盧衛(wèi)紅，吳湘濤，徐亞利，郭喜霞，李樹(shù)軍，李 晶

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 兒科, 河南 新鄉(xiāng) 453100)

髓系肉瘤(MS)是一種由髓樣來(lái)源的未成熟細(xì)胞組成的惡性髓外腫瘤，也稱粒細(xì)胞肉瘤, 兒童罕見(jiàn)。較常累及的部位是皮膚，眼眶，骨骼，骨膜，淋巴結(jié)，胃腸道，軟組織，中樞神經(jīng)系統(tǒng)和睪丸[1]。由于其不同的部位和癥狀缺乏相應(yīng)的診斷方法，MS患者可能最初被診斷急性髓性白血病(AML)，骨髓增生異常綜合癥(MDS)或慢性髓性白血病(CML)等，因此對(duì)于初診且沒(méi)有骨髓受累的MS患者的診斷是最大的挑戰(zhàn)[2]。MS的正確診斷對(duì)于治療很重要，由于誤診率高，通常會(huì)延誤治療。本文報(bào)道1例未合并白血病的MS兒童患者。

1 臨床資料

7歲，女性患兒，因“間斷發(fā)熱10天，雙下肢無(wú)力4天”于2018年8月21日入住我院，入院后考慮診斷“脊髓炎”可能，入院前20余天患兒有間斷低熱、盜汗病史，行脊柱MRI檢查，MRI結(jié)果回示：胸椎結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎可能性大(圖1)，結(jié)核抗體弱陽(yáng)性，TSPOT提示干擾素陽(yáng)性對(duì)照48.892 IU/ml，結(jié)合患兒入院前有低熱、盜汗病史，故給予抗結(jié)核治療。住院期間患兒出現(xiàn)右頸部、左前胸、左側(cè)髖部疼痛劇烈，再次行MRI檢查顯示：胸6、7椎體及其部分附件骨質(zhì)密度不均勻增高，椎體緣毛糙，可見(jiàn)蟲(chóng)蝕樣骨質(zhì)破壞，胸5-8椎體周?chē)浗M織影增多，呈不均勻增厚。考慮胸椎結(jié)核并椎旁膿腫形成，給予手術(shù)清除占位。術(shù)后病理結(jié)果回示為：小圓細(xì)胞惡性腫瘤，免疫組化：上皮膜抗原(EMA)(-), CD56(-), 突觸素(Syn)(-), 嗜鉻素A(CgA)(-), CD99(-), CD20(-),B細(xì)胞特異性活化蛋白5 (PAX5)(-), CD2(-), CD3(-), CD4(-), CD8(-), CD43(+), CD10(-), Bcl-6(-), B淋巴細(xì)胞瘤-2基因(Bcl-2)(+), 核內(nèi)原癌基因(C-myc)(70%+), CD30(-), CD68(-), CD163(-), 間變性淋巴瘤激酶(ALK)(-), 髓過(guò)氧化物酶(MPO)(-), 末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶(TdT)(-), CD34(血管+)，CD117(-), S-100(-), Friend白血病集成轉(zhuǎn)錄因子1(FLI-1)(+), 溶菌酶(Lysozyme)(-), 核心蛋白67(Ki-67) (約50%+)。EBER(-)。第二次報(bào)告：(椎管內(nèi)硬膜外腫物)符合髓系肉瘤。免疫組化：CD33(+), MPO(+), 白細(xì)胞共同抗原(LCA)(-), CD15(-), α-抗胰蛋白酶(AAT)(+)。髓系肉瘤LCA應(yīng)陽(yáng)性，但本例陰性。上海交通大學(xué)附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心病理會(huì)診提示：符合粒細(xì)胞肉瘤，特殊檢查，角蛋白(CK)(-)，SYN(-)，MPO(+)， KP-1(+)，PGN1(+)， CD117(-)，LYS(+)，CD34(-)，CD99(+)， TDT(-)，CD56(-)，CD30(-)，CD4少量(+)，人膜攻擊復(fù)合物(MAC)387(-)，CD15(-)，CD38弱(+) ，F(xiàn)il-1(+)，波形蛋白(Vim)(+)，臨床診斷粒細(xì)胞肉瘤。

分析：①該患者以間斷低熱，雙下肢無(wú)力起病，伴有盜汗后出現(xiàn)尿潴留，在起病方式及發(fā)展演變上，并無(wú)明顯特征性相關(guān)表現(xiàn)，輔助檢查發(fā)現(xiàn)脊柱CT及MRI均提示脊柱結(jié)核，結(jié)核菌抗體、TSPOT亦支持結(jié)核診斷，誤診為脊柱結(jié)核，并接受抗結(jié)核治療，療效差，后病情進(jìn)展迅速，手術(shù)后病理進(jìn)行免疫分型及免疫組化檢測(cè)，診斷為MS，后期行PET-CT檢查亦支持(圖2)。②MS正常情況下LCA染色應(yīng)為陽(yáng)性，但本例多次檢測(cè)結(jié)果均為陰性。③確診后依據(jù)AML的化療方案，治療有效，化療3療程后患者家屬自行改為中藥治療，確診1年后患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)后死亡，故對(duì)此類患者需注意復(fù)發(fā)可能，并進(jìn)行積極隨訪及預(yù)防。

2 討 論

在西方國(guó)家，約4%～5%的兒童AML患者合并MS或粒細(xì)胞肉瘤[3]。MS為AML的髓外表現(xiàn)或在治療后AML緩解后髓外復(fù)發(fā)期間發(fā)病，即白血病的髓外浸潤(rùn)(白血病MS)。然而，非白血病表現(xiàn)的MS在臨床上是罕見(jiàn)的，并且易于誤診，兒童發(fā)病率更少。孤立性MS是指在疾病發(fā)作時(shí)沒(méi)有任何血液病理學(xué)病史的MS的發(fā)生，病變僅表現(xiàn)為髓外腫塊，在30天內(nèi)不會(huì)發(fā)展為AML。這種類型的MS非常罕見(jiàn)[4]，僅占所有AML病例的2%～14%[5]。由于孤立的MS沒(méi)有特定的臨床表現(xiàn)，因此在初次診斷期間約有75%～86%的該病患者被誤診[6]。因此，如何減少M(fèi)S的誤診與漏診是廣大臨床醫(yī)生面臨的困難。

MS患者髓外臟器可能先于骨髓和外周血出現(xiàn)異常，并且可以作為孤立腫塊被CT或MRI檢測(cè)到。最初也可能被認(rèn)為是外周血和骨髓異常的患者的影像學(xué)孤立性腫塊[7]。無(wú)論哪種方式，都有誤判圖像的可能，就像我們報(bào)道的病例一樣。本例患者M(jìn)S是通過(guò)病理活檢明確的診斷，早期僅通過(guò)MRI或CT較難診斷此病。腰椎和神經(jīng)根管易發(fā)生各種病理性腫瘤，例如脊索瘤，神經(jīng)纖維瘤，神經(jīng)鞘瘤和轉(zhuǎn)移性腫瘤。因此，當(dāng)缺乏明確的白血病病史時(shí)，最初出現(xiàn)在該部位的孤立性MS往往會(huì)在影像學(xué)上被誤診[8]。通過(guò)了解MS的影像學(xué)特征，并將其與其他病理性腫瘤區(qū)別于位置，質(zhì)地，信號(hào)，邊界，增強(qiáng)的外觀和鄰近的骨變化，我們可以增加其檢測(cè)，為MS提供診斷可能性，進(jìn)一步進(jìn)行相關(guān)檢查以做出正確的診斷，并做出正確的治療決定。當(dāng)腫塊足夠大時(shí)，脊柱肉瘤可同時(shí)累及硬膜外和硬膜下，部分可出現(xiàn)神經(jīng)癥狀。作為浸潤(rùn)性惡性腫瘤，MS通常沒(méi)有囊膜。腫瘤的形狀大多是不規(guī)則的，在正常組織和病變之間沒(méi)有細(xì)線的囊狀陰影。在大多數(shù)情況下，脊髓MS具有均一的質(zhì)地，可在T1WI上表現(xiàn)出等強(qiáng)度/低強(qiáng)度，在T2WI上表現(xiàn)出等強(qiáng)度/高強(qiáng)度以及在對(duì)比后T1WI上具有明顯的均質(zhì)增強(qiáng)。這些MRI表現(xiàn)反映出MS的特征是鈣化少，罕見(jiàn)的囊性改變[9]。

圖2 PET CT結(jié)果 胸5～8椎管內(nèi)腫瘤清除術(shù)+胸5～8椎體釘板內(nèi)固定術(shù)后，胸4～8椎體部分椎板缺如，胸5～8椎板見(jiàn)金屬內(nèi)固定影，局部脫氧葡萄糖(FDG)代謝增高，標(biāo)準(zhǔn)攝取值(SUV)max3.64；胸5～8椎體及部分附件可見(jiàn)片狀、斑片狀高密度影，椎旁軟組織梭形增厚，F(xiàn)DG代謝增高，SUVmax3.98，延遲相，SUVmax5.83，相應(yīng)平面椎管內(nèi)未見(jiàn)異常放射性濃聚灶。左側(cè)肱骨、胸11椎體、腰1椎體、骶1椎體及右側(cè)髂骨見(jiàn)多發(fā)片狀FDG代謝增高灶，SUVmax3.84，部分病灶相應(yīng)部位骨質(zhì)密度略高，部分病灶未見(jiàn)明顯骨質(zhì)破壞征象。

脊柱結(jié)核在MRI容易表現(xiàn)為椎體受累，椎間盤(pán)破壞，膿腫，椎體塌陷和脊柱畸形。然而，早期階段，僅觀察到椎間盤(pán)退變并伴有椎骨的骨髓信號(hào)強(qiáng)度改變，這可能不足以診斷脊柱結(jié)核。鄰近椎體的膿腫形成以及肉芽組織的生長(zhǎng)和擴(kuò)張強(qiáng)烈提示脊柱結(jié)核。Marais等[10]通過(guò)對(duì)274名患者臨床資料進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)不同程度的脊椎結(jié)核表現(xiàn)為范圍不等的脊椎炎，呈長(zhǎng)Tl長(zhǎng)T2信號(hào)，DWI呈高信號(hào)。本例患者M(jìn)RI表現(xiàn)有明顯骨實(shí)質(zhì)損害，從而導(dǎo)致早期臨床誤診。另一個(gè)研究則有不同結(jié)論，Sahoo 等[11]通過(guò)41例經(jīng)磁共振成像(MRI)診斷為脊柱結(jié)核的患者并評(píng)估了他們的臨床表現(xiàn)，放射學(xué)、MRI特征及穿刺活檢病理結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)臨床和MRI特征，很難區(qū)分脊柱的結(jié)核性和非結(jié)核性病理。這也說(shuō)明了MRI在結(jié)核性和非結(jié)核性病變鑒別診斷中的局限性。

PET/CT目前廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤的診斷及治療評(píng)估上，主要因?yàn)樵擁?xiàng)技術(shù)能同時(shí)反映身體組織器官的解剖結(jié)構(gòu)及其組織代謝水平。Na18F可反映成骨細(xì)胞藥代動(dòng)力學(xué)特征，因此對(duì)于骨病變的診斷更敏感[12]。因此，對(duì)于有骨骼累及病例早期行PET/CT檢查有助于診斷及評(píng)價(jià)療效。但兒童相關(guān)PET/CT的應(yīng)用及研究仍較少。

因此，MS與脊柱結(jié)核較難僅通過(guò)影像學(xué)鑒別，組織活檢是確診的關(guān)鍵，尤其是類似本例非合并白血病的MS患者。組織病理、免疫組化甚至基因分型是必需的。細(xì)胞遺傳學(xué)分析已成為AML診斷、預(yù)后及治療選擇的重要參數(shù)。

組織病理及免疫組織化學(xué)是診斷中的重要組成部分，因?yàn)镸PO、CD43、CD68、CD13、CD117、溶菌酶、CD 13和 CD 33等是MS最常見(jiàn)抗原表達(dá)，均通過(guò)髓樣細(xì)胞表達(dá)，所以它們被認(rèn)為是鑒定MS的可靠標(biāo)記，檢測(cè)其陽(yáng)性表達(dá)為疾病的診斷提供了很大的幫助[13]。CD117的表達(dá)水平可用于評(píng)估MS治療效果，伊馬替尼作為治療CD117陽(yáng)性的髓系白血病藥物已應(yīng)用于MS的治療[14]。另外，細(xì)胞遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)MS患者t(8;21)異常非常常見(jiàn)。組織黏附分子CD56和CD44的表達(dá)及MDR (p-gp)的表達(dá)在眼眶粒細(xì)胞肉瘤中更為常見(jiàn)。這些發(fā)現(xiàn)可以評(píng)估眼眶粒細(xì)胞肉瘤患者不同的預(yù)后[3]。

MS僅僅依靠影像學(xué)表現(xiàn)難以確診，常需要綜合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、組織活檢、免疫組化和細(xì)胞遺傳學(xué)等方面。MRI可用于評(píng)估腫瘤部位、大小及邊界情況，可與血腫和膿腫進(jìn)行鑒別。PET/CT可明確患者腫瘤代謝及轉(zhuǎn)移情況，有利于治療方法選擇及檢測(cè)療效，但在兒童方面的相關(guān)研究仍較少。對(duì)于非合并白血病的MS患者，組織活檢及相關(guān)免疫檢測(cè)聯(lián)合影像學(xué)檢查是其確診的關(guān)鍵，盡早進(jìn)行腫物活檢可有效減少誤診和判斷預(yù)后。