李貴芳，張君宜，梅芳蕓，高晶揚(yáng)，黃玥曄，程曉蕓，曲 伸

（同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科，國家標(biāo)準(zhǔn)化代謝性疾病管理中心（十院），上海 200072）

肥胖是當(dāng)今世界面臨的一個重大公共衛(wèi)生問題［1］。代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是心血管疾病和糖尿病的一組危險(xiǎn)因素，包括腹型肥胖、高血壓、高三酰甘油血癥、空腹血糖受損和高密度脂蛋白降低［2］。代謝性手術(shù)是目前國際上認(rèn)可的能長期而有效的控制體重及改善代謝方法之一。在幾種減重手術(shù)術(shù)式中，腹腔鏡下袖狀胃切除術(shù)（laparoscopic sleeve gastrectomy，LSG）是目前最常用的術(shù)式之一［3?6］。肥胖存在異質(zhì)性，其中代謝正常型肥胖（metabolically healthy obese，MHO）和不健康肥胖癥（metabolically unhealthy obesity，MUHO）正日益引起人們的關(guān)注。相比于MS，MHO 具有更低的死亡率及心血管疾病發(fā)生率［7］。三酰甘油（triglyce?rides，TG）是MS 的重要組分之一，也是代謝異常與非酒精性脂肪肝和腹型肥胖的臨床特征之一。關(guān)于TG 作為減重手術(shù)效果預(yù)測指標(biāo)的研究較少。本研究將肥胖患者分為TG 正常組與TG 異常組，旨在研究不同脂質(zhì)水平患者的術(shù)后代謝指標(biāo)改善情況，觀察血脂水平差異對代謝指標(biāo)的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

納入標(biāo)準(zhǔn)：BMI ≥35 kg／m2的肥胖者，接受LSG，術(shù)后6 個月定期隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有嚴(yán)重的心肺功能異常，精神疾病患者。2012年12月—2019年4月，同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院收治的105 例（男性50 例，女性55 例）肥胖患者符合上述標(biāo)準(zhǔn)納入研究，全組患者年齡 12 ～66 歲，平均（31.58±11.31）歲。本研究已經(jīng)在中國臨床試驗(yàn)中心注冊（ChiCTR?OCS?12002381）。

1.2 檢測指標(biāo)

1.2.1 人體測量學(xué)指標(biāo)檢測 由經(jīng)過培訓(xùn)的專業(yè)醫(yī)師測量所有受試者的身高、體重、頸圍（NC）、腰圍（WC）、臀圍（HC），并計(jì)算 BMI 及腰臀比（WHR）。

1.2.2 生化指標(biāo)檢測 所有受試者隔夜禁食8 ～10 h，于清晨空腹抽取靜脈血，分別測定門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（FINS）、空腹 C 肽（FCP）、餐后 2 h 血糖（2hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、游離脂肪酸（FFA）、肌酐（Cr）、血尿素氮（BUN），其中血糖由葡萄糖氧化酶法（羅氏公司）測定，血清胰島素采用放射免疫法檢測，HbA1c 采用高壓液相方法檢測，血脂和血尿酸（uric acid，UA）用酶法（羅氏公司）測定。C 反應(yīng)蛋白（CRP）、血沉（ESR）、IL?6、IL?8 和 TNF 用化學(xué)發(fā)光法（西門子公司）測定。肝酶及腎功能采用全自動生化檢測儀檢測。采用穩(wěn)態(tài)模式評估法計(jì)算胰島素敏感性指數(shù)（HOMA?IR）＝FINS（U／L）×FPG（mmol／L）／22.5。血清游離 T3（FT3），血清游離 T4（FT4），促甲狀腺激素（TSH）等甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)用放射免疫法測定。本研究中各項(xiàng)生化指標(biāo)參考范圍：TG ＜1.7 mmol／L，HDL 為1.04～1.55 mmol／L，F(xiàn)PG 為3.9～6.1 mmol／L，TSH 為0.38～4.34 mIU／L。

1.2.3 分組標(biāo)準(zhǔn) 分別根據(jù)基線TG、HDL、TSH 及血糖水平進(jìn)行四種類型的分組，TG＜1.7 mmol／L 為TG 正常組，TG≥1.7 mmol／L 為 TG 異常組；HDL≥1.04 mmol／L為 HDL 正常組，HDL＜1.04 mmol／L為 HDL 異常組；TSH＜2.5 mIU／mL 為 TSH 正常組，TSH≥2.5 mIU／mL 為 TSH 異常組；按照糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］，分為血糖正常組（NDM）與糖代謝異常組（DM，包括空腹血糖受損、葡萄糖耐量減退和糖尿病）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。符合正態(tài)分布和方差齊性的計(jì)量資料以±s表示，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)表示。術(shù)前基線數(shù)據(jù)及手術(shù)前后相關(guān)指標(biāo)的比較采用配對樣本t檢驗(yàn)。在TG 正常組與TG 異常組中，使用偏相關(guān)分析排除年齡及性別影響后，分析手術(shù)前后WC 變化值（ΔWC）、HC 變化值（ΔHC）與相關(guān)代謝指標(biāo)變化的相關(guān)性（變化值以Δ 表示）。相關(guān)性分析中的相關(guān)變量納入多元線性回歸模型進(jìn)行分析獨(dú)立相關(guān)因素，并以年齡和性別作為校正因素。所有檢驗(yàn)均以雙側(cè)P＜0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料比較

TG 正常組與TG 異常組相比，術(shù)前TG 正常組BMI、HC 水平比 TG 異常組的較高，TG 異常組患者的年齡要高于正常組，其余人體測量學(xué)指標(biāo)在兩組間并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。與基線相比，術(shù)后6 個月兩組BMI、NC、WC、HC、WHR、收縮壓、舒張壓均下降（P＜0.01），見表1。

表1 肥胖患者手術(shù)前后的人體測量學(xué)的比較及按三酰甘油水平分組后手術(shù)前后變化Tab.1 The clinical characteristics of obese patients and the changes between different serum levels of TG groups（±s）

表1 肥胖患者手術(shù)前后的人體測量學(xué)的比較及按三酰甘油水平分組后手術(shù)前后變化Tab.1 The clinical characteristics of obese patients and the changes between different serum levels of TG groups（±s）

術(shù)后 6 個月與基線相比，?P＜0.05；術(shù)后 6 個月與基線相比，??P＜0.01 與 TG 正常組相比，＃P＜0.05；與 TG 正常組相比，＃＃P＜0.01；1 mmHg＝0.133 kPa

組別 n年齡／歲 BMI／（kg·m-2） NC／cm WC／cm HC／cm WHR（%） 收縮壓／mmHg 舒張壓／mmHg基線 105 31.58±11.31 40.47±6.00 43.35±4.80 121.66±14.11 123.53±12.03 0.99±0.07 135.59±16.24 83.46±12.06 TG 正常組 56 28.32±9.50 42.29±6.48 43.55±4.68 123.94±15.19 126.71±11.49 0.98±0.07 135.92±14.63 84.68±12.83 TG 異常組 49 35.57±11.99＃＃ 38.43±4.74＃＃ 42.98±4.65 119.19±11.97 119.55±11.18＃＃ 1.00±0.08 135.44±17.76 82.17±10.83術(shù)后6 個月 — — 29.98±4.65?? 38.33±3.75?? 98.65±12.25?? 105.85±10.05?? 0.93±0.06?? 124.15±13.98?? 76.03±11.10??TG 正常組 — — 30.6±4.75?? 38.92±4.01?? 99.80±13.98?? 107.70±11.15?? 0.92±0.06?? 123.68±12.78?? 75.7±11.53??TG 異常組 — — 29.14±4.50?? 38.40±3.59?? 97.91±10.06?? 104.37±8.63?? 0.94±0.05?? 125.13±15.32?? 76.26±10.78??

2.2 同TG水平的肥胖患者代謝指標(biāo)的比較

基線時(shí)，TG 正常組 FPG、2hPG、TC 低于 TG 異常組（P＜0.01），兩組間其余生化檢測指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。術(shù)后6 個月，TG 正常組與TG 異常組之間在術(shù)前存在差異的指標(biāo)FPG、2hPG 及TC 未發(fā)現(xiàn)差異（均P＞0.05）；術(shù)后 6 個月，TG 正常組 FFA 水平（P＜0.05）比 TG 異常組高，而 TG 和 BUN 較低（P＜0.01），見表2。

表2 不同三酰甘油水平組手術(shù)患者基線與術(shù)后6 個月各項(xiàng)生化指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of the biochemical Indicators of patients before and 6 months after surgery between different serum levels of TG groups （±s）

表2 不同三酰甘油水平組手術(shù)患者基線與術(shù)后6 個月各項(xiàng)生化指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of the biochemical Indicators of patients before and 6 months after surgery between different serum levels of TG groups （±s）

________術(shù)后6 個月__________________TG 正常（n＝56）TG 異常（n＝49）TG 正常（n＝56）TG 異常（n＝49）____________基線指標(biāo)P1 P2 TG 正常（Δ） TG 異常（Δ） ΔP ALT／（U·L-1） 64.58±48.92 51.81±46.51 16.44±12.59 13.88±11.38 ＜0.001 ＜0.001 47.55±45.84 37.92±43.17 0.275 AST／（U·L-1） 37.91±26.25 35.45±29.53 19.92±19.17 16.20±8.42 ＜0.001 ＜0.001 17.42±26.40 19.25±24.4 0.715 rGT／（U·L-1） 45.99±32.72 56.72±40.33 16.39±9.02 20.13±18.27 ＜0.001 ＜0.001 30.7±27.55 36.9±31.22 0.323 Cr／（μmol·L-1） 60.68±9.71 66.51±20.61 62.97±10.28 65.75±15.31 0.074 0.544 -2.19±8.48 0.88±9.93 0.104 BUN／（μmol·L-1） 12.54±58.15 5.24±1.36 4.33±1.25 4.95±1.24? 0.31 0.427 8.52±59.38 0.15±1.26 0.319 FPG／（mmol·L-1） 5.75±1.43 7.07±2.79?? 4.48±0.40 4.72±1.09 ＜0.001 ＜0.001 1.27±1.42 2.34±2.79 0.018 2hPG／（mmol·L-1） 8.97±3.63 11.87±5.08?? 4.11±1.30 4.79±2.81 ＜0.001 ＜0.001 4.68±3.29 7.16±4.84 0.005 FINS／（mU·L-1） 33.53±22.73 37.38±30.34 10.79±6.51 10.79±5.45 ＜0.001 ＜0.001 22.61±20.32 26.61±28.47 0.42 FCP／（ng·ml-1） 4.65±2.23 5.30±2.89 2.63±1.72 2.63±0.77 ＜0.001 ＜0.001 2.00±2.58 2.68±2.79 0.205 HOMA?IR 8.93±7.23 11.49±10.93 2.13±1.37 2.35±1.56 ＜0.001 ＜0.001 6.81±6.75 9.14±10.78 0.194 HbA1c（%） 6.25±1.20 6.97±2.28 5.26±0.35 5.35±0.61 ＜0.001 ＜0.001 0.92±0.94 1.63±2.20 0.052 TC／（mmol·L-1） 4.25±0.96 4.93±1.04?? 4.38±0.75 4.54±0.87 0.344 0.01 -0.11±0.86 0.39±1.03 0.008 TG／（mmol·L-1） 1.21±0.27 3.19±2.95?? 0.81±0.22 1.37±1.19?? ＜0.001 ＜0.001 0.4±0.31 1.82±3.22 0.003

（續(xù)表2）

比較TG 正常組與TG 異常組代謝指標(biāo)術(shù)后6個月的改善情況。結(jié)果顯示，兩組多項(xiàng)代謝指標(biāo)（肝功能、血糖、血脂、HOMA?IR 及 HbA1c、UA、CRP等）均有明顯改善（P＜0.05）。同時(shí)，異常組的 ΔTG（P＜0.05）、ΔTC（P＜0.01）、ΔFFA（P＜0.01）、ΔFPG（P＜0.05）及 Δ2hPG（P＜0.05）比 TG 正常組的下降更為顯著，見表3。

表3 控制年齡和性別后TG 正常組中ΔWC 和ΔHC 的相關(guān)性分析Tab.3 The correlation between ΔWC and ΔHC with related indicators in normal TG group after controlling age and gender

2.3 不同水平TG組WC和HC改善情況的相關(guān)性分析

TG 正常組 ΔWC 與 ΔBMI（r＝0.765，P＜0.001）、ΔNC（r＝0.394，P＝0.021）、ΔCr（r＝0.442，P＝0.009） 存在正相關(guān)，與 ΔTC（r＝-0.449，P＝0.008）、ΔHDL（r＝-0.354，P＝0.040）、ΔLDL（r＝-0.401，P＝0.019）存在負(fù)相關(guān)，與其他代謝指標(biāo)差值 （ ΔFPG、 Δ2hPG、 ΔFINS、 ΔFCP、 ΔHOMA?IR、ΔHbA1c、ΔBUN、ΔTG） 均不存在相關(guān)性（均P＞0.05）。TG 正常組 ΔHC 與 ΔBMI（r＝0.661，P＜0.001）存在正相關(guān)，與其他代謝指標(biāo)差值均不存在相關(guān)性（均P＞0.05）。多因素線性回歸分析顯示，在 TG 正常組中，ΔBMI、ΔCr 與 ΔWC 成正相關(guān)（P＜0.05），ΔTC 與 ΔWC 成負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；ΔBMI 與ΔHC 成正相關(guān)（P＜0.05），見表4。

表4 調(diào)整年齡及性別后TG 正常組ΔWC 和ΔHC 的多元線性回歸分析Tab.4 ΔWC and ΔHC related multivariate liner regression in normal TG group after adjusting age and gender

2.4 根據(jù)基線TG、HDL、TSH及血糖水平分

將手術(shù)患者分為正常組與異常組，比較四大類分組中正常組與異常組人體測量學(xué)指標(biāo)于術(shù)后6 個月的改善情況。結(jié)果顯示，TG 水平的分組中，正常組的 ΔBMI（P＜0.001）、ΔWC（P＜0.05）、ΔHC（P＜0.01）與異常組相比，下降幅度更大；在HDL、TSH 及血糖分組中未發(fā)現(xiàn)兩組的 ΔBMI、ΔWC 及 ΔHC 等指標(biāo)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見圖1。

表5 中顯示，基線時(shí)，只有在TSH 分組中，正常組年齡（P＜0.01）、WC（P＜0.05）、HC（P＜0.01）與異常組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；其余兩類分組（HDL、血糖）中，正常組與異常組的人體測量學(xué)指標(biāo)（BMI、NC、WC、HC、WHR、收縮壓、舒張壓）均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）。

圖1 在四個大類（按TG、血糖、HDL、TSH 水平分組）分組中減重效果的比較Fig.1 Comparison of weight loss effects in the four major categories（grouped by TG，blood glucose，HDL，and TSH levels）

表5 DM 組與NDM 組、HDL 正常組與HDL 異常組、TSH 正常組與TSH 異常組人體測量學(xué)的比較Tab.5 Comparison of anthropometrics indicators between DM group and NDM group，HDL normal group and HDL abnormal group，normal TSH group and abnormal TSH group

3 討 論

MHO 和MUHO 是肥胖個體異質(zhì)性的不同表型。然而，關(guān)于MHO 的確切定義尚無共識，這使得不同研究結(jié)果無可比性［9］，且大多數(shù)研究將僅具有≤1 項(xiàng)MS 組分的患者歸類為 MHO［10?11］，這類定義值得質(zhì)疑。TG 水平是肥胖患者代謝狀態(tài)的重要指標(biāo)，并且是 MS 診斷標(biāo)準(zhǔn)的重要組分［12?13］。本研究中，將基線TG 水平正常組看作代謝正常狀態(tài)，TG 異常組為代謝相對異常狀態(tài)，分析兩組肥胖患者在接受LSG 后，代謝指標(biāo)改善的差異。結(jié)果顯示，術(shù)后6 個月，TG 正常組 BMI、WC、HC 比 TG 異常組改善得更顯著。

腹型肥胖與代謝異常關(guān)系密切［14］。而評估腹型肥胖最常用的指標(biāo)是WC，中國人群腹型肥胖的WC 切點(diǎn)為：男性≥90 cm、女性≥85 cm［15］。加拿大學(xué)者于2002年在心血管大會上作報(bào)告時(shí)提出了“高三酰甘油血癥腰圍表型”這一概念，他們認(rèn)為在中年男性中，當(dāng) WC≥90 cm、TG≥2 mmol／L 時(shí)胰島素抵抗的發(fā)生率明顯升高［16］，腹型肥胖同時(shí)伴有高水平TG 的危害顯而易見。本研究顯示，在基線時(shí)，與 TG 正常組相比，TG 異常組 FPG、2hPG、HOMA?IR 水平較高。這一結(jié)果也同樣支持了腹型肥胖同時(shí)合并高水平TG 對機(jī)體糖代謝的影響。

目前減重手術(shù)能安全且有效控制體重的同時(shí)，更能改善肥胖患者體內(nèi)血糖、血脂、甲狀腺功能［17］等代謝紊亂情況［18?20］。本研究顯示，在 LSG 術(shù)后 6個月，兩組多項(xiàng)指標(biāo)（BMI、NC、WC、HC、WHR、血壓、肝功能、血糖、血脂、HOMA?IR 及 HbA1c、UA、CRP 等）均有顯著改善。此外，TG 正常組的 ΔBMI、ΔWC、ΔHC 比 TG 異常組的改變得更顯著，表明術(shù)后6 個月TG 正常的肥胖患者的減重效果比TG 異?；颊吒?。而將患者根據(jù)HDL，TSH 或血糖情況進(jìn)行分組，正常組與異常組 ΔBMI、ΔWC、ΔHC 無顯著差異。相關(guān)性分析顯示，TG 正常組中 ΔWC 與ΔBMI 存在正相關(guān)，與 ΔTC 存在負(fù)相關(guān)。關(guān)于 TG 正常組患者術(shù)后BMI、WC 和HC 下降得更顯著，可能原因是：高水平TG 對機(jī)體具有脂毒性，致使術(shù)前TG異常組的血糖、血脂、炎癥因子等更加紊亂，因此接受LSG 后，機(jī)體要先改善和恢復(fù)原本就存的多種異常指標(biāo)，再消耗多余脂肪組織；而正常組不存由高TG 引起的代謝紊亂，所以WC 的改善速度比異常組更快。本研究中，TG 異常組的 ΔTG、ΔTC、ΔFFA、ΔFPG 及Δ2hPG 比TG 正常組的下降更顯著，在進(jìn)行代謝性手術(shù)后異常組會獲得更多血糖、血脂等方面的改善。即往研究很少通過基線代謝組分來預(yù)測減重手術(shù)的研究。而且他們的分組標(biāo)準(zhǔn)大多數(shù)是基于國家膽固醇教育計(jì)劃（NCEP）成人治療專家組 III（ATP III）對MS 的定義，將患者分為具有MHO 和MUO 代謝狀態(tài)的兩組［9］，少數(shù)研究還納入了 HOMA?IR 或慢性炎癥標(biāo)志物等組分［21?22］。Pelascini 等［10］的研究表明，代謝健康型病態(tài)肥胖（metabolically healthy morbidly obese，MHMO）患者術(shù)后24 個月仍比代謝不健康型病態(tài)肥胖（metabolically unhealthy morbidly obese，MUMO）患者有更好的代謝特征，隨著時(shí)間的推移，MHMO 表型似乎是體重減輕更多的獨(dú)立因素（多元回歸，P＝0.03）。此外，研究表明，MHO 患者減重手術(shù)后，可顯著降低發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)［11，21］，這對關(guān)于代謝相對正常的受試者不會從減重手術(shù)中獲得更多益處的觀點(diǎn)提出了質(zhì)疑。與以往的研究不同，本研究是依據(jù)TG 水平作為唯一分組標(biāo)準(zhǔn)。但是以上研究和本研究的結(jié)論一致，代謝相對正常的患者行手術(shù)治療，減重效果會更好。此外，Moreno?Castellanos 等［23］研究在低代謝風(fēng)險(xiǎn)或高代謝風(fēng)險(xiǎn)的病態(tài)肥胖婦女中腹部皮下脂肪組織對減重手術(shù)的反應(yīng)機(jī)制時(shí)，發(fā)現(xiàn)影響減肥手術(shù)最終效果的是最初的代謝狀態(tài)。所以，術(shù)前TG 水平對減重手術(shù)治療效果具有重要的預(yù)測價(jià)值。

肥胖與慢性腎臟疾病發(fā)病率的增加有關(guān)［24?25］，與腎小球?yàn)V過率的下降顯著相關(guān)［26］。有研究顯示，減肥手術(shù)可使T2DM 得到顯著的持續(xù)性改善，同時(shí)也能改善或阻止腎病等微血管并發(fā)癥的發(fā)生［27］。目前，肥胖的不同亞型發(fā)生腎功能損害的危險(xiǎn)性及其機(jī)制尚不清楚。本研究結(jié)果顯示，TG 正常組與TG 異常組的Cr 和BUN 在基線時(shí)是匹配的；雖然術(shù)后6 個月兩組之間BUN 存在差異，但是兩組Cr 無差異。而且兩組之間的ΔCr 和ΔBUN 也不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。值得注意的是，TG 正常組的ΔWC 與ΔCr 存在正相關(guān)，線性回歸分析顯示在TG 正常組中隨著Cr 的改善，WC 也隨之縮小。推測在TG 正常的患者體內(nèi)Cr 和WC 存在著某種聯(lián)系，即隨著腎功能的改善，WC 也隨著縮小。有研究顯示超重或肥胖患者腎周脂肪組織的棕色化功能減弱，同時(shí)伴有脂肪因子的表達(dá)改變［28］。由于肥胖患者在進(jìn)行手術(shù)后體重下降，隨著腹部脂肪的減少，腎臟周圍的脂肪組織也隨著減少，那么腎臟周圍的內(nèi)環(huán)境會發(fā)生改變，可能會影響腎臟的一系列分泌與調(diào)節(jié)的功能。導(dǎo)致Cr 產(chǎn)生這種變化趨勢的具體機(jī)制有待進(jìn)一步的探究。

TG 水平在肥胖患者的內(nèi)分泌紊亂中扮演著重要的角色，高水平TG 的患者的糖脂代謝紊亂更嚴(yán)重，行LSG 后機(jī)體可能優(yōu)先恢復(fù)和改善脂代謝、糖代謝、胰島素抵抗等代謝異常狀態(tài)，再進(jìn)行后續(xù)的脂肪組織分解。TG 異?；颊吲cTG 正常患者相比，不管是BMI、WC、HC，還是血糖、血脂的改善方面是不同的。術(shù)前TG 水平可作為預(yù)測LSG 短期內(nèi)減重效果的指標(biāo)之一。