胡嘉健 黃一晉 韓建宇 常曉峰 王煥民

炎性肌纖維母細胞瘤(inflammatory myofibroblast tumor,IMT)也曾被稱作炎性假瘤，由分化的肌纖維母細胞性梭形細胞組成，是一種伴有大量漿細胞和(或)淋巴細胞的間葉性腫瘤[1]。目前病因尚不明，無特異性癥狀，可發(fā)生于全身任何部位，較多發(fā)生于肺部[2]。由于其部位特點，關于兒童腹部IMT的研究較為少見，部分病例難治且易于復發(fā)。本研究收集2006—2018年由首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院腫瘤外科收治的18例手術病理確診為腹部IMT患兒的臨床資料，分析與總結其臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學檢查、病理學診斷、外科治療方法及預后等情況，旨在提高其診治水平。

材料與方法

一、研究對象

分析2006—2018年由首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院腫瘤外科收治的18例手術病理確診為腹部IMT患兒的臨床資料，其中男童11例，女童7例，發(fā)病年齡1～89個月，平均28.4個月，2例病灶為多發(fā)，其余病灶為單發(fā)。所有病例術前均經(jīng)超聲定位，部分行CT或MRI檢查。病灶位于腹膜后者2例及腹部多灶病變者2例予化療及手術治療，其余患兒均經(jīng)單純手術切除治療。單純手術治療者中8例術中重建消化道，其他6例僅行腫瘤全切術。18例患兒的性別、年齡、首發(fā)癥狀及體征、腫瘤侵犯位置、腫瘤大小、治療方式、有無復發(fā)或轉移見表1。

表1 18例患兒臨床特征、治療方式及預后Table 1 Clinical characteristics,treatments and prognoses of 18 children病例性別起病月齡首發(fā)體征及癥狀腫瘤侵犯位置腫瘤大小(cm3)手術治療方式是否化療有無復發(fā)或轉移1男22排尿困難大網(wǎng)膜5.2×4.8×4.5全切否無2男12腹部包塊、發(fā)熱大網(wǎng)膜9×7×6全切否無3女28腹部包塊、發(fā)熱大網(wǎng)膜7×6×5全切否無4男42發(fā)熱回腸系膜6.5×4×5.5腸切除腸吻合術,全切否無5男5發(fā)熱、腹瀉回腸系膜9×7.5×4腸切除腸吻合術,全切否無6男6腹部包塊、發(fā)熱回腸系膜6×3.5×3腸切除腸吻合術,全切否無7男28腸套疊回腸系膜2.4×2.1×0.9腸切除腸吻合術,全切否無8男14腹部包塊回盲部腸系膜14×13×10全切否無9女42腹痛、嘔吐回盲部腸系膜6.8×3.6×5.7全切否無10男10無乙狀結腸系膜4.5×3.5×1.5全切否無11女3排便困難直腸周圍4.5×5.8×5.7造瘺術,直腸肛門成形術,全切否無12女62黃疸胰腺頭部3.2×2.8×4.7胰頭十二指腸切除術,全切否無13女29腹部腫物肝左葉5×4.5×4全切否無14男54發(fā)熱肝左葉6.5×5×5全切否無15男13腹部膨隆腹膜后14.6×10.8×18.6全切是無16女1黃疸腹膜后14.6×10.8×18.6開腹活檢,膽道外引流是術后3個月死于消化道感染17女89腸套疊回腸系膜、闌尾、大網(wǎng)膜、結腸腸壁全層,輸尿管最小者1×0.8×0.8最大者5×4×3腸切除腸吻合術,輸尿管膀胱再植術,全切是家屬拒絕繼續(xù)治療,失訪18男52貧血小腸、降結腸、橫結腸中段、肝門最小者3×1.2×1最大者8×4.5×3.3腸切除腸吻合術,全切是右側胸腔轉移

二、診療過程

患兒入院診療流程及治療方案見圖1，化療方案均首選VAC方案(長春新堿、環(huán)磷酰胺、放線菌素D)。手術后病理標本均經(jīng)4%甲醛溶液固定，常規(guī)制片，經(jīng)HE染色及免疫組化標記，由兩位病理科醫(yī)生作出診斷。免疫組化標記物包括平滑肌肌動蛋白(smooth muscle actin,SMA)、波形蛋白(vimentin)、結蛋白(desmin)、間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)、增殖細胞核抗原(Ki-67)和S-100。

三、隨訪方法

術后采用電話及門診方式隨訪，復查以超聲檢查為準。

圖1 炎性肌纖維母細胞瘤診療流程

Fig.1 Diagnosis and treatment of inflammatory myofibroblast tumor

結 果

一、臨床表現(xiàn)

本研究中IMT起自腹部各部位，18例中全身癥狀包括小細胞低色素貧血7例(38.9%)及發(fā)熱6例(33.3%)。2例腹部彌漫病變，分別累及回腸系膜、闌尾、大網(wǎng)膜、結腸腸壁全層、輸尿管以及小腸、降結腸、橫結腸中段、肝門，其余16例均為單發(fā)腫瘤。11例單發(fā)病灶發(fā)生于消化道及周圍系膜，其中發(fā)生在回腸系膜者(含回腸)4例，回盲部腸系膜2例，乙狀結腸系膜1例，大網(wǎng)膜3例和直腸1例，主要表現(xiàn)有局部包塊、腸套疊、排尿困難、排便困難等；2例腫瘤發(fā)生在腹膜后間隙，表現(xiàn)為梗阻性黃疸和腹部膨隆；1例發(fā)生于胰腺頭部，亦導致黃疸；另2例起源于肝臟，分別引起腹部包塊和持續(xù)發(fā)熱，具體詳見表1。所有病例無傳染病史、風濕疾病史或其他惡性腫瘤治療史。單發(fā)腫瘤體積最小者2.4 cm×2.1 cm×0.9 cm，來源于距離回盲部30 cm小腸處；腫瘤體積最大18 cm×16 cm×8 cm，重1 370 g，來源于腹膜后間隙(圖2)。

二、腫瘤標志物與影像學特征

甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein，AFP)、神經(jīng)元特異性希醇化酶(Neuron specific enolase,NSE)等兒童常見實體腫瘤標志物未見異常。18例均行超聲檢查，12例表現(xiàn)為低回聲，占66.6%(12/18)，其余為囊實混合回聲，邊界清楚或不清；12例可見明顯豐富血供，占66.6%(12/18)，其余血供不明顯；15例行CT(含增強)檢查，9例可見明顯或不均勻增強，占60%(9/15)。2例行MRI平掃檢查提示為不規(guī)則軟組織包塊影，并可侵犯周圍血管及器官(圖3)。

三、治療方法

18例均行開放手術治療，并清除可疑淋巴結。1例病變位于腹膜后的患兒(No.15)穿刺后于當?shù)卮_診為腎母細胞瘤，隨即予以長春地辛及表阿霉素化療，未見明顯療效，遂于我院行腫瘤完整切除術。另1例腹膜后病變的3月齡患兒(No.16)由于手術風險高僅行膽道外引流及活檢術，術后按VAC規(guī)律化療(長春新堿、環(huán)磷酰胺、放線菌素D)。根據(jù)術中腫瘤與消化道及血管的毗鄰關系確立是否行消化道重建。所有開放手術中含胰頭十二指腸切除術1人次和腸切除吻合術6人次。病變位于直腸者先于當?shù)匦心c造瘺術，后于我院行關瘺、腫瘤切除術及肛門直腸成形術。1例腹部彌漫性病變患兒(No.18)于當?shù)丶拔以汗残?次腫瘤肉眼全切及消化道重建術，術后均出現(xiàn)腫瘤復發(fā)，共予以10周期的化療(VAC方案)；另1例腹部侵犯多部位IMT患兒(No.17)于當?shù)匦虚_腹活檢，后于我院行2次腫瘤肉眼全切及消化道、泌尿系統(tǒng)重建術，術后腫瘤亦復發(fā)，繼予以6周期的化療(VAC方案)，后家屬拒絕治療。

四、病理檢查結果

術后病理報告均為炎性肌纖維母細胞瘤。大體標本直觀表現(xiàn)為實性，質稍韌或軟，切面灰白、灰黃或灰粉，局部可呈編織狀，腹部多部位IMT可呈結節(jié)狀。HE染色下可見腫瘤細胞呈短梭形或橢圓形，間質可見多量淋巴組織及漿細胞等炎性浸潤，部分可見玻璃樣變(圖4)、黏液樣變或大片狀出血壞死。3例存在區(qū)域淋巴結轉移，6例腫瘤侵犯腸壁(程度由部分累及至侵犯全層不等)。免疫組化陽性率分別如下：平滑肌肌動蛋白SMA為91.7%，vimentin為83.3%，desmin為72.7%，ALK為54.5%。Ki-67陽性率為3%～30%，中位數(shù)8%，S-100陰性者占87.5%。

圖2 病例15腹部CT增強圖 右側腹膜后見巨大囊實性占位性病變，邊界清晰，CT值為13～33 Hu，增強后瘤灶內(nèi)實性成分明顯強化，囊性成分無強化。瘤灶內(nèi)可見多發(fā)迂曲動脈分支血管影。右腎位于瘤灶左前上方，并腎軸旋轉，腎門朝后，右腎動靜脈走行于瘤灶左側緣，腎實質強化尚均勻，皮質連續(xù)。腹主動脈受壓略向左后移位圖3病例16腹部核磁共振平掃圖 MRI平掃見上腹部胰腺區(qū)偏右不規(guī)則軟組織包塊，侵及肝門，包繞腹腔干及其分支、腸系膜上動靜脈及門靜脈。肝門部見囊狀長T2信號-擴張的膽管不除外，余肝內(nèi)外膽管未見擴張，膽囊增大、膽囊管扭曲圖4病例16病理切片鏡下圖(HE,×400)

Fig.2 CT-enhanced phase of abdominal mass of No.15Fig.3 Abdominal MRI scan of Case No.16Fig.4 Pathological section of Case No.16 (HE,×400)

五、隨訪及預后

1例腹部彌漫IMT的患兒(No.17)出院后家屬拒絕治療并失訪，預測存活概率較??；1例腹膜后病變僅行活檢及化療的患兒(No.16)于活檢術及化療后3個月死于消化道感染；其余16例經(jīng)常規(guī)門診及電話隨訪4～29個月未見死亡或術后嚴重并發(fā)癥發(fā)生，其中含1例彌漫腹部IMT病灶患兒(No.18)帶瘤存活，但目前放棄治療，并發(fā)現(xiàn)左胸部疑似轉移。

討 論

IMT是一種少見的臨床表現(xiàn)多樣、病因不明的軟組織腫瘤，多見于兒童和青年人群[3]。盡管目前普遍認為肺部是IMT最多見的部位，但亦有研究提示兒童腹部IMT在兒童炎性肌纖維母細胞腫瘤(inflammatory myofibroblastic tumors,IMTs)中占比較高[4]。有研究認為該病起因于感染、創(chuàng)傷或手術后的過度炎癥反應，亦可能與其他惡性腫瘤或自身免疫性疾病有關[5]。自1939年首次由Brunn等[6]報道以來，該病由于病理表型的多樣曾被多次更名為漿細胞肉芽腫、孤立性肥大細胞肉芽腫、炎性纖維肉瘤、炎性假瘤等。直至2002年，世界衛(wèi)生組織軟組織腫瘤國際組織學分類專家組建議將炎性肌纖維母細胞瘤定義為“由分化的肌纖維母細胞性梭形細胞組成的，常伴大量漿細胞和(或)淋巴細胞的一種腫瘤”[1]。

文獻報道IMT較多見于男性，本研究結果與之類似[4]。該病臨床表現(xiàn)不一，常見臨床表現(xiàn)包括不明原因的發(fā)熱、易疲勞和體重下降。疾病癥狀大多也與腫瘤所在位置有關，例如原發(fā)于肺部者可引起咳嗽、咯血、氣短等，原發(fā)于腹部可引起腹痛、腹脹、發(fā)熱及腹部腫塊等[7]。本項研究中腫瘤涉及腹部器官較多，含肝臟、胰腺等罕見部位，除發(fā)熱、貧血、腹部包塊等常見癥狀外，腹部IMT可能引起梗阻性黃疸，排尿、排便困難，甚至繼發(fā)性腸套疊等罕見癥狀。因此，當臨床上病例出現(xiàn)上述類似體征時，應考慮IMT。IMT體積也因部位而異，腹膜后IMT少見且癥狀無明顯特異性，但由于腹膜后解剖空間較大，因此發(fā)生于其中的IMT也往往較大，部分病例難以全切，有時亦可繼發(fā)患側腎積水等[8]。

本病缺乏特異性的腫瘤標志物，常見兒童腫瘤標志物如AFP、NSE等往往在正常范圍內(nèi)。術前主要依靠超聲、CT和MRI等影像學檢查來診斷。超聲檢查下，IMT可有清楚邊界、形態(tài)較規(guī)則、低回聲為主的表現(xiàn)，部分可表現(xiàn)為囊實性回聲，血流信號可不豐富[9]。CT及MRI檢查常無特異性，CT平掃下多為等或低密度軟組織腫塊，邊界清楚或不清楚，部分內(nèi)部可見片狀低密度壞死區(qū)，增強像中腫瘤可均勻或不均勻增強，或僅邊緣增強[10]。炎性細胞和纖維組織的組成不同可影響MRI序列的動態(tài)增強和信號強度[7]。與之類似，PET/CT中放射性藥物FDG的聚集程度亦因腫瘤細胞的生物學組成、炎性細胞比例及活化程度的不同而變化。具有異型細胞核或增殖指數(shù)較高的腫瘤對于FDG的攝取較強，而增殖指數(shù)低或Ki-67陰性的腫瘤細胞則攝取能力相對較低。這對于原發(fā)腫瘤、局部復發(fā)和遠處轉移的風險監(jiān)測具有重要價值[11]。此外，有研究認為影像學中病變周圍及鄰近組織出現(xiàn)炎性改變有利于IMT的診斷[12]。

腹部IMT具有自愈傾向，此類情況尤其多見于肝臟病變，觀察療法對于腹部IMT可能有效[13]。但結合國內(nèi)外文獻，開腹手術仍為絕大多數(shù)腹部單發(fā)IMT的首選且有效的治療方式，但有個別病例于術后發(fā)生感染等并發(fā)癥而死亡[14]。本研究中所有患兒經(jīng)開腹手術活檢或治療。說明腫瘤完整切除并酌情行消化道重建在兒童單病灶腹部IMT的治療中耐受性較好，且不易復發(fā)。Stefanie等[15]報道3例IMT術后死亡患兒均由于不完全切除所致，占7.9%，但亦有3例患兒(腫瘤直徑<5 cm，ALK陰性)存在鏡下殘留但隨訪未見進展或復發(fā)。本研究中1例來源于腹膜后的IMT患兒死亡，考慮與患兒年齡小、抵抗力差及營養(yǎng)不良有關。本病目前尚無確切的標準化化療方案，但有文獻報道對于無法全切的腫瘤術后化療可改善預后。對于彌漫性IMT，多結節(jié)或不明確的邊界往往提示其局部侵襲性強，且復發(fā)率約是單發(fā)病灶的6倍(35%vs.6%)[16]。對于腹部多部位或彌漫性IMT病變暫無明確治療方案。Müller等[17]的經(jīng)驗提示術前VCD化療方案療效較好。長春新堿、環(huán)磷酰胺、阿霉素、5-氟尿嘧啶、順鉑、異環(huán)磷酰胺和依托泊苷等藥物曾被用于該病的化療，但效果各異[18]。Inadomi等[19]曾報道1例腸系膜來源、伴胸腹主動脈旁及鎖骨上轉移的IMT病例，經(jīng)阿霉素和異環(huán)磷酰胺4周期的聯(lián)合化療，腫瘤體積縮小50%。Ming等[20]對1例腹膜IMT術后復發(fā)并轉移者使用表柔比星、達卡巴嗪、多西他賽聯(lián)合化療方案，復發(fā)病灶未繼續(xù)進展。此外，大劑量糖皮質激素及非甾體類抗炎藥(尤其是環(huán)氧化酶Ⅱ抑制劑)也被用于難治及復發(fā)性的IMT，這類藥物有助于通過3種不同的機制誘導腫瘤性炎性腫塊的消退： ①抑制血管內(nèi)皮促生長因子的促增殖作用； ②直接抑制內(nèi)皮細胞的活化、增殖； ③抗細胞因子作用[21]。本研究中病例均使用較溫和的VAC方案，但其治療效果不顯著，與文獻相符，非甾體類藥物的療效有待進一步研究證實。

隨著精準治療的推進，靶向抑制劑等藥物可有助于IMT的治療。約50%的IMT腫瘤攜帶有染色體2p23上的ALK基因重排。James等[22]通過對比研究發(fā)現(xiàn)，難治性的ALK陽性患者經(jīng)靶向抑制劑克唑替尼治療后可獲得部分緩解，而ALK陰性患者未見好轉。Yael等[23]對兒童IMT患者使用克唑替尼治療后，86%(12/14)的患兒得到了部分緩解或完全緩解，療效顯著。Nagumo等[24]對膀胱IMT患者輔助性使用克唑替尼，使腫瘤縮小，以此為膀胱部分切除贏得了時機。此外，Kentaro等[25]研究膀胱IMT時還首次發(fā)現(xiàn)了與ALK相關的新基因融合HNRNPA1-ALK，對于新靶點的發(fā)現(xiàn)和疾病的進展研究具有意義。

腹部IMT的診斷完全依靠病理檢查。鏡下形態(tài)主要為梭形的纖維母細胞與肌纖維母細胞混合增生，間質見大量炎細胞彌漫浸潤，可見不同程度的玻璃樣變及多量細小血管形成的黏液疏松背景。Coffin[26]通過觀察將肺外IMT分為3種組織學類型，即： ①黏液型，以黏液、血管、炎癥細胞為主，類似結節(jié)性筋膜炎； ②梭形細胞密集型，以梭形細胞為主，夾雜炎癥細胞，類似纖維組織細胞瘤； ③纖維型，以致密成片的膠原纖維為主，類似瘢痕組織。術后免疫組化結果對明確診斷具有輔助作用。免疫組化中的SMA、vimentin、desmin彌漫或灶性呈陽性，S-100呈陰性對于診斷IMT有意義，本研究中ALK陽性率54.5%，接近于Coffin等[26]報道的56%，亦支持IMT呈ALK陽性傾向發(fā)生于兒童及青少年患者。單發(fā)病灶者經(jīng)完整切除后預后較好，且定期復查暫未見復發(fā)或新轉移灶，但有報道復發(fā)多發(fā)生于術后1年，且部分病例可在術后9年復發(fā)[27]。而本研究中單發(fā)病灶切除術后最大隨訪時間為29個月，不能完全排除遠期復發(fā)可能，因而需要繼續(xù)定期隨訪。

綜上，腹部IMT常見于腸系膜，也可來源于肝臟、胰腺、腹膜后等罕見部位，不同部位的病變可能引起不同癥狀。CT及超聲等影像學檢查有利于定位和診斷，但目前尚未發(fā)現(xiàn)明確的特異性。腹部單發(fā)病變大部分可以經(jīng)手術完整切除治愈，部分結合消化道重建術，整體預后較好，但需要長期隨訪。對于患有彌漫性腹部病變的難治性病例的綜合治療方案亟待經(jīng)驗積累及進一步研究。