李雙萍， 毛毅敏，和雪改

(河南科技大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，河南 洛陽 471003 )

靜脈血栓栓塞癥(VTE)是由于血液高凝、血流瘀滯、血管內(nèi)皮損傷導(dǎo)致血液在深靜脈血管內(nèi)非正常凝結(jié)形成血栓，造成深靜脈完全或不完全阻塞性疾病，包括肺栓塞(PE)及深靜脈血栓(DVT)。VTE在肺癌患者中的發(fā)病率為7.3%～13.9%，肺癌相關(guān)性VTE占腫瘤相關(guān)VTE病例的近21%[1]，是最常見發(fā)生血栓栓塞的惡性腫瘤之一[2]。肺癌易合并VTE主要原因不僅有腫瘤使機(jī)體處于高凝狀態(tài)，還有化療藥物激活凝血系統(tǒng)及靶向治療對血管內(nèi)皮的損傷[3-4]。目前，VTE已是導(dǎo)致肺癌患者死亡的第二大原因[2]，所以，對肺癌合并VTE早期診斷與治療十分重要。目前，臨床診斷VTE的方法多為CT肺動脈造影(CTPA)、核素肺通氣/灌注掃描等檢查，但該檢查為影像學(xué)檢查，價格昂貴，對患者具有輻射損傷，對所有肺癌患者行此檢查不僅增加了醫(yī)療負(fù)擔(dān)，而且增加了肺癌患者輻射的損傷和有創(chuàng)操作，所以，制定肺癌患者VTE可能性評估量表十分必要。Wells評估模型是目前應(yīng)用最為廣泛的VTE發(fā)生可能性的評分模型[5]。但多項研究表明，Wells評分對肺癌患者合并VTE的診斷效能處于中等水平[6-7]。D-二聚體可用于預(yù)測腫瘤相關(guān)性 VTE，但影響因素較多，因此并不推薦單獨(dú)使用，建議輔助Wells評分進(jìn)行篩查與診斷[8]。目前，國內(nèi)外關(guān)于 D-二聚體輔助 Wells評分對肺癌合并VTE診斷價值的研究報道較少，本研究旨在分析改良Wells評分對肺癌合并 VTE 的診斷價值，為臨床提供更準(zhǔn)確、實(shí)用性較強(qiáng)的評估肺癌合并VTE可能性量表。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2012年1月至2019年3月河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的肺癌患者145例，男93例，女52例，平均年齡(59.12±10.27)歲。145例患者均在住院期間行CTPA及雙下肢彩色超聲檢查，其中合并VTE 45例，45例中5例僅有單純雙下肢深靜脈血栓，40例有肺栓塞與雙下肢深靜脈血栓，未合并VTE 100例。腫瘤分期，Ⅲ期21例，Ⅳ期124例；腫瘤病理類型，其中 100例為腺癌，26 例為鱗癌，19 例為非小細(xì)胞癌；腫瘤治療均為化療。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理檢查診斷為肺癌，采用肺通氣/灌注掃描或肺動脈CT血管成像檢查診斷PE，采用血管超聲或靜脈造影檢查診斷DVT；(2)確診肺癌后6個月；(3)正在行化療的肺癌患者；(4)體力狀況評分≤2分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近期接受抗凝治療者；(2)資料不全者。

1.2 數(shù)據(jù)收集 145例臨床資料，包括性別、年齡、腫瘤病理類型、腫瘤分期、Wells評分及血清D-二聚體數(shù)值。Wells評分見表1。

表1 Wells評分

注：總分<2分，不大可能 總分≥2分，很可能

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，繪制血漿D-二聚體診斷肺癌合并VTE的受試者工作特征(ROC)曲線，選擇Youden指數(shù)最大的切點(diǎn)作為最佳臨界值。將D-二聚體≥最佳截斷值設(shè)為新的評分指標(biāo)，計為1分，納入Wells評分中，此評分為改良Wells評分，繪制受試者工作特征(ROC)曲線評估Wells評分及改良Wells評分對肺癌合并VTE的診斷價值。應(yīng)用Z檢驗比較Wells評分與改良Wells評分ROC曲線下面積(AUC)。

2 結(jié) 果

2.1 D-二聚體診斷肺癌合并VTE的ROC曲線 D-二聚體預(yù)測初診肺癌患者VTE的AUC為0.805[95%CI(0.767，0.886)]、Youden指數(shù)為0.501，最佳截斷值為2.51 mg/L。見圖1。

2.2 Wells評分及改良Wells評分診斷肺癌合并VTE的ROC曲線 Wells評分診斷肺癌合并VTE的AUC為0.703[95%CI(0.621，0.776)]，Youden指數(shù)為0.407，最佳截斷值為2分，其靈敏度66.7%，特異度74%；改良Wells評分診斷肺癌合并VTE的AUC為0.855[95%CI(0.787，0.908)]，Youden指數(shù)為0.543，最佳截斷值為2分，其靈敏度93.3%，特異度61%；Wells評分與改良Wells評分ROC曲線下面積比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[Z=4.712，95%CI(0.088，0.215)，P<0.05]。Wells評分與改良Wells評分對肺癌合并VTE的診斷價值見圖2，表2。

表2 Wells評分與改良Wells評分對肺癌合并VTE的診斷價值

3 討 論

VTE形成的三大主要因素有：高凝狀態(tài)、血流瘀滯與血管內(nèi)皮損傷。肺癌患者易發(fā)生VTE的主要原因有腫瘤自身因素所至機(jī)體處于高凝狀態(tài)與外界治療因素所致的血液瘀滯與血管內(nèi)皮損傷[9]。腫瘤細(xì)胞表達(dá)促凝物質(zhì)及分泌炎性細(xì)胞因子而使機(jī)體處于高凝狀態(tài)[10];腫瘤的化療藥物一方面直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，啟動了機(jī)體凝血機(jī)制，另一方面，化療藥物導(dǎo)致大量的腫瘤細(xì)胞壞死，壞死的細(xì)胞釋放出大量的促凝物質(zhì)與炎性細(xì)胞使血管內(nèi)發(fā)生VTE[11]。肺癌合并VTE有較高的致殘率與病死率，但肺癌與肺栓塞都會出現(xiàn)呼吸困難、胸痛、咯血、心率增快等臨床癥狀，使臨床醫(yī)生容易忽視肺栓塞的發(fā)生，從而誤診及漏診，所以應(yīng)重視對肺癌患者VTE的可能性評估。目前，肺血栓栓塞癥預(yù)防與治療指南建議應(yīng)用簡化版Wells評分對VTE進(jìn)行可能性評估[12]，評分<2分為低度可能，≥ 2分為高度可能，評為高度可能的患者建議行CTPA檢查，從而減少因CTPA的廣泛應(yīng)用對患者造成的輻射損傷。但林茂煌等[7]研究表示，Wells評分在診斷肺癌合并VTE時靈敏度62.71%、特異度71.70%、漏診率37.29%、誤診率28.30%，其靈敏度與特異度處于中等水平，診斷效能欠佳。有研究表明，建議Wells評分與D-二聚體相互補(bǔ)充，更好得對肺癌合并VTE進(jìn)行診斷[8, 13]。本研究應(yīng)用D-二聚體輔助Wells評分，研究其對肺癌合并VTE的診斷價值。

有研究表明，在肺癌確診后的6個月內(nèi)是VTE的高發(fā)期[14]，且腫瘤分期為Ⅲ、Ⅳ期、化療均是肺癌患者發(fā)生VTE的高危因素，所以本實(shí)驗選取145例均為Ⅲ、Ⅳ期肺癌患者，其臨床數(shù)據(jù)為診斷肺癌后的6個月內(nèi)且正在處于化療療程的實(shí)驗室數(shù)據(jù)，從而減少因腫瘤分期、腫瘤治療方式對D-二聚體數(shù)值的影響[15]。目前，在臨床研究中，對D-二聚體診斷肺癌合并VTE的最佳臨界值研究較少，萬靜萱等[16]在對100例肺癌可疑肺栓塞患者研究中，得出D-二聚體診斷肺癌患者合并肺栓塞的 ROC 曲線下面積為 0.796[95%CI(0.696，0.896)]，最佳臨界值為2.835 mg/L。本研究得出，D-二聚體診斷肺癌合并VTE的的AUC為0.805[95%CI(0.767，0.886)]、Youden指數(shù)為0.501，最佳截斷值為2.51 mg/L，其靈敏度為70.1%，特異度為75%，得出與其相似結(jié)論。本實(shí)驗在研究Wells評分對肺癌合并VTE的診斷價值得出，Wells評分診斷肺癌合并VTE的AUC為0.703[95%CI(0.621，0.776)]，Youden指數(shù)為0.407，最佳截斷值為2分，其靈敏度66.7%，特異度74%，與林茂煌等[7]研究得出相似結(jié)論。本研究將D-二聚體≥2.51 mg/L作為新的評分指標(biāo)加入Wells評分中，即改良Wells評分。本研究得出改良Wells評分診斷肺癌合并VTE的AUC為0.855[95%CI(0.787，0.908)]，Youden指數(shù)為0.543，最佳截斷值為2分，其靈敏度93.3%，特異度61%。Wells評分與改良Wells評分ROC曲線下面積比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[Z=4.712，95%CI(0.088，0.215)，P<0.05]。本研究中，改良Wells評分較Wells評分對肺癌合并VTE具有較高的診斷價值，在靈敏度上顯著高于Wells評分，有助于降低肺癌合并VTE的漏診率，且有助于指導(dǎo)臨床上不能或不愿意行CTPA檢查的肺癌患者的抗凝治療，從而降低因VTE所致的肺癌患者的病死率。

鑒于本研究樣本量較小，且 影響D-二聚體數(shù)值的因素較多，因此關(guān)于 D-二聚體診斷肺癌合并VTE的最佳臨界值及改良Wells評分診斷肺癌合并VTE的適用性和有效性還需進(jìn)行大樣本、前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，本研究得出D-二聚體診斷肺癌合并VTE的最佳臨界值為2.51 mg/L；改良Wells評分對肺癌合并VTE具有較高的診斷價值。