李耀鵬，趙 鑫，朱曉臨

(河南科技大學(xué)第三附屬醫(yī)院(洛陽東方醫(yī)院)，河南 洛陽 471003)

腦卒中是指多種原因?qū)е履X血管受損，表現(xiàn)為缺血性或出血性病變，而引起一系列神經(jīng)功能受損的疾病[1]。缺血性腦卒和出血性腦卒中統(tǒng)稱為腦卒中，最常見的腦卒中的類型就是急性缺血性腦卒中又稱急性腦梗死(acute ischemic stroke, AIS)，目前約占我國腦卒中的70%，并逐年增長[2]。AIS的發(fā)病機制中主要由于血栓形成，導(dǎo)致神經(jīng)細胞缺血、缺氧，從而導(dǎo)致局部神經(jīng)細胞發(fā)生不可逆性損傷，而腦血栓形成最重要的病因是血小板聚集，因此，抗血小板聚集是治療缺血性腦卒中處于重要地位[1]。

替羅非班是小非肽化合物[3]，是一種代表性的非肽血小板GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑；GPⅡb/Ⅲa受體是僅在血小板和巨核細胞膜上表達的原型整合素；它通過纖維蛋白原重新配置作為血小板之間的橋梁而介導(dǎo)血栓形成，這被認為是活化血小板聚集的最后一個共同步驟[4]。替羅非班可通過阻止纖維蛋白原與血小板結(jié)合并隨后在動脈粥樣硬化部位聚集血小板，以高選擇性有效阻斷GP Ⅱb/Ⅲa受體，從而達到了血小板聚集抑制的作用。而對于替羅非班是否能改善AIS的患者預(yù)后及其不良反應(yīng)等方面有相關(guān)研究并不多。目前也尚未統(tǒng)一意見，因此我們值得進一步研究替羅非班治療AIS患者的利與弊。本研究收集近來有關(guān)于使用替羅非班治療AIS的療效研究，對其進行有效的整合和系統(tǒng)評價，為AIS的內(nèi)科治療提供新方法。

1 資料與方法

1.1 研究類型 目前已經(jīng)發(fā)表有關(guān)于替羅非班治療AIS的所有臨床隨機對照試驗(RCTs)的文獻，語種不限。

1.2 研究對象 納入標(biāo)準(zhǔn)符合1995全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，并經(jīng)計算機斷層掃描(CT)或磁共振成像(MRI)證實是AIS的患者(包括進展行缺血性腦卒中)，發(fā)病時間≤2周，不考慮研究對象的性別、年齡大小、國家種族等。

1.3 干預(yù)措施 采用以下任意一種治療方法均納入:①試驗組采用替羅非班治療，對照組采用其他治療；②試驗組替羅非班治療+其他治療，對照組其他治療；③試驗組替羅非班治療+其他治療，對照組其他抗血小板藥物治療；④試驗組替羅非班治療，對照組其他抗血小板藥物治療；⑤試驗組替羅非班治療+其他治療，對照組其他抗血小板藥物治療+其他治療；⑥試驗組替羅非班+其他抗血小板藥物治療，對照組其他抗血小板藥物治療；⑦試驗組替羅非班治療+其他抗血小板藥物治療，對照組其他抗血小板藥物治療+其他治療；⑧試驗組替羅非班治療+其他抗血小板藥物治療+其他治療，對照組其他抗血小板藥物治療+其他治療；⑨試驗組靜脈溶栓治療+替羅非班治療+其他抗血小板藥物治療，對照組靜脈溶栓+其他抗血小板藥物治療；⑩試驗組靜脈溶栓治療+替羅非班治療+其他抗血小板藥物治療+其他治療，對照組靜脈溶栓治療+其他抗血小板藥物治療+其他治療等。對治療開始時間、療程、劑量、給藥途徑不限。(其他抗血小板藥物治療為：單一阿司匹林、氯吡格雷、奧扎格雷或阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷等治療；靜脈溶栓治療：包括阿替普酶靜脈溶栓，尿激酶靜脈溶栓等；其他治療：包括低分子肝素、丁苯酞、小牛血清去蛋白等)。

1.4 結(jié)局指標(biāo) 有效指標(biāo)：①美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能損傷評分(NIHSS)；②Barthel指數(shù)評定量表(BI)；③改良Rankin量表(mRS≤2分)；④日常生活活動能力評分(ADL)。不良指標(biāo)：⑤治療后出現(xiàn)全身性出血等不良反應(yīng)(如泌尿系出血、皮膚黏膜出血等不良反應(yīng))；⑥隨訪末期的顱內(nèi)出血發(fā)生率；⑦隨訪末期的病死率。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非臨床研究，如非關(guān)于人類的研究；②非RCT的臨床研究、假RCT等研究；③不能提供替羅非班治療AIS所需有效數(shù)據(jù)的試驗；④研究中病例數(shù)少≤10例或重復(fù)發(fā)表的文獻研究。

1.6 檢索策略 在Cochrane Library、PubMed、EmBase、美國科學(xué)引文索引數(shù)據(jù)庫(SCI)、中國知網(wǎng)(CNKI)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方數(shù)據(jù)庫(WF)等，檢索相關(guān)所有中英文獻(以上檢索時間均截至2019年6月)。英文檢索：Glycoprotein Ⅱb-Ⅲa inhibitor、Tirofiban、Acute Ischemic stroke、Acute Cerebral infarction、Stroke等；中文檢索：替羅非班、血小板聚集抑制劑、糖蛋白Ⅱb-Ⅲa受體抑制劑、急性腦梗死、腦梗死、腦栓塞、腦卒中等。

1.7 文獻篩選 由2位評價員進行初步篩選文獻，并排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的不相關(guān)文獻，最后納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻，如果兩個評價者結(jié)論不一致，通過討論來解決分歧或讓第三方評價者來進行判斷。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用軟件RevMan5.3對收集的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計，計數(shù)資料采用相對危險度(RR)及其 95% 的置信區(qū)間(95%CI)為療效分析統(tǒng)計量，計量資料采用(meandifference,MD)/(standardizedmeandifference,SMD)，就是均數(shù)差或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差及其 95% 的置信區(qū)間為療效分析。Meta分析結(jié)果采用森林圖來表示。用I2定量的評估異質(zhì)性程度的大小。I2<50% 且P>0.1，研究同質(zhì)性較小，選用固定效應(yīng)模型(fixed effect model)。I2≥50%或P≤0.1，研究有較大的異質(zhì)性，選用隨機效應(yīng)模型(random effect model)。如果通過剔除文獻等方法，異質(zhì)性仍過大還可以進行定性分析或狹義的系統(tǒng)評價，而不進行meta分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻篩選 通過計算機檢索方法，初步篩選出可能有關(guān)于替羅非班治療AIS的所有文獻，最終納入13篇中文 RCT 文獻，2篇英文文獻。文獻檢索結(jié)果見圖1。

2.2 基本特征 納入所有文獻的基本情況見表1。

表1 納入所有文獻基本特征

注：T：表示試驗組；C：表示對照組；①NIHSS；②BI；③mRS；④ADL；⑤出血不良事件；⑥顱內(nèi)出血；⑦病死率

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能損傷評分(NIHSS) 本研究一共15個試驗報道了NIHSS，該研究具有同異質(zhì)性(P=0.57，I2=0%)，因此采用固定效應(yīng)模型，進行meta分析結(jié)果顯示：試驗組的NIHSS低于對照組(MD=1.31，95%CI=1.01～1.32，P<0.01)。見圖2。

按治療療程亞組分析結(jié)果顯示：治療3天后兩組NIHSS差異無統(tǒng)計學(xué)意義(MD=1.07，95%CI=-0.95～3.09，P=0.3)；治療7天后試驗組的NIHSS低于對照組(MD=1.39，95%CI=0.73～2.04，P<0.01)；治療14天后試驗組的NIHSS低于對照組(MD=1.31，95%CI=0.96～1.66，P<0.01)。見圖3。

2.3.2 Barthel指數(shù)評定量表(BI) 本研究一共有4個試驗報告了BI評分，該研究間具有同質(zhì)性(P=0.54，I2=0%)，因此采用固定效應(yīng)模型，進行meta分析結(jié)果顯示：試驗組的BI評分高于對照組(MD=5.74，95%CI=3.58～7.90，P<0.01)。見圖4。

2.3.3 改良Rankin量表(mRS≤2分) 本研究一共有3個試驗報告了mRS評分，該研究間具有同質(zhì)性(P=0.21，I2=36%)，因此采用固定效應(yīng)模型，進行meta分析結(jié)果顯示：試驗組的mRS(≤2分)評分低于對照組(RR=2.09，95%CI=1.52～2.87，P<0.01)。見圖5。

2.3.4 日常生活活動能力評分(ADL) 本研究有2個試驗報告了ADL評分，該研究間具有同質(zhì)性(P=0.27，I2=18%)，因此采用固定效應(yīng)模型，進行meta分析結(jié)果顯示：試驗組的ADL評分高于對照組(MD=4.26，95%CI=2.18～6.34，P<0.01)。見圖6。

2.3.5 出血不良事件 本研究共有10個試驗報告了出血不良反應(yīng)事件，該研究間具有同質(zhì)性(P=0.71，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，進行meta分析結(jié)果顯示：兩組出血不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.20，95%CI=0.92～1.56，P=0.17)。見圖7。

2.3.6 顱內(nèi)出血不良事件 本研究共有7個試驗報告了顱內(nèi)出血不良反應(yīng)事件，該研究具有同質(zhì)性(P=0.89，I2=0%)，因此采用固定效應(yīng)模型，進行meta分析結(jié)果顯示：兩組的顱內(nèi)出血不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.09，95%CI=0.81～1.47，P=0.57)。見圖8。

2.3.7 病死率 本研究共有4個試驗報告了病死率，該研究間具有同質(zhì)性(P=0.16，I2=42%)，因此采用固定效應(yīng)模型，進行meta分析結(jié)果顯示：兩組病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.76，95%CI=0.43～1.35，P=0.035)。見圖9。

2.4 發(fā)表偏倚分析 應(yīng)用漏斗圖評價發(fā)表偏倚，作出相應(yīng)漏斗圖對稱，說明發(fā)表偏倚較小，見圖10。

3 討 論

缺血性腦卒中是指各種原因造成動脈狹窄或完全閉塞而出現(xiàn)腦組織缺氧、缺血，產(chǎn)生一系列神經(jīng)功能缺損傷[1]。目前缺血性腦卒中是國內(nèi)外一種導(dǎo)致高病死率的疾病之一，并逐年增加，使國家經(jīng)濟負擔(dān)輸出非常大。目前AIS患者約占我國腦卒中的70%以上，目前只要治療方式還是抗血小板治療、EVT、靜脈溶栓治療，其中EVT及靜脈溶栓治療方式都是有規(guī)定的時間窗[21-22]，未能成為常規(guī)治療方法，因此抗血小板治療仍是當(dāng)今主要治療方法。如今阿司匹林及氯吡格雷是最常用的抗血小板藥物治療，特別是前者有了很長的歷史，應(yīng)用它們后AIS的預(yù)后等很大改善，但是出血性事件發(fā)生率高，不良反應(yīng)較大。因此，需要不斷探索新藥物，而替羅非班就是當(dāng)今一個熱點。替羅非班屬于一種新型的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，與其他抗血小板作用機制不同是它可以和GPⅡb/Ⅲa受體發(fā)生可逆性相結(jié)合，從而發(fā)揮其抑制血栓形成的作用。在治療腦血管疾病中處在重要地位。

目前大量研究證實其可以用于治療AIS患者，但是得出的結(jié)論意見不一，本研究就是研究新型的抗血小板藥物替羅非班治療AIS患者的療效及安全性的系統(tǒng)評價。本研究通過meta分析發(fā)現(xiàn)替羅非班治療AIS可改善患者的神經(jīng)功能損傷預(yù)后。本研究納入所有實驗都是前期靜脈注射或靜脈泵入等方式低劑量應(yīng)用替羅非班，后期繼續(xù)應(yīng)用其他常規(guī)抗血小板及抗凝等治療，無長期應(yīng)用替羅非班的相關(guān)研究，說明了替羅非班的應(yīng)用應(yīng)該掌握劑量、量程及用藥途徑。另外應(yīng)用替羅非班治療AIS的顱內(nèi)出血、死亡風(fēng)險、及其他出血不良反應(yīng)(包括：泌尿系出血、皮膚黏膜出血等不良反應(yīng))的發(fā)生率，兩組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，進一步說明了替羅非班治療AIS患者的不良反應(yīng)存在不確定因素，因此我們更需要大量臨床研究來證明本研究的正確性；同時也需要注意合理應(yīng)用替羅非班，比如治療劑量治療療程以及治療途徑等方面考慮，也可能出現(xiàn)一些出血事件的發(fā)生。本研究得出結(jié)論是替羅非班治療AIS是有效的，而不能降低出血不良事件發(fā)生率及病死率，因此仍需要嘗試進行大量動物模型或臨床實驗，驗證這種方案治療缺血性腦卒中有效性及安全性。

本研究存在一定局限性，在查閱大量中、英文文獻，通過剔除大量文獻，而最終納入均RCT中英文獻，但是只有2篇為英文文獻，但是大部分文獻僅僅出現(xiàn)隨機兩字，未具體描述分配方案。而且只納入的文獻都是部分已被發(fā)表，存在一些文獻漏檢情況，因此存在偏倚的可能性。每個納入文獻質(zhì)量不一，同樣可能影響實驗結(jié)論。還有納入每篇文獻基線不一樣，其中大部分文獻替羅非班的劑量、用藥途徑及療程不一致，但存在一定差異性，一樣可能存在結(jié)果可靠性。另外納入該研究地樣本量小，不足證明了替羅非班治療AIS患者絕對有效性和安全性，但是可為臨床上地治療方案提供一些指導(dǎo)意義，仍需要進行大規(guī)模，大樣本，多中心隨機對照試驗證明其地可靠性。同樣的是替羅非班會導(dǎo)致血小板數(shù)目降低及血凝異常等不良反應(yīng)，未進行該問題的系統(tǒng)評價。替羅非班可導(dǎo)致血小板減少癥仍是一個熱點，在心血管的臨床研究中[23]，使用替羅非班治療冠狀動脈再閉塞出現(xiàn)了血小板減少現(xiàn)象[24-25]。據(jù)相關(guān)文獻報道應(yīng)用GPⅡb/Ⅲa拮抗劑發(fā)生血小板減少癥也不算低，發(fā)生率在5%左右[26-27]。但其在治療腦血管疾病試驗出現(xiàn)血小板減少癥的非常少見。盡管替羅非班治療AIS患者血小板減少癥并不常見，但應(yīng)對用替羅非班治療的患者進行篩查和謹慎監(jiān)測血小板。