟缺乏適當(dāng)?shù)脑偕芰?，長期服用對心臟有害的藥物造成的損害會長期積累并對心臟造成不可逆的損傷。故心臟副作用常常是處方藥召回的重要原因。因此，確定藥物對心臟和心肌細(xì)胞的安全性，以及其有效性和毒性之間的平衡，是藥物評價和臨床應(yīng)用的關(guān)鍵。而目前關(guān)于帕博西尼對心臟以及心肌細(xì)胞方面的研究未見報道，它可以作為未來研究方向的一個重點以及突破點。