浦晉軍, 羅家祺, 周丹丹, 繆從良, 方伯初, 孫燕妮

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院, 1. 急診內(nèi)科; 2. 中醫(yī)內(nèi)科, 上海, 200062;3. 上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院 急診危重病科, 上海 ,200080)

卒中相關(guān)性肺炎(SAP)是指原無肺部感染的腦卒中患者入院后罹患的感染性肺實(shí)質(zhì)炎癥，是腦卒中的常見并發(fā)癥，多出現(xiàn)在發(fā)病后第1周[1]。一方面，許多腦卒中患者由于吞咽功能受損會造成食物誤吸，增高了肺部感染的發(fā)生概率[2]; 另一方面，腦卒中發(fā)生后患者可出現(xiàn)全身性免疫抑制，導(dǎo)致機(jī)體對病原體的抵抗力減弱，容易造成各類感染的發(fā)生[3]。目前臨床上要早期預(yù)測SAP有一定難度，許多常用的檢測指標(biāo)其診斷價值有限[4-5]。近年來，腎上腺髓質(zhì)素前體(pro-ADM)被發(fā)現(xiàn)是一種新的可以預(yù)測感染的炎癥指標(biāo)，與肺炎的嚴(yán)重程度和預(yù)后相關(guān)[6], 可能有助于對腦卒中并發(fā)肺部感染的早期識別。本研究通過檢測急性腦梗死患者的血清pro-ADM水平，探討其對SAP的早期診斷意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象

前瞻性選取2018年6月—2019年7月在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院急診內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科及急診重癥監(jiān)護(hù)室住院的急性腦梗死患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會發(fā)布的《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[7]: ① 患者在起病24 h內(nèi)收治入院; ②美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分≥3分。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 入院前已存在肺部感染、肺結(jié)核、肺水腫、肺癌以及其他部位感染; ② 研究期間并發(fā)肺外感染; ③ 研究期間放棄治療; ④ 入院后1周內(nèi)死亡。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，獲得上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者或其家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 分組: SAP的診斷方法參照《卒中相關(guān)性肺炎診治中國專家共識(2010)》[8]。卒中發(fā)生后胸部影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)新出現(xiàn)或進(jìn)展性浸潤病變，同時并發(fā)2個以上臨床感染癥狀: ① 發(fā)熱≥38 ℃; ② 新出現(xiàn)的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病癥狀加重，伴或不伴胸痛; ③ 肺實(shí)變體征和/或濕啰音; ④ 外周血白細(xì)胞≥10×109/L或<4×109/L, 伴或不伴核左移。同時排除某些與肺炎臨床表現(xiàn)相近的疾病，如肺結(jié)核、肺部腫瘤、非感染性肺間質(zhì)病、肺水腫、肺不張、肺栓塞等。根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)將研究對象分為SAP組與非SAP組，同時記錄確診SAP的時間。

1.2.2 標(biāo)本收集和pro-ADM檢測: 在腦梗死患者入院后第1、3、5 天分別取靜脈血5 mL, 在常溫下3 500 轉(zhuǎn)/min離心5 min, 留取上層血清凍存于-80 ℃超低溫冰箱直至檢測。血清pro-ADM的ELISA檢測采用雙抗體夾心法，試劑盒由上海尤羅生物科技公司提供，由研究人員按照廠家說明書完成檢測。

1.2.3 治療和觀察指標(biāo): 所有患者按照急性缺血性腦卒中的診斷和治療指南治療處理，當(dāng)患者并發(fā)SAP時按照SAP的診治共識處理。收集研究對象在入院后第1、3、5天的C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)水平資料，同時記錄患者初始的白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)、NIHSS評分、A2DS2評分(急性缺血性卒中相關(guān)性肺炎風(fēng)險評估)、年齡、性別、吞咽困難、房顫等情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較

本研究共納入100例急性腦梗死患者，按最終確診結(jié)果分為SAP組43例、非SAP組57例。2組在年齡、NIHSS評分、A2DS2評分、WBC計(jì)數(shù)、吞咽障礙及合并癥(心房顫動)方面比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表1。

表1 SAP組和非SAP組一般資料比較 [n(%)][M(QL, QU)]

SAP: 卒中相關(guān)性肺炎;

NIHSS: 美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表; WBC: 白細(xì)胞。

與SAP組比較, *P<0.05, **P<0.01。

2.2 SAP組和非SAP組不同時點(diǎn)生化感染指標(biāo)比較

入院后第1天, 2組血清pro-ADM水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01), 2組CRP、PCT水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 入院后第3天, 2組pro-ADM、CRP和PCT水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 入院后第5天, 2組血清pro-ADM、CRP和PCT水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

2.3 各生化感染指標(biāo)在不同時點(diǎn)預(yù)測SAP的ROC曲線比較

在入院后第3天和第5天檢測前，分別已確診SAP 7例和21例，已確診患者的結(jié)果不再納入ROC曲線分析。在腦梗死患者入院后第1天，血清pro-ADM預(yù)測SAP的AUC為0.807(95%CI為0.724～0.890), 大于WBC、CRP和PCT的AUC(圖1A)。入院后第3天, pro-ADM預(yù)測SAP的AUC為0.636(95%CI為0.521～0.751), 與CRP、PCT診斷SAP的AUC相近(圖1B)。入院后第5天, pro-ADM預(yù)測SAP的AUC增至0.760(95%CI為0.645～0.875), 略高于CRP的0.724(95%CI為0.590～0.859)和PCT的0.702(95%CI為0.558～0.846)(圖1C)。入院后第1天和第5天, pro-ADM預(yù)測SAP的AUC大于入院后第3天的AUC。

2.4 血清pro-ADM診斷SAP的敏感性和特異性

根據(jù)ROC曲線，以入院后第1天的血清pro-ADM>1.474 nmol/L為截?cái)嘀担A(yù)測SAP的敏感性和特異性分別為81.40%和68.40%; 入院后第5天以pro-ADM>1.289 nmol/L為截?cái)嘀?，預(yù)測SAP的敏感性和特異性分別為77.30%和61.40%。見表3。

表2 SAP組和非SAP組各生化指標(biāo)比較

SAP: 卒中相關(guān)性肺炎; pro-ADM: 腎上腺髓質(zhì)素前體; CRP: C反應(yīng)蛋白; PCT: 降鈣素原。

與SAP組比較, *P<0.05, **P<0.01。

pro-ADM: 腎上腺髓質(zhì)素前體; WBC: 白細(xì)胞; CRP: C反應(yīng)蛋白; PCT: 降鈣素原。A: 入院后第1天ROC曲線; B: 入院后第3天ROC曲線; C: 入院后第5天ROC曲線。圖1 各生化指標(biāo)在不同時點(diǎn)預(yù)測SAP的ROC曲線

表3 不同時點(diǎn)pro-ADM預(yù)測SAP的AUC及截?cái)嘀捣治?/p>

AUC: ROC曲線下面積; PPV: 陽性預(yù)測值; NPV: 陰性預(yù)測值。

2.5 入院后第1天血清pro-ADM與入院時NIHSS評分的相關(guān)性

NIHSS評分為等級資料，采用Spearman相關(guān)分析其與入院后第1天血清pro-ADM的相關(guān)性。第1天的pro-ADM水平與入院時的NIHSS評分存在中度正相關(guān), Spearman等級相關(guān)系數(shù)rho為0.509(P<0.001), 見圖2。

pro-ADM: 腎上腺髓質(zhì)素前體; NIHSS: 美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表。rho=0.509, P<0.001。圖2 入院后第1天pro-ADM與入院時NIHSS評分相關(guān)性分析散點(diǎn)圖

2.6 入院時NIHSS評分≥10分患者中SAP組和非SAP組不同時點(diǎn)血清pro-ADM水平比較

將入院時NIHSS≥10分的患者再按SAP組(39例)和非SAP組(16例)進(jìn)行對比分析。SAP組入院后第1、5天的pro-ADM為(1.71±0.37)、(1.55±0.50) nmol/L, 高于非SAP組的(1.48±0.34)、(1.24±0.34) nmol/L, 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 入院后第3天, SAP組的pro-ADM為(1.43±0.46) nmol/L, 與非SAP組的(1.16±0.45) nmol/L比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.7 急性腦梗死患者入院第1天發(fā)生SAP的生化指標(biāo)等危險因素分析

根據(jù)樣本數(shù)量，將連續(xù)變量(年齡、NIHSS評分、WBC計(jì)數(shù)、CRP、PCT、pro-ADM)納入多因素二元Logistic回歸分析。采用逐步后退法納入變量，納入概率0.05, 排除概率0.10, 模型擬合優(yōu)度采用Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)。結(jié)果顯示，高NIHSS評分和高血清pro-ADM水平是缺血性腦卒中患者發(fā)生SAP的危險因素。見表4。

3 討 論

肺部感染為腦卒中患者最常見的并發(fā)癥，是其致死和致殘的獨(dú)立危險因素[9]。腦卒中患者并發(fā)肺部感染前不僅臨床征兆不易察覺，同時也缺乏能夠早期診斷的特異性生化指標(biāo)[10]。僅依靠臨床表現(xiàn)來判定SAP容易造成誤診或漏診，導(dǎo)致未患肺炎者接受抗生素治療，加重細(xì)菌耐藥性和患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，或使真正的肺炎患者不能得到及時的抗感染治療，造成不良預(yù)后。近年來，臨床人員一直在探索各種新的感染監(jiān)測指標(biāo)，以期對腦卒中患者的呼吸道感染能夠更為精準(zhǔn)地把控。腦卒中早期WBC和CRP的升高既可由卒中本身引起，也可由感染導(dǎo)致，因而很難區(qū)分患者是否真實(shí)存在感染[11]。當(dāng)感染的臨床癥狀還不明顯時, PCT檢測的敏感度很低，故無法通過血清PCT水平對腦卒中后并發(fā)呼吸道感染者進(jìn)行早期篩選[5]。本研究中, SAP組和非SAP組患者的CRP和PCT在入院后第1天無顯著差異(P>0.05), 且CRP和PCT在入院后第1天和第3天預(yù)測SAP的AUC均<0.7, 提示通過CRP和PCT早期診斷SAP的準(zhǔn)確性較低。

表4 急性腦梗死患者發(fā)生SAP的危險因素分析

NIHSS: 美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表; pro-ADM: 腎上腺髓質(zhì)素前體。

腎上腺髓質(zhì)素(ADM)主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，具有調(diào)節(jié)免疫、利鈉利尿、擴(kuò)張血管和抗菌等多種生物學(xué)效應(yīng)[12]。ADM是由其前體物質(zhì)pro-ADM按1: 1降解后生成的活性肽段，半衰期短，代謝迅速。而pro-ADM代謝周期長，穩(wěn)定性好，易于臨床檢測，可以準(zhǔn)確反映迅速降解的ADM活性水平。近年來, pro-ADM已被用于肺部感染、血流感染、膿毒癥等感染性疾病的診斷和預(yù)后預(yù)測，且具有較高的準(zhǔn)確性[13-14], 但目前關(guān)于pro-ADM在SAP患者中血清表達(dá)水平的相關(guān)報道尚較少。

Alcoba等[15]觀察了88例社區(qū)獲得性肺炎(CAP)患兒的pro-ADM水平，發(fā)現(xiàn)血清pro-ADM>0.16 nmol/L診斷為細(xì)菌性肺炎的敏感性和特異性分別達(dá)100%和70%。Espaa等[16]分析了491例CAP患者的資料，發(fā)現(xiàn)pro-ADM水平隨肺炎嚴(yán)重程度的加重而升高，ROC曲線分析顯示血清pro-ADM預(yù)測肺炎并發(fā)癥的AUC為0.835(95%CI為0.798～0.871), 高于CRP的0.535(95%CI為0.500～0.590)和PCT的0.677(95%CI為0.626～0.728)。由此表明, pro-ADM不僅可以用來鑒別是否為細(xì)菌性感染，還可用來評估肺部感染的嚴(yán)重程度。本研究結(jié)果顯示, SAP患者在入院后第 1、3、5天的pro-ADM 水平均顯著高于非SAP患者(P<0.05), 說明pro-ADM可用于區(qū)別SAP 和非SAP。同時 ,SAP組在第1天和第5天的pro-ADM 水平高于第3天，非SAP組第1天至第5天的pro-ADM 水平呈現(xiàn)下降趨勢，提示腦梗死并發(fā)肺部感染時pro-ADM表達(dá)水平可增高，動態(tài)監(jiān)測血清pro-ADM水平能反映患者病情的發(fā)展情況，也可能有助于SAP的早期診斷。

從AUC的意義來看, ≥0.9時表示診斷準(zhǔn)確性最高, 0.7～<0.9時診斷準(zhǔn)確性較好, >0.5～<0.7時診斷準(zhǔn)確性較低, ≤0.5時則無診斷價值[17]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腦梗死患者入院后第1天和第5天pro-ADM預(yù)測SAP的AUC均>0.7, 分別為0.807(95%CI為0.724～0.890)和0.760(95%CI為0.645～0.875), 高于WBC、CRP、PCT等指標(biāo)。入院后第1天，以1.474 nmol/L為截?cái)嘀? pro-ADM預(yù)測SAP的的敏感性和特異性為81.40%和68.40%; 入院后第5天，以1.289 nmol/L為截?cái)嘀?，其敏感性和特異性?7.30%和61.40%。由此可見，入院后第5天pro-ADM水平對SAP仍有一定預(yù)測價值，但預(yù)測SAP的準(zhǔn)確性低于入院后第1天，且準(zhǔn)確性與CRP和PCT相近。臨床上抗生素治療的啟動往往先于影像學(xué)和病原學(xué)證據(jù)的獲取, pro-ADM經(jīng)抗感染后可出現(xiàn)水平下降，而部分腦梗死患者入院后神經(jīng)功能受損情況可出現(xiàn)進(jìn)展，這些因素都可能影響pro-ADM水平。本研究還發(fā)現(xiàn)，入院后第3天時pro-ADM預(yù)測SAP的AUC下降，其敏感性和特異性均較低，可能是由于部分SAP患者在第3天后起病或者部分非SAP患者由于腦梗死本身導(dǎo)致pro-ADM出現(xiàn)明顯升高。因此，于24 h內(nèi)入院的腦梗死患者在入院后第1天的血清pro-ADM水平相較于其他常規(guī)生化指標(biāo)，其升高最早，受干擾因素少，預(yù)測SAP發(fā)生的準(zhǔn)確性較高。入院后第1天血清pro-ADM診斷SAP的敏感性為81.40%, 陰性預(yù)測價值較高，可能有助于對SAP患者的早期篩選。

NIHSS評分可以反映腦卒中患者神經(jīng)功能受損的嚴(yán)重程度, NIHSS評分越高，腦卒中患者患感染的概率也越大[18]。本研究分析了基線NIHSS評分和入院第1天pro-ADM水平的相關(guān)性, Spearman等級相關(guān)系數(shù)rho為0.509(P<0.01), 提示入院后第1天的pro-ADM水平與NIHSS評分存在中度的正相關(guān)性[19]。為了進(jìn)一步研究中重度腦梗死患者的血清pro-ADM水平變化，本研究將NIHSS評分≥10分的患者中SAP組和非SAP組的pro-ADM水平進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)SAP組入院后第1天和第5天的pro-ADM為(1.71±0.37) nmol/L和(1.55±0.50) nmol/L, 高于非SAP組的(1.48±0.34) nmol/L和(1.24±0.34) nmol/L, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 提示對于中重度腦梗死患者pro-ADM也是反映肺部感染的敏感指標(biāo)，且可能有助于早期發(fā)現(xiàn)SAP。此外，本研究多因素Logisitic回歸分析顯示，入院第1天高NIHSS評分與高血清pro-ADM水平是急性腦梗死患者并發(fā)SAP的危險因素，當(dāng)血清pro-ADM水平升高1 nmol/L時，患者發(fā)生SAP的風(fēng)險增加5.745倍。

本研究尚存在一定的局限性: ① 本研究樣本量小，為單中心研究，還需進(jìn)行大樣本、多中心的研究增強(qiáng)結(jié)果的可靠性。② 本研究對卒中相關(guān)性肺炎的影像學(xué)診斷依據(jù)胸片或胸部CT結(jié)果，雖然符合SAP的診治共識[20], 但會在一定程度上影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。③ 本研究未動態(tài)觀察NIHSS評分的變化和血清pro-ADM水平的關(guān)系。

綜上所述，入院后第1天血清pro-ADM水平預(yù)測SAP發(fā)生的準(zhǔn)確性較高，且pro-ADM水平升高早于其他常規(guī)生化指標(biāo)。早期檢測并動態(tài)觀察血清pro-ADM水平，可能有助于對SAP的早期診斷。值得注意的是，生物學(xué)標(biāo)志物的檢測要與腦卒中患者的臨床表現(xiàn)及其他相關(guān)資料緊密結(jié)合，這樣才能對疾病進(jìn)行準(zhǔn)確及時、經(jīng)濟(jì)有效的診治。