方科 張戰(zhàn)民

【摘要】 目的：探討白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合替吉奧在晚期胃癌一線治療中效果及安全性。方法：回顧性分析本院2017年1月-2018年8月65例晚期胃癌患者的臨床資料。按照一線治療方案不同分為治療組（n=33）與對照組（n=32）。治療組應(yīng)用白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合替吉奧方案化療。對照組應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案化療。比較兩組緩解率、疾病控制率、中位無疾病進(jìn)展時間（median progression-free，mPFS）、中位生存時間（median overall survival，mOS）及不良反應(yīng)情況。結(jié)果：兩組緩解率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療組疾病控制率高于對照組（P<0.05）。治療組mPFS為7.26個月，mOS為12.93個月;對照組mPFS為5.20個月，mOS為10.11個月。治療組無疾病進(jìn)展時間（PFS）和生存時間（OS）均優(yōu)于對照組（P<0.05）。兩組Ⅲ級和Ⅳ級不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合替吉奧一線治療晚期胃癌效果顯著，未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性好，值得臨床推廣使用。

【關(guān)鍵詞】 結(jié)合型紫杉醇 替吉奧 晚期胃癌白蛋白

[Abstract] Objective： To investigate the efficacy and safety of Abraxane combined with S-1 in the first-line treatment of advanced gastric cancer. Method： The clinical data of 65 patients with advanced gastric cancer in our hospital from January 2017 to August 2018 were retrospectively analyzed. According to the first-line treatment plan， they were divided into treatment group （n=33） and control group （n=32）. The treatment group was treated with Abraxane combined with S-1 chemotherapy. The control group was treated with Oxaliplatin combined with S-1 chemotherapy. The remission rate， disease control rate， median progression-free （mPFS）， median overall survival （mOS） and adverse reactions in the two groups were compared. Result： There was no significant difference in the remission rate between the two groups （P>0.05）. The disease control rate of the treatment group was higher than that of the control group （P<0.05）. The mPFS was 7.26 months and the mOS was 12.93 months in the treatment group. The mPFS was 5.20 months and the mOS was 10.11 months in the control group. The progression-free （PFS） and overall survival （OS） in the treatment group were better than those in the control group （P<0.05）. There was no significant difference in incidence of Ⅲ and Ⅳ adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Abraxane combined with S-1 has a significant effect in the first-line treatment of advanced gastric cancer， with no increase in the incidence of adverse reactions， has good safety. It is worthy of clinical promotion.[Key words] Abraxane S-1 Advanced gastric cancerFirst-authors address： The First Affiliated Hospital of Nanchang University Gaoxin Campus， Nanchang 330100， China

胃癌是常見的惡性腫瘤之一，根據(jù)國際癌癥研究機構(gòu)2018年數(shù)據(jù)，全球胃癌新發(fā)病例約103萬，發(fā)病率為5.7/（10萬），位于全部惡性腫瘤的第六位，死亡人數(shù)78萬[1]。中國是胃癌高發(fā)國家，2014年發(fā)病率32.8/（10萬），預(yù)計到2020年，新發(fā)病例達(dá)到34.6萬，發(fā)病率24.30/（10萬），雖然發(fā)病率在逐年下降，但總發(fā)病人數(shù)仍較多[2]。約2/3胃癌患者發(fā)現(xiàn)時已是晚期，晚期胃癌的主要治療以化療為主，化療可以延長患者生存時間，改善生活質(zhì)量[3]。近年來隨著抗HER-2靶向治療、免疫治療和抗血管靶向治療的應(yīng)用，改善了部分胃癌的預(yù)后。紫杉醇是晚期胃癌常用的化療藥之一，白蛋白結(jié)合型紫杉醇是紫杉醇的新型劑型，較普通紫杉醇有增效減毒的作用。目前白蛋白結(jié)合型紫杉醇廣泛用于非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌等病種，并已被NCCN指南推薦，在小細(xì)胞肺癌二線化療也有研究證實有效[4-8]。為了進(jìn)一步探討白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合替吉奧方案在晚期胃癌一線治療中的效果及安全性，與奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案相比較，開展了本回顧性研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析本院2017年1月-2018年12月65例經(jīng)病理確診的晚期胃癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲;（2）ECOG評分0～2分;（3）組織病理學(xué)確診為胃腺癌，經(jīng)影像學(xué)檢查為轉(zhuǎn)移性胃癌;（4）治療前未經(jīng)過化療或距輔助化療時間大于6月;（5）血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)中白細(xì)胞計數(shù)>3.00×109/L，中性粒細(xì)胞>2.0×109/L，血小板>100×109/L，血紅蛋白>90 g/L;（6）腎功能標(biāo)準(zhǔn)中血清肌酐<1.5 mg/dL，肌酐清除率>50 mL/min;（7）肝功能標(biāo)準(zhǔn)中總膽紅素<2.0 mg/dL，谷丙和谷草轉(zhuǎn)氨酶<100 U/L;（8）無腦轉(zhuǎn)移（因傳統(tǒng)化療藥物難以透過血腦屏障）;（9）有可測量病灶評估療效，可測量病灶包括左鎖骨上、腹膜后和腹腔淋巴結(jié)及肝、肺、骨、腎上腺轉(zhuǎn)移灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥75歲;（2）未按照每2周期化療評估療效者;（3）未按標(biāo)準(zhǔn)劑量執(zhí)行治療者。按照一線治療方案不同分為治療組（n=33）與對照組（n=32）。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 治療組一線治療方案為白蛋白結(jié)合型紫杉醇（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20183378，規(guī)格：100 mg）120 mg/m2，靜滴，第1、8天+替吉奧膠囊（生產(chǎn)廠家：魯南制藥集團有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20080802，規(guī)格：20 mg）40 mg（體表面積<1.25 m2）或50 mg（1.25 m2≤體表面積≤1.5 m2），60 mg（體表面積>1.5 m2），2次/d，第1～14天口服;白蛋白結(jié)合型紫杉醇用前30 min使用地塞米松（生產(chǎn)廠家：河南潤弘制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H41020330，規(guī)格：1 mL︰5 mg）5 mg靜推，異丙嗪（生產(chǎn)廠家：上海禾豐制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H31021490，規(guī)格：1 mL︰25 mg）25 mg肌注預(yù)防過敏。21 d為一個周期。對照組方案為奧沙利鉑甘露醇注射液（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20050962，規(guī)格：100 mg）135 mg/m2+替吉奧膠囊。奧沙利鉑甘露醇給予水化處理，替吉奧膠囊用法同治療組，21 d為一個周期。兩組化療期間給予質(zhì)子泵抑制劑和5-HT3受體阻滯劑止吐治療。治療2個周期后評估近期療效，以后每2周期進(jìn)行療效評估，一線治療4～6個周期后采用替吉奧單藥維持治療。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組近期療效。兩組治療2個周期后復(fù)查CT評估療效，評價標(biāo)準(zhǔn)采用RECIST v1.1版評估療效。分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（Stable DiSease，SD）、疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。緩解=CR+PR，疾病控制=CR+PR+SD。分析兩組中位無疾病進(jìn)展時間（median progression-free，mPFS）和中位生存時間（median overall survival，mOS）。比較兩組不良反應(yīng)情況，化療藥物不良反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)采用NCICTC v4.0標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估。對兩組4～6個周期過程中的不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計，包括食欲下降，白細(xì)胞下降、手足綜合征、周圍神經(jīng)炎、脫發(fā)、嘔吐、疲勞、血小板減少、貧血、肝功能損害、腹瀉、水鈉潴留和腎功能損害。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 23.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料用（x±s）表示，比較采用獨立樣本t檢驗;非正態(tài)分布的計量資料用M（P25，P75）表示，比較采用Mann-whitney U檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗;生存分析采用Kaplan-Meier法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組近期療效比較 兩組緩解率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=0.369，P>0.05）;治療組疾病控制率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=14.8，P<0.05）。見表2。

2.3 兩組生存分析 治療組mPFS為7.26個月，mOS為12.93個月;對照組mPFS為5.20個月，mOS為10.11個月。治療組PFS和OS均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見圖1、2和表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)情況比較 治療組Ⅲ級和Ⅳ級不良反應(yīng)發(fā)生率為21.21%（7/33），對照組Ⅲ級和Ⅳ級不良反應(yīng)發(fā)生率為18.75%（6/32），兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=0.2，P>0.05），見表4。

3 討論

以氟尿嘧啶類藥物為主的兩藥聯(lián)合方案是晚期胃癌標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案[9-10]。替吉奧是氟尿嘧啶的衍生物，與奧沙利鉑或紫杉醇都是臨床常用的化療方案[11]。白蛋白結(jié)合型紫杉醇是將白蛋白和紫杉醇結(jié)合的藥物，無須使用蓖麻油等溶劑，大大減少了普通紫杉醇制劑的過敏反應(yīng)[12]。研究顯示，相比與普通紫杉醇，白蛋白結(jié)合型紫杉醇能更有效地滲入到腫瘤組織中，抗腫瘤作用更強。近年來，白蛋白結(jié)合型紫杉醇逐漸用于晚期胃癌的治療，無論一線或二線均有應(yīng)用[13]。文獻(xiàn)[14]Ⅱ期研究顯示，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合替吉奧（S-1）一線治療晚期胃癌，mPFS和mOS分別為9.3和14.6個月，緩解率達(dá)到58.9%，控制率達(dá)到87.7%，Ⅲ級和Ⅳ級不良反應(yīng)發(fā)生率為30.1%。文獻(xiàn)[15]為二線單藥白蛋白結(jié)合型紫杉醇在晚期胃癌中的研究，也顯示緩解率24.3%，控制率59.5%，mPFS為4.8個月，mOS為10.4個月，也有非常不錯的療效。

在一線治療晚期胃癌中，文獻(xiàn)[14]研究表明白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合S-1方案73例中，4例（5.5%）完全緩解，39例（53.4%）部分緩解，21例（28.8%）疾病穩(wěn)定，療效顯著，不良反應(yīng)可耐受。

在二線治療晚期胃癌中，文獻(xiàn)[16]表明，在氟尿嘧啶為主的方案一線治療失敗的人群中，白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥260 mg/m2三周方案緩解率為27.8%，疾病控制率為59.3%，mPFS和mOS分別為2.9和9.2個月。在文獻(xiàn)[17]Ⅲ期隨機對照研究中，比較了白蛋白結(jié)合型紫杉醇三周方案、白蛋白結(jié)合型紫杉醇單周方案、普通紫杉醇單周方案二線治療晚期胃癌的療效及不良反應(yīng)。結(jié)果表明mOS分別為10.3、11.1和10.9個月。不良反應(yīng)方面，三周方案白蛋白結(jié)合型紫杉醇在粒細(xì)胞減少和周圍神經(jīng)炎發(fā)生率均高于后二者，過敏反應(yīng)方面白蛋白結(jié)合型紫杉醇低于普通紫杉醇。文獻(xiàn)[18]Ⅱ期研究報道，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合雷莫如單抗緩解率達(dá)到54.8%，疾病控制率達(dá)到92.9%，mPFS為7.6個月，療效可以比肩一線化療方案。存在腹膜轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者更能從白蛋白結(jié)合型紫杉醇二線治療中獲益[19]。隨著研究的深入，白蛋白結(jié)合型紫杉醇的應(yīng)用會更廣泛和精準(zhǔn)。

本研究結(jié)果顯示，治療組和對照組緩解率分別為63.64%，56.25%，疾病控制率分別為78.79%、68.75%，治療組疾病控制率高于對照組（P<0.05）。與文獻(xiàn)[14-17]研究結(jié)果相符，白蛋白結(jié)合型紫杉醇組近期療效優(yōu)于奧沙利鉑。治療組和對照組mPFS分別7.26和5.20個月，mOS分別12.93和10.11個月，治療組PFS與OS均優(yōu)于對照組（P<0.05），兩組生存曲線分離。本研究mOS結(jié)果略低于文獻(xiàn)[14]的mOS為14.6個月，考慮因目前研究樣本量小，需要開展大型隨機對照試驗進(jìn)一步驗證和提供更有價值的數(shù)據(jù)，供臨床使用。

從不良反應(yīng)來看，兩組Ⅲ、Ⅳ級不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），說明應(yīng)用白蛋白結(jié)合型紫杉醇在療效增加的情況下，未增加明顯毒副作用，并且應(yīng)用白蛋白結(jié)合型紫杉醇患者消化道反應(yīng)較輕，化療耐受性較好，輸液時間短，依從性也增加。但血液學(xué)毒性較明顯，白細(xì)胞減少發(fā)生率較高，需要隨診復(fù)查血常規(guī)，以免發(fā)生嚴(yán)重的粒細(xì)胞缺乏。

綜上所述，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合S-1一線治療晚期胃癌療效優(yōu)于奧沙利鉑聯(lián)合S-1且未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，值得臨床推廣使用。

參考文獻(xiàn)

[1] Bray F，F(xiàn)erlay J，Soerjomataram I，et al.Global cancer statistics 2018：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA Cancer J Clin，2018，68（6）：394-424.

[2]楊之洵，鄭榮壽，張思維，等.中國胃癌發(fā)病率趨勢及預(yù)測[J].中國腫瘤，2019，28（5）：321-326.

[3] Einama T，Abe H，Shichi S，et al.Long-term survival and prognosis associated with conversion surgery in patients with metasttic gastric cancer[J].Mol Clin Oncol，2017，6（2）：163-166.

[4] Hong T，Jing H，Shan L.Efficacy and safety of nanoparticle albumin-bound paclitaxel in non-small cell lung cancer：a systematic review and meta-analysis[J].Artif Cells Nanomed Biotechnol，2018，47（1）：268-277.

[5] Schmid P，Adams S，Rugo H S，et al.Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer[J].N Engl J Med，2018，29（379）：2108-2121.

[6] Liao J B，Swensen R E，Ovenell K J，et al.Phase Ⅱ trial of albumin-bound paclitaxel and granulocyte macrophage colony-stimulating factor as an immune modulator in recurrent platinum resistant ovarian cancer[J].Gynecol Oncol，2017，144（3）：480-485.

[7] Li Y，Zeng J，Huang M，et al.A phase 2 study of nanoparticle albumin-bound paclitaxel plus nedaplatin for patients with advanced，recurrent，or metastatic cervical carcinoma[J].Cancer，2017，123（3）：420-425.

[8] Yoshida H，Kim Y H，Ozasa H，et al.Albumin-bound paclitaxel for the treatment of refractory or relapsed small-cell lung cancer[J].Mol Clin Oncol，2016，5（1）：213-215.

[9]艾碧，陳麗梅，方科.多西他賽聯(lián)合替吉奧與奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧一線治療晚期胃癌的療效分析[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2017，14（32）：50-53.

[10] AI-Batran S E，Homann N，Pauliqk C，et al.Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin，oxaliplatin，and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced，resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma（FLOT4）：a randomised，phase 2/3 trial[J].Lancet，2019，393（10184）：1948-1957.

[11] Xiao C，Qian J，Zheng Y，et al.A phase Ⅱ study of biweekly oxaliplatin plus S-1 combination chemotherapy as a first-line treatment for patients with metastatic or advanced gastric cancer in china[J].Medicine（Baltimore），2019，98（20）：e15696.

[12] Nakayama N，Ishido K，Chin K，et al.A phase Ⅰ study of S-1 in combination with nab-paclitaxel in patients with unresectable or recurrent gastric cancer[J].Gastric Cancer，2017，20（2）：350-357.

[13]龔繼芳，李潔，李燕，等.納米白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合替吉奧膠囊二線治療進(jìn)展期胃癌的效果[J/OL].腫瘤綜合治療電子雜志，2018，4（1）：48-53.

[14] He M M，Wang F，Jin Y，et al.Phase Ⅱ clinical trial of S-1 plus nanoparticle albumin-bound paclitaxel in untreated patients with metastatic gastric cancer[J].Cancer Sci，2018，109（11）：3575-3582.

[15] Fukuchi M，Mochiki E，Ishiquro T，et al.Efficacy of Nab-paclitaxel as second-line chemotherapy for unresectable or recurrent gastric cancer[J].Anticancer Res，2016，36（12）：6699-6703.

[16] Sasaki Y，Nishina T，Yasui H，et al.Phase Ⅱ trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel as second-line chemotherapy for unresectable or recurrent gastric cancer[J].Cancer Sci，2014，105（7）：812-817.

[17] Shitara K，Takashima A，F(xiàn)ujitani K，et al.Nab-paclitaxel versus solvent-based paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric cancer（ABSOLUTE）：an open-label，randomised，non-inferiority phase 3 trial[J].Lancet Gastroenterol Hepatol，2017，2（4）：277-287.

[18] Bando H，Shimodaira H，F(xiàn)ujitani K，et al.A phase Ⅱ study of nab-paclitaxel in combination with ramucirumab in patients with previously treated advanced gastric cancer[J].Eur J Cancer，2018，91（2018）：86-91.

[19] Takashima A，Shitara K，F(xiàn)ujitani K，et al.Peritoneal metastasis as a predictive factor for nab-paclitaxel in patients with pretreated advanced gastric cancer：an exploratory analysis of the phase Ⅲ ABSOLUTE reial[J].Gastric Cancer，2019，22（1）：155-163.

（收稿日期：2019-08-30） （本文編輯：田婧）