龍方園 何 芳 涂 潔 張致琴 許佳麗 尹志強(qiáng)

1南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科，南京，210029；2南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，南京，210029

新型的PD-1抑制劑(卡瑞利珠單抗)引起的反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥(reactive capillary hemangiomas, RCHs)是腫瘤患者由于使用了免疫檢查點(diǎn)抑制劑即卡瑞利珠單抗后，多發(fā)于皮膚或黏膜、與免疫相關(guān)的皮膚毒性反應(yīng)，RCHs目前僅發(fā)生于卡瑞利珠單抗，且發(fā)生率很高，其他PD-1抑制劑未見報(bào)道。本文報(bào)道3例實(shí)體腫瘤患者應(yīng)用卡瑞利珠單抗后產(chǎn)生RCHs的病例，并對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

1.1 肺鱗癌與增殖期的RCHs 患者，男，70歲。半年前無明顯誘因下出現(xiàn)胸悶、乏力，癥狀逐漸加重，查胸部直接增強(qiáng)CT提示右肺上葉及下葉占位，考慮肺癌，經(jīng)皮肺穿刺病理符合鱗狀細(xì)胞癌，IIIB期。排除相關(guān)禁忌后患者于2019年10月5日、11月3日、11月30日在我院呼吸科行“紫杉醇”聯(lián)合“卡瑞利珠單抗200 mg”治療?；颊咦允状沃委熀蠹s20天手部出現(xiàn)散在多個(gè)、1～2 mm、鮮紅色圓形丘疹，隨著繼續(xù)治療，皮損的大小和數(shù)量逐漸增加，右手的一個(gè)增大為約4 mm、易碎的丘疹，治療期間均未發(fā)生出血及潰瘍。

查體：一般情況可，肺部聽診兩肺呼吸音低，心、腹檢查未見異常。皮膚科檢查：雙手手背散在數(shù)個(gè)、約1～4mm、圓形、鮮紅色丘疹，質(zhì)軟，無出血，無觸痛。皮膚鏡檢查：紅白均質(zhì)背景下多個(gè)小的邊界清晰的紅色腔隙，散在分布于皮損區(qū)域內(nèi)(圖1)。

診斷：增殖期反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥。治療：未予特殊治療，建議避免搔抓或摩擦，適當(dāng)保護(hù)，隨訪觀察。1個(gè)月后隨訪，患者皮疹暫無明顯變化。

1.2 滑膜肉瘤與增殖期的RCHs 患者，女，64歲。9個(gè)月前患者右側(cè)大腿上段內(nèi)側(cè)觸及一質(zhì)硬包塊，無疼痛，逐漸增大，B超提示低回聲包塊；B超引導(dǎo)下穿刺，病理示滑膜肉瘤；進(jìn)一步MRI檢查提示右側(cè)肱骨近端內(nèi)側(cè)短收肌及大收肌間占位，考慮軟組織來源惡性腫瘤?；颊?019年5月14日、6月5日于我院骨科行術(shù)前新輔助化療兩周期，7月4日在全麻下行右大腿滑膜肉瘤根治術(shù)，術(shù)后輔助化療三周期，治療效果不佳，故12月1日、12月15日予“卡瑞利珠單抗200 mg”治療?；颊咴谑状巫⑸淇ㄈ鹄閱慰购筌|干逐漸出現(xiàn)多個(gè)鮮紅色丘疹，隨后治療期間血管增生物的大小和數(shù)量均有所增加。

查體：一般情況可，右側(cè)大腿上段內(nèi)側(cè)可見手術(shù)瘢痕，長約10 cm,皮膚無紅腫破潰；右側(cè)大腿內(nèi)側(cè)未觸及明顯腫塊，雙側(cè)腹股溝未觸及淋巴結(jié)，其余各系統(tǒng)檢查無明顯異常。皮膚科檢查：軀干散在數(shù)個(gè)點(diǎn)狀血管新生物，約1～2 mm，其一融合呈桑葚樣，約4 mm×10 mm，色鮮紅，質(zhì)軟，無出血。皮膚鏡檢查：紅白均質(zhì)背景下多個(gè)小的邊界清晰的鮮紅色腔隙，散在分布于皮損區(qū)域內(nèi)(圖2)。

診斷：增殖期反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥。治療：建議避免搔抓或摩擦，適當(dāng)保護(hù)，隨訪觀察。1個(gè)月后隨訪，患者皮疹暫無明顯變化。

1.3 肺鱗癌與消退期的RCHs 患者，男，54歲?；颊?4年前確診為右肺腺癌，行“右肺下葉切除術(shù)”，術(shù)后病理提示切緣干凈，考慮右肺低分化腺癌，術(shù)后以化療控制病情；患者化療期間定期復(fù)查CT，CT提示病情進(jìn)展，兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)影，并較前增大，考慮轉(zhuǎn)移，故反復(fù)多次更換化療方案，治療效果不佳，2019年4月復(fù)查CT提示雙肺結(jié)節(jié)大小較前相仿，縱膈淋巴結(jié)、上腹部靜脈旁多發(fā)腫大淋巴結(jié)，考慮轉(zhuǎn)移，故2019年8月1日、9月8日、10月19日更換治療方案為“紫杉醇+卡瑞利珠單抗200 mg”，隨后因患者腫瘤指標(biāo)NSE上升，2019年11月26調(diào)整方案為“伊立替康+卡瑞利珠單抗200 mg”。出院后復(fù)查CT示雙肺結(jié)節(jié)大小較前相仿?；颊咦允状问褂每ㄈ鹄閱慰辜s1個(gè)月后，頭部、上肢、軀干出現(xiàn)多個(gè)2～4 mm大的紅痣樣、珍珠樣、桑葚樣血管增生物，約2個(gè)治療周期后，治療間期雖仍有新發(fā)皮疹，但部分可消退，顏色較前變淡并縮小?；颊哳^部曾有一個(gè)珍珠狀血管增生物破裂出血難止，經(jīng)長時(shí)間壓迫后止血。

圖1～3例1～例3患者皮損及皮膚鏡表現(xiàn)，黑框表示行皮膚鏡檢查的皮損

查體：一般情況可，右肺呼吸音低，其余系統(tǒng)未見明顯異常。皮膚科檢查：頭部、上肢、軀干散在多個(gè)血管新生物，呈紅痣樣、珍珠樣、斑片樣，色淺紅，質(zhì)軟，無出血。皮膚鏡檢查：紅白均質(zhì)背景下多個(gè)小的邊界清晰的淺紅色腔隙，散在分布于皮損區(qū)域內(nèi)(圖3)。

診斷：消退期反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥。治療：建議避免搔抓或摩擦，適當(dāng)保護(hù)，隨訪觀察。一個(gè)月后隨訪，患者皮疹較前繼續(xù)縮小。

2 討論

程序性細(xì)胞死亡蛋白受體1(programmed cell death receptor 1，PD-1)存在于有免疫功能的T細(xì)胞表面，是個(gè)非常重要的免疫檢查點(diǎn)(immune checkpoint)。程序性細(xì)胞死亡蛋白配體1(programmed cell death ligand 1，PD-L1)在多種腫瘤細(xì)胞表面及周圍組織中高表達(dá)。免疫檢查點(diǎn)是免疫系統(tǒng)中起保護(hù)作用的分子，可防止T細(xì)胞過度激活導(dǎo)致對正常組織產(chǎn)生損害，而腫瘤細(xì)胞利用這一特點(diǎn)，通過過度表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子PD-1而實(shí)現(xiàn)免疫抑制，達(dá)到免疫逃逸。因此PD-1抑制劑即為免疫檢查點(diǎn)抑制劑。而卡瑞利珠單抗，以前稱做SHR-1210，是一種高選擇性、高親和力、人源化的、抗PD-1 IgG4單克隆抗體，通過靶向PD-1，抑制PD-1/PD-L1通路來恢復(fù)免疫應(yīng)答，顯著提高了晚期腫瘤患者的總體存活率，包括肝癌、食管鱗癌、胃/胃食管交界處癌、鼻咽癌、霍奇金淋巴瘤、B細(xì)胞淋巴瘤和非鱗狀、非小細(xì)胞肺癌[1]。

PD-1抑制劑與其他抗腫瘤藥一樣，在出現(xiàn)明確療效時(shí)，會(huì)伴隨其獨(dú)特機(jī)制相關(guān)的獨(dú)特不良反應(yīng)，由于其能過度激活免疫系統(tǒng)，因此能誘導(dǎo)出一系列免疫相關(guān)不良事件(immune-related adverse events，IrAEs)，最常見的IrAEs累及皮膚、消化道、肝臟、內(nèi)分泌器官、肺臟等。而卡瑞利珠單抗最常見的IrAEs是反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥，因其免疫性與自限性而得名。其他PD-1抑制劑未報(bào)道過RCHs的發(fā)生。

RCHs的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。RCHs的產(chǎn)生可能是由于血管生成促成劑和抑制劑間的不平衡[2]。也有研究顯示卡瑞利珠單抗具有靶外結(jié)合特異性，它通過調(diào)節(jié)血管受體(VEGFR2)及卷曲類受體5(FZD5)來刺激血管新生、促進(jìn)血管瘤形成。盡管卡瑞利珠單抗是高度特異性抗體，但RCHs的發(fā)生表明在治療性抗體開發(fā)中，高度特異的靶外結(jié)合事件介導(dǎo)的毒性反應(yīng)需提高重視[3]。

RCHs的發(fā)生率非常高，單用卡瑞利珠單抗時(shí)發(fā)生率達(dá)66.8%～97.3%[2,4-11]。卡瑞利珠單抗聯(lián)合其他化療藥物時(shí)發(fā)生率可能下降[5,6]。 卡瑞利珠單抗應(yīng)用于腫瘤治療的臨床特點(diǎn)見表1。

RCHs常多發(fā)，散在分布于全身，也可呈聚集性分布。RCHs主要分布于皮膚，最常出現(xiàn)在頭部和頸部、軀干和四肢，其他部位如口腔黏膜、鼻黏膜、瞼結(jié)膜少見，未見內(nèi)臟器官發(fā)生[2,8]。

RCHs的生長周期分為增殖期、平臺期和消退期三期[2]。RCHs常在初次用藥后出現(xiàn)，從治療開始到RCHs出現(xiàn)的中位時(shí)間為20～42 d[2,7-9]。RCHs出現(xiàn)時(shí)間呈劑量依賴性，劑量越大，出現(xiàn)時(shí)間越短[2]。RCHs通常分為紅痣型、珍珠型、桑葚型、斑片型、瘤樣型五型[13]，皮膚RCHs以紅痣型最常見，其次為桑葚樣聚集，同一患者身上可見多種形態(tài)的RCHs，有時(shí)類型間可轉(zhuǎn)變，如紅痣型增大后轉(zhuǎn)變?yōu)檎渲樾?，珍珠型增大后轉(zhuǎn)變?yōu)榱鰳有蚚8]。

初始RCHs常表現(xiàn)為紅痣型，呈邊界清晰的鮮紅色點(diǎn)狀丘疹，直徑≤2 mm，少部分為斑片型或桑葚型，隨著繼續(xù)治療，RCHs會(huì)逐漸增大，6周增大一倍，前8周生長最快，12周可達(dá)最大，最大直徑可達(dá)40 mm[2]。RCHs的產(chǎn)生具有一個(gè)高峰時(shí)間，跨過此高峰后，RCHs出現(xiàn)的整體趨勢會(huì)下降，表現(xiàn)為雖仍有新發(fā)皮疹，但新發(fā)的皮疹顏色變淡、體積變小、嚴(yán)重程度更輕且新發(fā)的次數(shù)也逐漸減少。與其他皮膚不良反應(yīng)相比，只有RCHs在經(jīng)過高峰后不會(huì)復(fù)發(fā)和惡化。RCHs具有自限性，在治療期間和治療后都能自發(fā)消退，但完全消退僅出現(xiàn)在停藥后[8]。RCHs從出現(xiàn)至消失的中位時(shí)間間隔約219 d[8]～221 d[2]；從末次給藥到完全復(fù)舊的中位時(shí)間為53.5 d[2]。

RCHs最常見的并發(fā)癥是出血，但由于其多累及皮膚，不累及內(nèi)臟，因此RCHs危險(xiǎn)性較低，一般不危及生命，僅影響美觀。RCHs經(jīng)反復(fù)出血后變?yōu)轲酄?，質(zhì)地變硬。

組織病理學(xué)可表現(xiàn)為真皮層內(nèi)薄壁血管呈簇狀增生，血管充血擴(kuò)張，見灶性伴血栓形成趨勢。免疫組化染色可見內(nèi)皮細(xì)胞CD31的強(qiáng)染色以及內(nèi)皮細(xì)胞增殖分裂(Ki67)。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF-A)在局灶顯著上調(diào)并激活VEGFR2信號[2,8]。

RCHs的產(chǎn)生也許可作為判斷卡瑞利珠單抗療效的標(biāo)志，有研究發(fā)現(xiàn)使用卡瑞利珠單抗后產(chǎn)生RCHs的患者，治療腫瘤的客觀有效率為28.9%，而未發(fā)生RCHs的患者對藥物無應(yīng)答[2]。

我國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)毒性管理指南(2019年)[14]將皮膚毛細(xì)血管增生癥的分級分為3級(輕度、中度、重度)，由于未見4～5級(危及生命、死亡)，故未進(jìn)行分級，并針對1～3級提出了處理意見。1級表現(xiàn)為單個(gè)或多個(gè)結(jié)節(jié)，最大直徑<10 mm，有或無破裂出血，建議繼續(xù)PD-1抑制劑治療、出血者進(jìn)行局部處理以防止感染；2級表現(xiàn)為單個(gè)或多個(gè)結(jié)節(jié)，最大直徑>10 mm，有或無破裂出血，建議繼續(xù)PD-1抑制劑治療、據(jù)病情決定是否進(jìn)行局部治療(如激光或外科切除)、出血者可進(jìn)行局部處理以防止感染；3級表現(xiàn)為多個(gè)結(jié)節(jié)并伴感染，建議暫停PD-1抑制劑治療、據(jù)病情決定是否進(jìn)行局部治療、發(fā)生局部感染時(shí)需行抗感染治療。由于治療結(jié)束后，大多數(shù)RCHs可自行消退，因此對于RCHs處理強(qiáng)調(diào)的是仔細(xì)的觀察，而不是積極的治療，但出血風(fēng)險(xiǎn)高者，如充血嚴(yán)重、易脆、位于易摩擦部位、反復(fù)出血的RCHs，局部切除可能是較好的選擇。

卡瑞利珠單抗是一種新型的抗PD-1單抗，具有良好的抗腫瘤作用，但隨之而來的是新的不良反應(yīng)。腫瘤醫(yī)生對卡瑞利珠單抗誘導(dǎo)產(chǎn)生的RCHs已有較多的認(rèn)識，而皮膚科醫(yī)生卻認(rèn)識不多，需加強(qiáng)對RCHs的認(rèn)識并引起重視。