李宣娜， 陳尚祥， 練國(guó)達(dá)， 陳少杰， 黃開紅

胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移，其中以肝轉(zhuǎn)移最為多見(jiàn)，預(yù)后極差，5年生存率約2%～9%［1-3］。如何提升PDAC患者生存率是臨床長(zhǎng)期以來(lái)致力解決的難題，但PDAC肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后相關(guān)因素尚未完全清楚［4，5］。因此，本研究回顧性分析我院收治240例伴肝轉(zhuǎn)移PDAC患者臨床病理資料，進(jìn)一步總結(jié)胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者臨床病理特征，評(píng)估影響胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后相關(guān)因素，為PDAC患者診治提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性研究2007年1月至2014年10月我院具有完整臨床病理資料的PDAC肝轉(zhuǎn)移病例共240例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)或影像學(xué)明確診斷為胰腺導(dǎo)管腺癌合并肝臟轉(zhuǎn)移［6］；②具有完整臨床資料與隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：①圍手術(shù)期死亡者；②合并其他腫瘤者；③治療手段合用放療；④合并全身急、慢性炎癥性疾病。

收集240例PDAC肝轉(zhuǎn)移患者診斷時(shí)臨床資料，包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI，BMI≥30定義為肥胖）、吸煙史、治療前血清腫瘤學(xué)指標(biāo)（CA19-9、CEA、CA125、AFP）、腫瘤部位、腫瘤分化程度，cTNM分期，并記錄患者治療方式（有無(wú)接受手術(shù)治療、化療）。TNM分期遵循American Joint Committee on Cancer（AJCC）第八版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)［7］。其中，手術(shù)方式包括根治性手術(shù)（如胰十二指腸切除術(shù)及肝腫瘤切除術(shù)）和姑息性手術(shù)（如ERCP置管引流術(shù)）。化療方案為以吉西他濱為基礎(chǔ)的治療方案。

自確診之日起，采用門診或電話對(duì)入組患者進(jìn)行隨訪，每隔2個(gè)月進(jìn)行一次隨訪，并記錄患者相應(yīng)資料。隨訪截至日期為2019年12月，記錄患者生存狀態(tài)等。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Kaplan-Meier方法計(jì)算累計(jì)生存率并以Log-rank進(jìn)行生存檢驗(yàn)分析，利用Cox單因素及多因素分析評(píng)估影響PDAC患者預(yù)后因素，計(jì)算PDAC患者風(fēng)險(xiǎn)率（hazard ratio，HR）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。P＜0.05（雙側(cè)）被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。研究均采用Stata 15.0（Stata-Corp LP，TX，USA）軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以n（%）表示。

2 結(jié)果

2.1 PDAC肝轉(zhuǎn)移患者臨床病理學(xué)特點(diǎn)

在本研究納入的240例PDAC患者中，其中，男性164例（68.33%），女76例（31.67%）；確診時(shí)年齡為30～89歲，平均年齡為60.11歲（標(biāo)準(zhǔn)差為11.81），中位年齡61歲，老年性患者（≥60歲）122例（50.83%）。肥胖者有58例（24.17%），非肥胖者有182例（75.83%）；有吸煙史44例（18.33%），無(wú)吸煙史196例（81.67%）。CA19-9＞37 kU/mL者160例（66.67%），CEA＞5.0 ng/mL有 137例（57.08%），CA125＞35 kU/L有142例（59.17%），AFP＞25 μg/L有33例（13.75%）。腫瘤位于胰頭、頸合計(jì)105例（43.75%），位于胰體、尾有135例（56.25%）。病理提示低分化或粘液腺癌有185例（77.08%），中高分化腺癌有55例（22.92%）。所有入組患者均為Ⅳ期，其中T3患者有88例（36.67%），T4有152例（63.33%），有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者有215例（89.58例），未有證據(jù)提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者有25例（10.42%）。在入組患者中，行根治性或姑息性手術(shù)有61例（25.42%），未行手術(shù)治療有179例（74.58%）；行以吉西他濱為基礎(chǔ)化療的患者有146例（60.83%），未行化療的患者有94例（39.17%）。

2.2 PDAC肝轉(zhuǎn)移患者總體生存情況及預(yù)后相關(guān)因素分析

直到隨訪終點(diǎn)，共有227患者死亡（94.58%），中位生存時(shí)間為5.34月。6個(gè)月、1年和3年總體生存率分別為36.50%、16.36%和5.39%?；颊吲R床、病理資料及各因素中位生存時(shí)間見(jiàn)表1。

Cox單因素生存分析提示年齡（P=0.017）、CA19-9（P=0.027）、T分期（P＜0.001）、化療情況（P＜0.001）及腫瘤分化程度（P＜0.001）與患者總體生存率顯著相關(guān)，而性別、肥胖、吸煙史、CEA、CA125、AFP、腫瘤部位、手術(shù)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與患者預(yù)后無(wú)關(guān)。將單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入Cox多因素模型中，可得到推論，T4分期（圖 1A，HR=1.792，95%CI=1.353-2.370，P＜0.001）是PDAC患者預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療（圖 1B，HR=0.546，95%CI=0.414-0.720，P＜0.001）、腫瘤為中高分化（圖 1C，HR=0.546，95%CI=0.414-0.720，P＜0.001）為PDAC患者預(yù)后獨(dú)立保護(hù)因素。

3 討 論

PDAC是消化道常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，由于其缺乏典型臨床癥狀，早期診斷困難，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已為晚期，預(yù)后極差。胰腺血液經(jīng)門靜脈回流到肝臟，肝臟是胰腺癌最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位。分析我院466例胰腺癌患者，肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率約為51.5%（240/466），平均生存周期約為7.0月，與文獻(xiàn)報(bào)道相仿［2，3］。肝是PDAC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的常見(jiàn)器官之一［4］，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已失去最佳治療時(shí)機(jī)，病情發(fā)展迅速，預(yù)后較差，為改善患者生活質(zhì)量和提高生存率深入了解PDAC肝轉(zhuǎn)移臨床特征，探究影響患者預(yù)后的相關(guān)因素，優(yōu)化干預(yù)手段，對(duì)延長(zhǎng)患者生存期大有幫助。隨著胰腺癌發(fā)病逐年增多，肝轉(zhuǎn)移病例也增多，治療極為困難，與預(yù)后密切相關(guān)。我們對(duì)我院數(shù)據(jù)庫(kù)資料進(jìn)行單因素和多因素統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)影響肝轉(zhuǎn)移患者生存時(shí)間的危險(xiǎn)因素進(jìn)行相關(guān)分析，可為延長(zhǎng)肝轉(zhuǎn)移患者的生存時(shí)間提供幫助，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

表1 240例PDAC肝轉(zhuǎn)移患者臨床資料及中位生存時(shí)間

表2 PDAC患者總生存期預(yù)后危險(xiǎn)因素的單因素和多因素分析

有學(xué)者指出，分化越差的腫瘤促進(jìn)PDAC肝轉(zhuǎn)移的發(fā)展，并影響患者的預(yù)后［8］，我們分析本組病例發(fā)現(xiàn)腫瘤組織學(xué)類型為低分化患者預(yù)后明顯差于組織學(xué)類型為中高分化患者。很多學(xué)者認(rèn)為化療可使PDAC患者得益［9，10］。本研究納入分析患者皆以吉西他濱為基礎(chǔ)化療治療方案。我們發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)展期PDAC患者，行化療治療患者預(yù)后顯著優(yōu)于僅行不能耐受化療或僅行姑息性治療患者。

由于納入本研究的患者皆診斷為PDAC肝轉(zhuǎn)移，因此cTNM分期都是Ⅳ期，且T分期為T3或T4。根據(jù)AJCC第八版指南，T3為腫瘤最大徑大于4cm（潛在可切除腫瘤），T4為無(wú)論腫瘤大小但侵犯周圍重要血管（不可切除腫瘤）。因此本研究主要集中于研究T3與T4對(duì)PDAC肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的影響。我們發(fā)現(xiàn)T3分期患者預(yù)后顯著優(yōu)于T4患者，因此，相比于局部侵犯重要血管的原發(fā)腫瘤，可切除原發(fā)腫瘤的患者預(yù)后較好。cTNM分期作為評(píng)價(jià)腫瘤進(jìn)展重要標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)預(yù)測(cè)患者預(yù)后有重要的指導(dǎo)意義。

在本研究中，Cox單因素分析顯示，年齡和糖鏈抗原19-9（CA19-9）為PDAC肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后危險(xiǎn)因素，多因素分析提示上述指標(biāo)非預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有學(xué)者認(rèn)為年輕（＜35歲）在某些腫瘤如胃癌預(yù)后極差［11］，在PDAC中，由于其胰腺癌惡性程度高，轉(zhuǎn)移快、死亡率高，因此，在本組病例中年齡非PDAC肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素。CA19-9的異常升高提示預(yù)后不佳，可能與原發(fā)腫瘤增大和廣泛轉(zhuǎn)移包括肝轉(zhuǎn)移有關(guān)，但未成為預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，臨床上不可僅依靠血清腫瘤標(biāo)記物判斷患者預(yù)后情況。此外，本研究顯示性別、吸煙史、體重、癌胚抗原（CEA）、糖鏈抗原125（CA125）、甲胎蛋白（AFP）、腫瘤部位、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等非PDAC患者肝轉(zhuǎn)移預(yù)后危險(xiǎn)因素。

手術(shù)與PDAC患者預(yù)后顯著相關(guān)，但手術(shù)是否使PDAC肝轉(zhuǎn)移患者獲益仍有較大的爭(zhēng)議，有研究表明PDAC肝減瘤手術(shù)會(huì)使患者獲益［12］。本研究中納入患者部分行根治性手術(shù)，胰腺癌根治術(shù)后發(fā)生孤立性肝轉(zhuǎn)移者，若未合并胰腺局部復(fù)發(fā)，則肝轉(zhuǎn)移病灶得以完整切除。本組病例部分肝轉(zhuǎn)移有較大的多發(fā)病灶難以切除，結(jié)果提示對(duì)于晚期患者手術(shù)可能獲益不大，為減輕患者臨床癥狀，提高肝轉(zhuǎn)移患者生活質(zhì)量，對(duì)腫瘤壓迫膽總管患者可行經(jīng)皮肝穿刺引流術(shù)（PTCD）或ERCP膽總管置管術(shù)，減輕黃疸等癥狀［1，12］。

由于本研究為回顧性研究，有一定的局限性。首先，本研究納入的樣本量仍不夠大，為單中心回顧性研究；其次，本研究納入的患者化療方案均為以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案，由于回顧性研究的局限性以及患者個(gè)體對(duì)化療藥物的耐受程度等因素，本研究未能準(zhǔn)確估計(jì)用藥劑量、具體化療方案的差別對(duì)PDAC肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的影響。

綜上所述，PDAC肝轉(zhuǎn)移預(yù)后影響因素較多，可能與TNM分期、腫瘤分化程度、化療和手術(shù)治療相關(guān)，但目前而言，相關(guān)胰腺癌肝轉(zhuǎn)移的治療尚不滿意，提高對(duì)胰腺癌肝轉(zhuǎn)移的認(rèn)識(shí)，注重“早期、綜合”的個(gè)性化治療原則，早期篩查、診斷PDAC患者，可顯著改善腫瘤預(yù)后和生活質(zhì)量。對(duì)PDAC肝轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)著重研究化療、新型免疫治療藥物，改善手術(shù)方式等，加強(qiáng)對(duì)該病的臨床前瞻性研究，不斷創(chuàng)新，改進(jìn)早期診斷方法和治療途徑，可提高患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間。