王 婷，顧永衛(wèi)，劉繼勇*

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，濟(jì)南 250355；2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院藥劑科，上海 200032)

口服是中藥最常用的給藥途徑，病人的順應(yīng)性高，且經(jīng)濟(jì)、安全。由于很多中藥有效成分溶解性較差，傳統(tǒng)劑型(如水煎劑、片劑等)口服生物利用度低而很難達(dá)到預(yù)期藥效。因此，如何提高中藥脂溶性成分的溶解度，進(jìn)而改善其生物利用度成為近年來國內(nèi)外研究的熱點。

Amidon等[1]認(rèn)為藥物的溶解度和滲透性是影響其吸收的關(guān)鍵，并以此為基礎(chǔ)提出生物藥劑學(xué)分類體系的概念。劉洋等[2]根據(jù)中藥成分口服時的性質(zhì)提出中藥生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)，并將難溶性中藥成分分為4類：Ⅰ類為高溶解度、高滲透性藥物；Ⅱ類為低溶解度、高滲透性藥物；Ⅲ類為高溶解度、低滲透性藥物；Ⅳ類為低溶解度、低滲透性藥物。其中大部分的難溶性中藥成分屬于Ⅱ類或Ⅳ類。

生物利用度是評價藥效的重要指標(biāo)，藥物在胃腸道內(nèi)維持良好的溶解度是藥物吸收的先決條件，其次，藥物的滲透性也是決定藥物吸收與否的重要因素。因此，如何提高藥物的溶解度，改善腸道滲透性是提高難溶性中藥生物利用度的關(guān)鍵。研究表明[3-4]，以脂類為基質(zhì)的制劑可顯著提高難溶性藥物的溶解度，并促進(jìn)藥物的腸淋巴轉(zhuǎn)運，再結(jié)合納米給藥系統(tǒng)對難溶性藥物的溶解度和腸道滲透性的改善，可有效克服Ⅱ類和Ⅳ類難溶性中藥成分口服生物利用度差的難題。利用脂質(zhì)納米載體(lipid nanocarriers,LN)提高難溶性中藥有效成分的溶解度和滲透性，改善藥物生物利用度成為目前中藥現(xiàn)代化的研究重點。

1 LN 的分類

LN是以脂質(zhì)為基礎(chǔ)的納米給藥系統(tǒng)?？诜﨤N分為納米乳(nanoemulsion,NE)、自乳化給藥系統(tǒng)(self-emulsifying drug delivery system,SEDDS)、固體脂質(zhì)納米粒(solid lipid nanoparticle,SLN)和納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體(nanostructured lipid carrier,NLC)等。LN結(jié)合了納米載體與脂質(zhì)載體的優(yōu)勢，降低載體粒徑，加強粒子黏附性，增大藥物溶解度，改善滲透和吸收，提高藥物穩(wěn)定性，提升對病灶的靶向準(zhǔn)確度，在很大程度上解決了口服難溶性中藥成分在胃腸道吸收差、生物利用度低的問題。

1.1 NE NE又稱為亞微乳，與微乳(microemulsion,ME)一樣，均由油相、表面活性劑、助表面活性劑以及水相組成。ME粒徑范圍為50～1000 nm，是一種透明、低黏度的熱力學(xué)穩(wěn)定的膠體分散體系。NE為粒徑<100 nm的動力學(xué)穩(wěn)定膠體分散體系，與 ME 相比，因其高膠體穩(wěn)定性和高比表面積以及更小的粒徑而廣受關(guān)注。NE和ME均需要大量的表面活性劑起到降低表面張力、維持體系穩(wěn)定的作用，然而口服大量表面活性劑可能存在一定的副作用，另外水相可能導(dǎo)致藥物的水解沉淀[5]。

1.2 SEDDS SEDDS是較為常用的LN，是由油相、表面活性劑、助表面活性劑組成的無水均勻液體混合物，口服后在胃蠕動攪拌下被消化道內(nèi)的含水介質(zhì)稀釋，自發(fā)形成透明的O/W型微乳或NE，能夠避免藥物在儲存過程中因水相而導(dǎo)致的水解或沉淀。

SEDDS不可直接口服，必須填充于膠囊后服用，但制劑中所含的賦形劑(如過氧化物)可能會導(dǎo)致明膠殼的交聯(lián)，從而影響藥物的活性及釋放。因此，研究人員通過冷凍干燥、噴霧干燥等方法將SEDDS轉(zhuǎn)化為固態(tài)，解決其穩(wěn)定性等問題[6]。

1.3 SLN SLN以天然或合成的可降解、生物相容性高、毒性低的固態(tài)類脂(卵磷脂、三酰甘油等)為載體，內(nèi)嵌或包載藥物于類脂核中，得到粒徑為10～1000 nm的LN。

SLN用固體脂質(zhì)取代液體脂質(zhì)，作為乳液、脂質(zhì)體、聚合物納米粒的替代載體[7]，可以采用高壓乳勻法進(jìn)行大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，性質(zhì)穩(wěn)定，制備簡便，但存在因晶格排列緊密有序而造成載藥量低及藥物滲漏等問題。

1.4 NLC NLC是在SLN基礎(chǔ)上研發(fā)的第二代LN，在制備過程中加入與固態(tài)脂質(zhì)理化性質(zhì)有較大差異的液態(tài)油或混合油脂，打亂固體脂質(zhì)分子間緊密有序的排列，增加結(jié)構(gòu)中不規(guī)則晶形的占比，提高載體的載藥空間，解決了SLN載藥量低及藥物滲漏的問題。與 SLN 相比，NLC的粒徑更小(80～200 nm)，理化性質(zhì)更穩(wěn)定，藥物釋放時間更長，載藥范圍也更廣，是一種較為理想的給藥系統(tǒng)。

2 LN促進(jìn)藥物吸收的機制

2.1 脂質(zhì)提高難溶性成分的溶解度并促進(jìn)淋巴轉(zhuǎn)運 最初，研究人員發(fā)現(xiàn)許多水溶性差的藥物會因攝入富含脂肪的食物而出現(xiàn)生物利用度提高的現(xiàn)象，從而意識到脂質(zhì)能促進(jìn)難溶性藥物的吸收[8]。脂質(zhì)對藥物溶解度的提升存在雙重機制：一是脂質(zhì)在胃腸道中的存在會刺激膽汁分泌，促進(jìn)消化道中膽鹽和內(nèi)源性膽汁脂質(zhì)(包括磷脂和膽固醇)的分泌，增加胃腸道內(nèi)膠束濃度，從而提高藥物在消化道內(nèi)的溶解度；另外，外源性脂質(zhì)(及消化產(chǎn)物)能嵌入內(nèi)源性膽鹽結(jié)構(gòu)，經(jīng)過直接或間接消化，使膠束二次溶脹，促進(jìn)藥物溶解[9]。

淋巴吸收是藥物口服后不經(jīng)肝臟直接入血的另一途徑。利用脂質(zhì)可減少親脂性藥物在體內(nèi)的肝臟首過代謝或間接增強淋巴轉(zhuǎn)運，提高藥物的生物利用度[10]。大多數(shù)的口服藥物在小腸吸收后經(jīng)門靜脈先被肝臟代謝，之后再吸收入體循環(huán)，但脂質(zhì)的消化可促進(jìn)乳糜微粒的形成，使許多親脂性藥物通過腸淋巴及胸淋巴后，不經(jīng)肝臟直接進(jìn)入體循環(huán)[8]，達(dá)到繞過肝臟首過代謝，提高口服生物利用度的目的。

槲皮素是一種乳糜微粒依賴性轉(zhuǎn)運的難溶性中藥成分。Tran等[11]將槲皮素溶解在蓖麻油中制備成SEDDS，與槲皮素懸浮液相比，AUC0～24 h及cmax均比后者增加2～3倍，表明蓖麻油這種長鏈脂肪酸可促進(jìn)大鼠乳糜微粒的形成，增加小腸中槲皮素的淋巴轉(zhuǎn)運量，達(dá)到改善槲皮素生物利用度的效果。

Chaudhary等[12]用NLC包載水飛薊素并給大鼠灌胃，當(dāng)給予一定量的pluronic L-81(小腸淋巴脂質(zhì)轉(zhuǎn)運抑制劑)后，水飛薊素的血藥濃度出現(xiàn)明顯的降低趨勢；與混懸液組比較，NLC組肝臟首過效應(yīng)顯著降低，藥物在肝臟中的含量增加，證明NLC能夠利用乳糜微粒運輸藥物，促進(jìn)淋巴轉(zhuǎn)運吸收，有效避免藥物的肝臟首過效應(yīng)。

2.2 表面活性劑改善腸道滲透性 表面活性劑是脂質(zhì)乳化過程中不可或缺的成分。LN中的表面活性劑能夠促進(jìn)消化道內(nèi)膽鹽膠束的形成；打開細(xì)胞間的緊密連接，增加細(xì)胞旁通透性[13]；促進(jìn)膜溶解，增加膜流動性，提高細(xì)胞間通透性[14]，從而提高藥物在消化道內(nèi)的溶解度，改善吸收。

表面活性劑的含量和種類是影響藥物吸收的關(guān)鍵。Chávez-Zamudio等[15]以磷脂為表面活性劑制備包載姜黃素的NE，發(fā)現(xiàn)姜黃素的生物利用度會隨磷脂含量的增加而提高。Sessa等[16]采用與Caco-2細(xì)胞共孵育的方式評估不同處方NE的滲透性，發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇包載于以卵磷脂為表面活性劑制備的NE中，滲透率明顯高于以其他表面活性劑(吐溫20或甘油單油酸酯)制備的NE。

2.3 增強對胃腸道的黏附性 粒徑對粒子的黏附性有極大的影響。納米級別的載體粒徑可顯著提高粒子的黏附性，延長與腸壁的接觸時間，從而延長藥物在吸收部位的滯留時間，增加藥物的胃腸吸收。李厚麗等[17]制備槲皮素固體脂質(zhì)納米粒(QT-SLN)并與原料藥做對比，發(fā)現(xiàn)原料藥在小鼠腸道內(nèi)僅停留6 h左右就被排出體外，QT-SLN則長時間黏附于小腸壁而未被排入大腸，使槲皮素24 h吸收率>90%，是原料藥24 h吸收率(40%)的兩倍以上。

此外，載體所帶電荷對載體黏附性的影響與粒徑的影響相當(dāng)[18]。相較于中性及帶正電荷的脂質(zhì)體，用陰離子表面活性劑制備的脂質(zhì)體在腸道能表現(xiàn)出更高的累積量[19]。

2.4 維持藥物的生物活性 LN自身穩(wěn)定性良好，可維持藥物的生物活性，并以載體整體的形式透過細(xì)胞膜，減少P-糖蛋白(P-gp)的外排，打破胃腸道的生物屏障限制。Sessa等[16]用不同的油相制備多種NE，熒光光譜顯示白藜蘆醇在整個實驗過程中始終包載于納米乳油滴內(nèi)，并且也未在基底外側(cè)檢測到白藜蘆醇的代謝物，說明NE在轉(zhuǎn)運中能保持自身的完整及穩(wěn)定，有效維持所運輸藥物的生物活性，避免其降解。陸秀玲[20]用ME包載鹽酸小檗堿，與原料藥分別和Caco-2細(xì)胞共孵育，發(fā)現(xiàn)在維持細(xì)胞膜完整的前提下，原粒藥組細(xì)胞外排液中鹽酸小檗堿的濃度高于ME組，說明ME是以整體的形式穿過細(xì)胞膜，保護(hù)藥物不被P-gp識別，避免P-gp對藥物的外排，增加其正向吸收。上官明珠[21]比較了載藥納米粒、藥物和空白納米粒混合物在動物體內(nèi)的藥動學(xué)實驗結(jié)果，發(fā)現(xiàn)前者的生物利用度顯著高于后者，表明藥物包裹在載體內(nèi)可增強其吸收，與后期細(xì)胞學(xué)實驗結(jié)果一致，說明載體整體結(jié)構(gòu)能促進(jìn)藥物在小腸的吸收。

3 LN在改善難溶性藥物成分口服吸收中的應(yīng)用

3.1 NE WU等[22]用NE包載黃芩苷，分析其與黃芩苷混懸劑在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)差異，結(jié)果表明NE的口服生物利用度比混懸液高14.56倍；使用乳糜微粒阻斷法證明淋巴轉(zhuǎn)運與黃芩苷NE的吸收量有關(guān)，表現(xiàn)為NE可有效降低藥物的肝臟首過效應(yīng)，提高藥物的生物利用度。

NE處方中的大量表面活劑口服可能會引起潛在的副作用。黃芩素是從黃芩根中提取的一種難溶性黃酮類成分，具有抗癌、抗氧化、抗病毒等多種藥理活性。YIN等[23]利用高壓乳勻法的高機械能降低載體粒徑，將制備的黃芩素NE中表面活性劑的量降至油量的10%。NE與Caco-2細(xì)胞共孵育24 h后，細(xì)胞的存活率>90%，得到了明顯提高，說明該NE細(xì)胞毒性低；與黃芩素懸浮液以及普通黃芩素乳劑進(jìn)行對比，NE 組的生物利用度分別是混懸液組和普通乳劑組的524.7%和242.1%，表明少量表面活性劑依然對腸上皮細(xì)胞具有良好的親和性，可增加腸上皮細(xì)胞的滲透性，促進(jìn)黃芩素在腸道內(nèi)的吸收，為降低NE因表面活性劑而產(chǎn)生的副作用提供了新思路。

3.2 SEDDS SEDDS可利用其自身結(jié)構(gòu)保護(hù)藥物，提高藥物的穩(wěn)定性及療效。姜黃素是一種穩(wěn)定性差的難溶性中藥成分，研究表明胡椒堿作為葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶抑制劑能提高姜黃素的穩(wěn)定性和吸收率。李秋萍[24]將姜黃素-胡椒堿制成復(fù)方SEDDS，發(fā)現(xiàn)該復(fù)方SEDDS中姜黃素降解率為4.63%，顯著低于復(fù)方懸浮液中姜黃素的降解率(14.49%)；與復(fù)方混懸液組相比，復(fù)方SEDDS灌胃組減輕小鼠潰瘍性結(jié)腸炎臨床癥狀的療效更顯著，證明了復(fù)方SEDDS可提高姜黃素的療效。

銀杏酮酯是從銀杏葉中提取的黃酮和萜內(nèi)酯類混合物，臨床主要用于治療冠心病、腦血栓等。熊穎等[25]以銀杏酮酯為模型藥物制備SEDDS，與市售杏靈顆粒比較發(fā)現(xiàn)，SEDDS可提高藥物的cmax和tmax，降低藥物消除速率，延長半衰期，且AUC0～∞是后者的152.47%，比現(xiàn)有制劑具有更高的生物利用度。

3.3 SLN SLN結(jié)合了聚合物納米粒以及脂質(zhì)載體的優(yōu)點，在藥物遞送領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。水飛薊賓是一種具有抗氧化、抗炎效果的黃酮木脂素類化合物，作為保肝藥物療效確切，且具有抗腫瘤活性。厲英超等[26]用高壓乳勻法制備水飛薊賓固體脂質(zhì)納米粒(SIL-SLN)。與普通劑型相比，SIL-SLN顯著增強了水飛薊賓的抗肝纖維化作用。何軍等[27]用山榆酸甘油酯包載水飛薊素(SM)制備SM-SLN，與益肝靈片比較發(fā)現(xiàn)，SM-SLN延遲了藥物的達(dá)峰時間，提升其平均駐留時間(MRT)至后者的4.8倍，提高其相對生物利用度至片劑的258%，表明SLN可促進(jìn)SM的吸收。

HU等[7]利用超聲波與高壓乳勻法制備了隱丹參酮(CTS)固體脂質(zhì)納米粒(CTS-SLN)，體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)SLN可改變CTS的代謝行為。與懸浮液相比，SLN組CTS的代謝物濃度很低，體內(nèi)分布更廣。該結(jié)果說明NLC可有效降低CTS的首關(guān)效應(yīng)，提高其口服生物利用度。

3.4 NLC NLC作為第二代LN，具有更高的物理穩(wěn)定性，通過調(diào)節(jié)液體和固體脂質(zhì)的比例，能從載體中更好地釋放藥物。TIAN等[28]用?；悄懰?taurocholic acid,TCA)作為配體修飾姜黃素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體(Cur-NLC)，發(fā)現(xiàn)TCA修飾的Cur-NLC不易在酸性環(huán)境中釋放，可增強納米粒因膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白而觸發(fā)的胞吞作用，并且TCA能夠促進(jìn)膽汁的分泌，提高藥物在胃腸道內(nèi)的溶解度，Cur-NLC在被TCA修飾后口服給藥，AUC比未被修飾的Cur-NLC高5～15倍。

反式阿魏酸是一種溶解度差的具有抗氧化、抗炎及保護(hù)心臟作用的桂皮酸衍生物。ZHANG等[29]分別制備包載反式阿魏酸的SLN與NLC，發(fā)現(xiàn)NLC載藥量更大，能改善SLN藥物易泄露的缺點，且其AUC及cmax遠(yuǎn)高于SLN，體現(xiàn)出NLC在藥物遞送中的優(yōu)勢。

4 展 望

難溶性藥物的理想口服制劑應(yīng)具有提高藥物溶解度、更大程度改善生物利用度的效果，同時其血藥濃度-時間曲線需具有可重復(fù)性。LN在改善藥物溶解度和滲透性，提高難溶性中藥成分的口服吸收上能發(fā)揮獨特優(yōu)勢，具有替代傳統(tǒng)劑型的潛力，對中藥現(xiàn)代化研究具有重要意義。

在某些情況下，合適的LN處方與富含脂質(zhì)的食物可達(dá)到協(xié)同效果，但合適的處方仍需以一定經(jīng)驗為基礎(chǔ)，提高藥物在體系中的溶解度，并確保制劑口服后仍能維持體系的高度分散特性，這要求LN具有準(zhǔn)確的體內(nèi)外相關(guān)性預(yù)測。但就目前而言，這還存在一定困難，需進(jìn)一步的嘗試和研究。

研究人員期望利用LN的表面可修飾性研發(fā)多功能LN，提高LN的優(yōu)勢，克服其載藥量低以及載體穩(wěn)定性差等問題，達(dá)到進(jìn)一步提高藥物療效的目的。復(fù)方配伍對LN研究而言，成本高昂，其特異性及安全性還需進(jìn)一步確定。雖然目前的單體研究無法體現(xiàn)傳統(tǒng)中醫(yī)藥的復(fù)方配伍特點，但從長遠(yuǎn)角度來說，這為日后復(fù)方的LN探索奠定了堅實的基礎(chǔ)，為中藥現(xiàn)代化研究提供了更多的選擇。