蔚京京,陳曉娟,范國(guó)權(quán),李建強(qiáng)

(1山西醫(yī)科大學(xué)兒科醫(yī)學(xué)系,太原 030001;2山西省兒童醫(yī)院內(nèi)分泌科;3山西醫(yī)科大學(xué)微生物免疫教研室;4山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科;*通訊作者,E-mail:weijj82@126.com)

兒童時(shí)期最常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病是各種病原體導(dǎo)致的呼吸道感染性炎癥性疾病,如支氣管炎、肺炎等,其中肺炎是導(dǎo)致兒童特別是5歲以下兒童死亡的重要疾病之一[1]。眾所周知,該病發(fā)病過(guò)程中伴隨著炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng),使體內(nèi)產(chǎn)生過(guò)多的氧自由基,導(dǎo)致機(jī)體氧化抗氧化失衡,對(duì)組織和器官造成損傷[2]。

傳統(tǒng)觀念認(rèn)為膽紅素是哺乳動(dòng)物體內(nèi)血紅素代謝的一種無(wú)用甚至有害的產(chǎn)物,臨床上也將其作為鑒別肝膽疾病和溶血性疾病的重要指標(biāo)。體內(nèi)存在的膽紅素(通常指總膽紅素,total bilirubin,TB)包括直接膽紅素(direct bilirubin,DB)和間接膽紅素(indirect bilirubin,IDB)。1987年Stocker等[3,4]發(fā)現(xiàn)膽紅素(主要是間接膽紅素)是一種內(nèi)源性抗氧化劑,可保護(hù)脂質(zhì)免受氧化應(yīng)激損害。此后越來(lái)越多的人開(kāi)始關(guān)注膽紅素,并發(fā)現(xiàn)當(dāng)總膽紅素水平在13.68-25.14 μmol/L之間時(shí),可以顯著降低呼吸、心血管、代謝和自身免疫性等與氧化應(yīng)激相關(guān)的疾病的風(fēng)險(xiǎn),而當(dāng)其超過(guò)25 μmol/L時(shí)就可能會(huì)產(chǎn)生有害的作用[5-11]。過(guò)多的氧化應(yīng)激反應(yīng)可消耗體內(nèi)膽紅素并降低膽紅素水平。我們既往研究也發(fā)現(xiàn)吸煙和COPD人群、肺炎和哮喘的成人患者總膽紅素和間接膽紅素水平較正常人群降低[12-14]。然而,很少有研究調(diào)查血清膽紅素水平在兒童呼吸系統(tǒng)感染性疾病時(shí)的變化[15]。

在此基礎(chǔ)上,我們進(jìn)一步收集比較呼吸系統(tǒng)感染兒童膽紅素水平與正常兒童的差異,并與成人比較,分析膽紅素與年齡、白細(xì)胞(white blood cells,WBC)計(jì)數(shù)和C反應(yīng)蛋白(C reactive protein,CRP)水平等的相關(guān)性,明確膽紅素在兒童呼吸系統(tǒng)感染性疾病中的變化及臨床意義,為臨床診療提供理論依據(jù)。

1 研究對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

本研究共納入109名呼吸系統(tǒng)感染性疾病患兒和114名對(duì)照受試者。感染患兒為2018-01～2019-06在山西省兒童醫(yī)院住院并被確診為呼吸系統(tǒng)感染性疾病(包括急性支氣管肺炎或肺炎)的兒童,抄錄患兒的姓名、性別、年齡、診斷、血清總膽紅素、直接和間接膽紅素水平、外周血WBC計(jì)數(shù)及CRP,排除患有肝膽、溶血性疾病和煙霧接觸史的患兒,將其作為感染組。收集同期門(mén)診和住院部健康體檢兒童的資料,并抄錄內(nèi)容同上,作為對(duì)照組,所有人無(wú)復(fù)發(fā)或近期感染史,排除標(biāo)準(zhǔn)同感染組。

研究顯示青春期后個(gè)體膽紅素水平趨于穩(wěn)定[16],因此成人組年齡設(shè)為20歲以上,相關(guān)數(shù)據(jù)來(lái)自山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院。成人感染組由2018-01～2019-06在山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科住院并被確診為急性肺炎的病人組成,排除有肝膽、溶血性疾病和煙霧接觸史的患者。對(duì)照組由體檢中心健康體檢者組成,每組各107名,排除標(biāo)準(zhǔn)同感染組。

1.2 研究方法

將收集的成人和兒童的資料整理后分別分析各自對(duì)照組和感染組間總膽紅素、直接和間接膽紅素水平的差異,并將兒童對(duì)照組與成人對(duì)照組、兒童感染組與成人感染組的總膽紅素、直接和間接膽紅素水平分別進(jìn)行比較。由于目前對(duì)兒童膽紅素值的正常范圍尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),我們結(jié)合兒童特點(diǎn)、醫(yī)院檢驗(yàn)的正常范圍和國(guó)內(nèi)外對(duì)膽紅素作用的研究結(jié)果[7],將總膽紅素值≤25 μmol/L視為正常。此外我們計(jì)算了各組總膽紅素值≥13.68 μmol/L的人數(shù)比例,以及WBC計(jì)數(shù)及CRP高于正常的人數(shù)比例,并分別分析兒童和成人對(duì)照組總膽紅素和間接膽紅素與年齡的相關(guān)性,以及感染組總膽紅素和間接膽紅素與WBC計(jì)數(shù)、CRP的相關(guān)性,以及WBC計(jì)數(shù)與CRP的相關(guān)性。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

2 結(jié)果

2.1 各組研究對(duì)象性別和年齡的特點(diǎn)

兒童和成人對(duì)照組和感染組之間的人數(shù)、性別比、平均年齡和年齡范圍相近,兩組間比較差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)表1)。

表1 受試者的臨床特征

Table 1 The clinical characteristics of study subjects

組別n男/女(例)年齡(歲)年齡范圍(歲)兒童對(duì)照組11464/505.0±3.50.3-13.0兒童感染組10962/474.7±3.40.3-14.0P0.910.18成人對(duì)照組10758/4953.3±17.220-82成人感染組10759/4854.8±19.720-82P0.890.69

2.2 各組間膽紅素比較

與兒童對(duì)照組比較,兒童感染組總膽紅素和間接膽紅素水平降低,且總膽紅素≥13.68 μmol/L人數(shù)比例低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,見(jiàn)表2)。成人組和兒童組結(jié)果一致。

兒童對(duì)照組和感染組的總膽紅素和間接膽紅素水平整體較成人低(P<0.05,見(jiàn)表2),推測(cè)膽紅素水平可能與年齡有相關(guān)性,因此分別將兒童和成人對(duì)照組進(jìn)行總膽紅素和間接膽紅素水平與年齡的Spearman相關(guān)性分析,發(fā)現(xiàn)成人對(duì)照組P>0.05,兒童對(duì)照組P<0.05(見(jiàn)表3),證明兒童總膽紅素和間接膽紅素水平與年齡有相關(guān)性。

WBC計(jì)數(shù)及CRP作為臨床常用的炎癥參考指標(biāo),兒童和成人感染組WBC計(jì)數(shù)及CRP異常的比例均明顯升高,這與感染性疾病的特點(diǎn)有關(guān)。對(duì)照組WBC計(jì)數(shù)輕微異常(不超過(guò)10.5×109/L)的人數(shù)比例為3%以下。感染組部分病人資料不全,缺少CRP數(shù)據(jù)(見(jiàn)表2)。兒童感染組WBC計(jì)數(shù)及CRP水平的Spearman相關(guān)性分析P>0.05,而成人感染組P<0.05(見(jiàn)表3),證明在成人感染組WBC計(jì)數(shù)及CRP水平有相關(guān)性。

表2 兒童和成人對(duì)照組和感染組膽紅素水平、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和CRP水平的比較

Table 2 Comparison of bilirubin, WBC and CRP between control group and infection group in children and adults

組別總膽紅素(μmol/L)直接膽紅素(μmol/L)間接膽紅素 (μmol/L) 總膽≥13.68 μmol/L人數(shù) WBC計(jì)數(shù) (×109/L) WBC計(jì)數(shù) 異常人數(shù)比例 CRP (mg/L) CRP 異常人數(shù) 兒童對(duì)照組9.84±3.341.69±0.61 8.15±2.9118/114(15.8%)7.03±1.45 3/114(2.6%)--兒童感染組8.47±3.28?1.71±0.71 6.76±2.88? 9/109(8.3%)?8.71±2.74?38/109(34.9%)?14.46±23.7724/68(35.3%)成人對(duì)照組13.53±4.03#3.08±1.92#10.44±3.81#49/107(45.8%)#5.67±1.30 3/107(2.8%)--成人感染組12.57±8.35?#3.41±4.24# 9.15±4.71?#28/107(26.2%)?#7.84±4.39?#22/107(20.6%)?#52.68±60.24#43/65(66.2%)#

與各自的對(duì)照組比較,*P<0.05;與相應(yīng)的兒童組比較,#P<0.05;其中兒童和成人感染組部分病人缺少CRP數(shù)據(jù),因此按實(shí)際人數(shù)計(jì)算均值及異常人數(shù)比例,兒童感染組為68例,成人感染組為65例

從上述結(jié)果可以看出感染組人群總膽紅素和間接膽紅素水平均值下降,WBC計(jì)數(shù)及CRP水平均值升高,推測(cè)總膽紅素和間接膽紅素可能與WBC計(jì)數(shù)、CRP存在負(fù)相關(guān)關(guān)系,因此假設(shè)總膽紅素和間接膽紅素與WBC計(jì)數(shù)、CRP存在相關(guān)關(guān)系,將兒童和成人感染組總膽紅素和間接膽紅素與WBC計(jì)數(shù)、CRP進(jìn)行Spearman相關(guān)性分析后,不能證明總膽紅素和間接膽紅素與WBC計(jì)數(shù)、CRP水平之間有相關(guān)性(P>0.05,見(jiàn)表2,3)。

表3 兒童和成人對(duì)照組和感染組膽紅素水平與年齡、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和CRP水平的相關(guān)性

Table 3 The correlationanalysis betweenbilirubin and age, WBC and CRP adults and children

組別指標(biāo)總膽紅素間接膽紅素WBCrPrPrP兒童對(duì)照組年齡0.28<0.01 0.30<0.01成人對(duì)照組年齡-0.080.660.090.86兒童感染組CRP-0.180.19-0.150.22 0.230.28成人感染組CRP0.230.170.040.020.370.03

3 討論

結(jié)合國(guó)內(nèi)外研究,我們?cè)诩韧芯砍晒幸呀?jīng)闡述了膽紅素在體內(nèi)的保護(hù)作用及可能的作用機(jī)制[12-14]。兒童作為處于生長(zhǎng)發(fā)育中的特殊群體,不是簡(jiǎn)單的成人縮小版,在此基礎(chǔ)上,我們進(jìn)一步分析膽紅素在兒童呼吸系統(tǒng)感染性炎癥疾病中的變化及意義。

本研究結(jié)果顯示感染組患兒的總膽紅素和間接膽紅素的水平均較對(duì)照組降低,且總膽紅素≥13.68 μmol/L人數(shù)比例低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),該結(jié)果與成人組結(jié)果一致,提示感染引起的呼吸系統(tǒng)炎癥和氧化應(yīng)激可消耗內(nèi)源性抗氧化劑膽紅素的水平。而一項(xiàng)針對(duì)28例急性肺炎患兒和29例對(duì)照受試者的研究表明,急性肺炎患兒的氧化應(yīng)激增加,除了總膽紅素增加外,酶和非酶抗氧化劑活性均顯著降低[15]。這與我們的結(jié)果不一致,可能與文獻(xiàn)中研究對(duì)象人數(shù)較少有關(guān)[15]。本研究還發(fā)現(xiàn)兒童對(duì)照組和感染組的總膽紅素和間接膽紅素水平、總膽紅素≥13.68 μmol/L人數(shù)比例均較成人低,Spearman相關(guān)性分析證明兒童組中總膽紅素和間接膽紅素水平與年齡之間存在相關(guān)性,而成人組則沒(méi)有相關(guān)性。這與既往我們認(rèn)為膽紅素不會(huì)受年齡影響的認(rèn)識(shí)不太一致。Wilding等[16]在1972年的研究也表明20歲以后膽紅素水平趨于穩(wěn)定,因?yàn)槌赡耆艘呀?jīng)發(fā)育成熟。目前缺少兒童的研究結(jié)果,本研究在一定程度上彌補(bǔ)了這一研究數(shù)據(jù)的缺失,但還需要收集更多樣本分析。

臨床上經(jīng)常將WBC計(jì)數(shù)及CRP結(jié)合起來(lái)作為感染時(shí)炎癥參考指標(biāo),感染組WBC計(jì)數(shù)及CRP異常的比例明顯升高,這與感染性疾病的特點(diǎn)有關(guān)。但WBC計(jì)數(shù)及CRP并不總是變化一致,Spearman相關(guān)性分析證明在成人感染組WBC計(jì)數(shù)及CRP水平有相關(guān)關(guān)系,而兒童感染組沒(méi)有,這可能和兩組感染類(lèi)型、嚴(yán)重程度、檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)等不同有關(guān)。本研究中成人組為山西醫(yī)科大學(xué)附屬二院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科患者,院外多已行抗生素治療,入院時(shí)病程較長(zhǎng),病原體多為真菌和細(xì)菌感染(從多到少包括白色念珠菌及其他真菌、肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、噬肺軍團(tuán)菌、支原體、衣原體等),且多數(shù)比較嚴(yán)重,尤其在老年人中;兒童組以肺炎支原體、病毒為主,多數(shù)較輕,入院時(shí)病程較短,這些因素都會(huì)影響WBC計(jì)數(shù)及CRP的檢測(cè)結(jié)果。

從理論上講,膽紅素作為內(nèi)源性抗氧化劑,當(dāng)感染所致的炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)強(qiáng)烈時(shí),可消耗膽紅素降低其水平,WBC計(jì)數(shù)(嚴(yán)重感染時(shí)也會(huì)下降)及CRP水平通常會(huì)明顯升高,總膽紅素和間接膽紅素水平可能與WBC計(jì)數(shù)、CRP存在負(fù)相關(guān)關(guān)系。Spearman相關(guān)性分析不能證明總膽紅素和間接膽紅素與WBC計(jì)數(shù)、CRP水平之間有相關(guān)性。但鑒于本研究例數(shù)較少,可能影響統(tǒng)計(jì)結(jié)果,有待于大樣本的統(tǒng)計(jì)分析。

國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn),膽紅素作為內(nèi)源性抗氧化劑,當(dāng)體內(nèi)膽紅素水平處于正常生理范圍內(nèi)的較高水平時(shí)對(duì)機(jī)體的保護(hù)作用較強(qiáng)[6,7]。因此如果膽紅素水平較低可能提示體內(nèi)炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)較強(qiáng)而膽紅素抗炎抗氧化等保護(hù)能力不足,需要積極治療,推測(cè)膽紅素水平可能作為臨床判斷炎癥程度和體內(nèi)抗氧化能力的參考指標(biāo)之一用來(lái)指導(dǎo)臨床診療。但是我們?nèi)匀恍枰嘀行牡难芯恐С謥?lái)獲取更大的樣本并進(jìn)一步分析膽紅素水平與疾病嚴(yán)重程度、治療反應(yīng)、住院時(shí)間等之間的關(guān)系。此外,國(guó)外一些研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)開(kāi)發(fā)了膽紅素納米顆粒,克服了間接膽紅素難溶于水不利于給藥的缺點(diǎn),并發(fā)現(xiàn)其在多種炎癥性疾病和免疫介導(dǎo)的疾病模型如哮喘、結(jié)腸炎、肝缺血-再灌注損傷中有保護(hù)作用,還可作為抗癌藥物的運(yùn)輸載體及輔助藥物[17-20]。因此,膽紅素未來(lái)可能作為一種治療藥物應(yīng)用于臨床,如何安全有效地提高體內(nèi)膽紅素水平發(fā)揮其保護(hù)作用也是以后研究的重點(diǎn)。