賈坤 余建群 粟麗 劉瑩 趙俊逸

肺毛霉菌病(pulmonary mucormycosis，PM)是由毛霉科真菌引起的一種機會性血管浸潤性真菌感染疾病[1]。近10多年來，由于患慢性病、基礎(chǔ)疾病、器官移植以及免疫抑制劑使用的增多，使得免疫力低下人數(shù)逐年增長，隨之PM的發(fā)病率亦不斷上升[2-3]。肺毛霉菌病(PM)發(fā)病急、進展快、病死率高，其CT表現(xiàn)復(fù)雜多樣，與肺部其他疾病鑒別困難[4]。本研究目的是通過回顧性分析28例肺毛霉菌病患者的臨床及CT資料，探討其CT影像表現(xiàn)特點，以提高對該病的診斷水平。

資料與方法

一、一般資料

收集四川大學(xué)華西醫(yī)院2015年1月至2019年1月，病理確診并病歷資料齊全的肺毛霉菌病患者28例，其中男性20例，女性8例，男女比約5 ∶2，年齡范圍3～70歲，平均年齡49.5歲；18歲以下3例，18～60歲17例，60歲以上8例。臨床癥狀包括：咳嗽、咳痰23例(82.1%)，發(fā)熱10例(35.7%)，咯血5例(17.9%)，胸痛、胸悶6例(21.4%)，伴隨其它癥狀6例(21.4%)。28例患者中，有基礎(chǔ)疾病23例(患1種基礎(chǔ)疾病20例，患2種基礎(chǔ)疾病3例)，具體是患糖尿病17例(73.9%)、白血病4例(17.4%)、支氣管擴張2例(8.7%)、慢阻肺 2例(8.7%)、淋巴瘤1例(4.3%)；近期術(shù)后病人2例，正常人3例(見表1)。

表1 28例肺毛霉菌病患者的臨床資料

二、確診方法及標(biāo)準

本組病例，經(jīng)纖維支氣管鏡活檢/灌洗19例，CT引導(dǎo)下肺穿刺5例，纖支鏡聯(lián)合肺穿刺2例，外科手術(shù)2例，均經(jīng)病理確診肺毛霉菌感染，其中3例同時合并曲霉菌感染，1例合并曲霉菌及白色念珠菌感染。診斷標(biāo)準是鏡檢發(fā)現(xiàn)特異性粗大菌絲 (10～50 um)，呈45°～90°分支，少隔或無隔[5]。

三、CT機型及檢查方法

28例患者于本院首次胸部CT檢查中，14例平掃，14例平掃+增強。CT機型：包括西門子(Siemens Somatom Defini-tion FLASH、Sensation 16，德國西門子公司)和飛利浦(Brilli-ance 64，荷蘭皇家飛利浦公司)掃描機。掃描條件：管電壓120～140 kv，管電流100～210 mAs，矩陣512×512，范圍從肺尖到肺底，層厚5mm，層距5mm，1mm薄層重建。圖像觀察：肺窗，窗位-400 HU，窗寬1800 HU；縱隔窗，窗位50 HU，窗寬350 HU。增強采用：高壓注射器注射非離子碘對比劑(碘海醇注射液)，劑量 80～85 mL，注射速度為 3.0～3.5 mL/s。

四、觀察內(nèi)容

本研究在于分析患者院內(nèi)首次CT檢查圖像，以期望獲得早期診斷依據(jù)。由2名工作滿5年放射科醫(yī)師共同閱片，采用肺窗及縱隔窗觀察，記錄病灶的部位、數(shù)量(單發(fā)、多發(fā))、CT 表現(xiàn)(描述并分型)及特殊征象(暈征、反暈征、空氣新月征、洞內(nèi)菌球征、洞內(nèi)菌絲征)等，有增強圖像的記錄病灶有無強化、強化類型。意見不一致時通過協(xié)商，達成一致結(jié)論。CT圖像中，病灶位于肺門認定為肺門型，主要病變表現(xiàn)為滲出/實變、腫塊/結(jié)節(jié)、厚壁空洞中一種類型時認定為單純性病變，上述不同類型病變混合存在時認定為混合性病變。

結(jié) 果

一、病灶分布

本組病例主要病灶分布，位于肺門區(qū)4例(右肺門3例，左肺門1例)，僅累及右肺單葉6例(右肺上葉4例，右肺下葉2例)，僅累及左肺單葉6例(左肺上葉2例，左肺下葉4例)，同時累及單/雙肺兩葉及以上者12例。

二、病灶 CT表現(xiàn)

肺毛霉菌病常存在氣道侵犯與血管浸潤，CT表現(xiàn)具有多形態(tài)、多肺段、多變化的特點，目前國內(nèi)外文獻并無明確分類標(biāo)準，國外學(xué)者[1,6]普遍是對其CT，一般資料及特殊征象做統(tǒng)計，本文借鑒祁卉卉等[7]對侵襲性肺部真菌感染的CT診斷分型，試著將28例患者CT表現(xiàn)按照以下分組進行敘述，期望有助于加強對該病的分類認識。①肺門型4例，表現(xiàn)為肺門旁軟組織密度腫塊影，密度不均，邊緣模糊，氣管-支氣管受侵，管壁不同程度增厚，管腔狹窄、閉塞，1例伴低密度肺壞死影，2例主支氣管內(nèi)見分泌物影，4例相應(yīng)肺野內(nèi)散在分布斑片、實變、小結(jié)節(jié)影，呈支氣管播散表現(xiàn)；2例CT增強掃描，肺門腫塊強化，1例病灶內(nèi)見扭曲小血管。②肺炎型(實變/斑片型)3例，1例表現(xiàn)為右肺下葉大片實變、楔形肺梗死影，密度不均，部分支氣管狹窄，增強掃描可見強化；2例表現(xiàn)為雙肺多發(fā)斑片、實變影，沿支氣管走行分布，邊緣模糊，實變內(nèi)見空氣支氣管征(圖1)，部分小實變邊緣可見磨玻璃密度影，未行增強掃描。③腫塊/結(jié)節(jié)型3例，均可見不規(guī)則軟組織腫塊影，密度不均，直徑范圍約3.5cm～6.3cm，余肺內(nèi)分布小結(jié)節(jié)、小斑片影，部分結(jié)節(jié)周圍見暈征(圖2)，部分腫塊/結(jié)節(jié)內(nèi)見液化壞死密度影(空洞未形成)；2例CT 增強，多數(shù)病灶明顯強化。④厚壁空洞型6例：4例表現(xiàn)為位于左/右肺上葉單發(fā)不規(guī)則厚壁空洞，邊界較清，形態(tài)不規(guī)則，范圍約2.8～5.1cm，洞內(nèi)無液平，可見殘留壞死物影；2例表現(xiàn)為雙肺多發(fā)大小不等的結(jié)節(jié)/腫塊、空洞，邊界較清楚，部分空洞內(nèi)見軟組織密度影，內(nèi)壁光滑或不光滑，1例見洞內(nèi)菌球結(jié)節(jié)影，1例表現(xiàn)為洞內(nèi)菌絲征(洞內(nèi)有液性壞死物、網(wǎng)狀及絲狀影)；4例CT增強病灶可見不均勻強化。⑤混合型12例：除肺門型外上述各型混合出現(xiàn)，表現(xiàn)為雙肺散在斑片、實變、結(jié)節(jié)/腫塊及空洞影(圖4)，部分實變內(nèi)見肺梗死及液性密度影，部分支氣管壁增厚、管腔狹窄，1例見反暈征，6例見空氣新月征，6例見洞內(nèi)菌球征/菌絲征；5例CT增強掃描病灶可見強化，強化程度不同。另外本組病例中，25例出現(xiàn)縱隔和/或肺門淋巴結(jié)增多、增大，16例合并少量胸腔積液。

表2 28例肺毛霉菌病患者CT影像學(xué)分型

表3 28例肺毛霉菌病患者CT特殊征象

圖1 男，49歲；右肺上葉后段見大片實變影，邊緣欠清，范圍約7.1cm×6.2cm，其內(nèi)見空氣支氣管征及低密度壞死影，周圍多發(fā)小結(jié)節(jié)、小斑片影。

圖2 女，50歲；雙肺散在結(jié)節(jié)影，大小不等，部分結(jié)節(jié)周圍見“暈征”；另見雙肺散在少許斑片、條索影，左肺下葉小肺大泡

圖3 女，27歲；右肺下葉見實變、斑片及小結(jié)節(jié)影，部分實變中央見磨玻璃密度及壞死物影，密度不均，呈“反暈征”；另見右側(cè)部分胸膜增厚、粘連。

圖4 女，67歲；右肺下葉見一空洞影，內(nèi)壁光整，洞內(nèi)見軟組織密度結(jié)節(jié)影，空洞周圍見斑片影；另見雙肺氣腫征，雙側(cè)胸膜下少許慢性炎灶，胸膜局部增厚、粘連

圖5 男，58歲；雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)、實變、斑片及條索影，邊緣清晰/模糊，結(jié)節(jié)大小不等，雙肺上葉多個空洞形成，可見洞內(nèi)菌球征

討 論

一、 肺毛霉菌病的發(fā)病特點及臨床表現(xiàn)

肺毛霉菌病(PM)屬于侵襲性真菌感染疾病(invasive fungal disease，IFD)的一種，其發(fā)病率位于侵襲性曲霉菌病、隱球菌病、念珠菌病之后，死亡率卻位列前茅[6，8-10]。PM大多急性發(fā)病，好發(fā)于免疫力低下人群，成年人發(fā)病率遠高于兒童，男性多于女性，臨床癥狀無特異性，包括咳嗽、咳痰、胸痛、發(fā)熱、咯血等，其與常見感染性疾病相比較易出現(xiàn)咯血癥狀[11]。本組病例中男性患者人數(shù)是女性的2.5倍，中老年患者占多數(shù)，這與文獻報道相符[1,12]。國內(nèi)外文獻均報道了絕大多數(shù)肺毛霉菌病患者具有1個或多個危險因素/基礎(chǔ)疾病，常見如糖尿病、血液系統(tǒng)惡性病(如白血病、淋巴瘤)、中性粒細胞減少癥、慢性肺病(如慢阻肺、支氣管擴張)等[13]，其中以糖尿病與血液系統(tǒng)疾病占多數(shù)。本組病例中，82%患者有基礎(chǔ)疾病，其中患糖尿病者居首位，多數(shù)發(fā)病于血糖控制不好時期，孫文青等[14]報道了肺毛霉菌感染發(fā)病率與糖尿病病程呈正相關(guān)；本組有3例兒童患者，均患有血液系統(tǒng)疾病，因化療導(dǎo)致免疫力低下繼發(fā)患肺毛霉菌病。目前肺毛霉菌病的診斷金標(biāo)準是病理檢查發(fā)現(xiàn)特征性菌絲，最可靠的方法仍是纖維支氣管鏡檢查或肺穿刺活檢。

二、肺毛霉菌病的病理基礎(chǔ)與CT表現(xiàn)

毛霉菌經(jīng)氣道吸入肺內(nèi)，侵犯氣管和支氣管引起管壁黏膜水腫增厚、氣管周圍滲出實變、小葉中心結(jié)節(jié)等，菌絲、分泌物及壞死物阻塞管腔可引起狹窄，繼而導(dǎo)致局限性肺氣腫或肺不張；毛霉菌具有嗜血管性，菌絲易浸潤血管引起壞死性血管炎和微血栓，CT上可表現(xiàn)為磨玻璃密度、暈征/反暈征、大結(jié)節(jié)、楔形肺梗塞等，隨病情進展，可形成空氣新月征、厚壁空洞、菌球/菌絲征等，常常伴有非特異性縱隔淋巴結(jié)增大及胸腔積液等。肺毛霉菌病CT影像表現(xiàn)呈多樣性，近乎囊括了肺部全部基本病變表現(xiàn)，不同病程時期CT征象不同，一般規(guī)律是氣道侵犯-滲出、實變、結(jié)節(jié)形成-節(jié)段性肺出血梗死-壞死物排出-厚壁空洞形成，隨病程進展常出現(xiàn)以下特征性CT征象。暈征(halo sign) 表現(xiàn)為腫塊/結(jié)節(jié)周圍的磨玻璃樣密度影，病理基礎(chǔ)是真菌浸潤血管，引起壞死性血管炎、菌栓；反暈征 (reversed hato sign)表現(xiàn)為病灶中心局灶性磨玻璃密度影，周圍高密度影，病理基礎(chǔ)是中央為細胞碎片、粘液及壞死物，周圍肺實變；空氣新月征(air crescent sign)表現(xiàn)為肺結(jié)節(jié)、腫塊或?qū)嵶冎醒雺乃澜Y(jié)構(gòu)與外周肺實質(zhì)之間形成了“新月形”低密度空氣帶，病理基礎(chǔ)是菌絲造成肺動脈栓塞，經(jīng)過治療或恢復(fù)，梗塞灶中央收縮，氣體進入，形成的新月形裂痕；洞內(nèi)菌球征/菌絲征表現(xiàn)為空洞內(nèi)球形灶或網(wǎng)格樣、絲狀物混雜影，病理基礎(chǔ)是空洞內(nèi)分布菌絲體、孢子、分泌物及細胞碎屑殘留，可凝聚形成菌球。本組患者CT表現(xiàn)以混合型為主，病情嚴重，多數(shù)伴有縱隔淋巴結(jié)增多、增大以及胸腔積液，特殊性CT征象以空氣新月征、洞內(nèi)菌球征及暈征為多見。以往文獻認為這些征象對于肺毛霉菌病的診斷具有重要價值，暈征常提示病變早期，空氣半月征、洞內(nèi)菌絲或菌球征往往出現(xiàn)在病變后期或治療好轉(zhuǎn)期，當(dāng)多種征象混合出現(xiàn)常提示病灶廣泛性播散。石玉鑄等[15]曾報道反暈征對于肺毛霉菌病診斷具有強烈提示意義。國外學(xué)者[16]追蹤了PM的隨訪CT表現(xiàn)，認為該病最常見表現(xiàn)是實變、結(jié)節(jié)/腫塊，且所有病例在病程中均可觀察到暈征/反暈征、空氣新月征等表現(xiàn)。另有國內(nèi)外個案文獻[17-18]報道了偽裝成支氣管內(nèi)腫物的PM少見表現(xiàn)類型，即病灶位于支氣管內(nèi)生長，導(dǎo)致支氣管狹窄、閉塞。本組中4例肺門型患者，病變主要侵犯氣管-支氣管，但同時均伴有病變氣道播散改變。雖然本研究分析的是患者院內(nèi)首次CT檢查圖像，但CT表現(xiàn)提示患者病情并非早期，由于患者流動性大加之CT復(fù)查情況不同，故未能對復(fù)查CT的連續(xù)分析。

三、鑒別診斷

肺毛霉菌病的CT表現(xiàn)多樣、特異性差，需要與肺部其它疾病鑒別。①肺門型，特別是表現(xiàn)為支氣管內(nèi)腫塊，應(yīng)與中央型肺癌鑒別，前者感染征象明顯、病情進展快、易出現(xiàn)液化壞死，后者具有一段時間病史，節(jié)段性支氣管狹窄/閉塞，常伴阻塞性炎癥；②腫塊/結(jié)節(jié)型，可以是單發(fā)或多發(fā)，單發(fā)的腫塊或結(jié)節(jié)可有分葉狀及毛刺征象，應(yīng)與周圍型肺癌鑒別，多發(fā)腫塊或結(jié)節(jié)時要與轉(zhuǎn)移瘤等進行鑒別診斷，當(dāng)前者伴有暈征、液化壞死時有助于鑒別；③肺炎型、厚壁空洞型，應(yīng)與普通肺炎、肺膿腫、肺結(jié)核及空洞型肺癌等相鑒別，普通肺炎多以滲出/實變?yōu)橹?，肺膿腫常常是單發(fā)病灶，肺結(jié)核具有優(yōu)勢發(fā)病肺段、常伴衛(wèi)星灶、鈣化，空洞性肺癌常見壁結(jié)節(jié)、強化明顯。④ 肺毛霉菌病還需要與其他侵襲性肺真菌感染以及肺少見疾病鑒別，如韋格氏肉芽腫、卡波氏肉瘤等，這些疾病在CT表現(xiàn)上具有相似性、無特異性，鑒別困難，國外有學(xué)者[19]比較了肺毛霉菌病與肺曲霉菌病CT表現(xiàn)，認為前者的反暈征更常見而氣道侵襲性特征則較少見。

四、治療及預(yù)后

肺毛霉菌病常規(guī)抗生素治療無效，目前國內(nèi)外指南推薦首選藥物是兩性霉素B或其脂質(zhì)體[20-21]。單獨使用藥物治療，治療周期長，當(dāng)患者病灶局限并能夠耐受手術(shù)時應(yīng)積極考慮聯(lián)合手術(shù)治療。復(fù)查胸部CT有助于治療效果評估，若病灶縮小、消失以及新月征或空洞的出現(xiàn)提示疾病治療好轉(zhuǎn)，而病灶的增大、增多/播散以及新發(fā)暈征、反暈征時提示病情惡化。文獻[22-23]報道PM患者總體生存率很差，病死率為60%～87%，死亡原因多為多器官功能障礙(MODS)，但兩性霉素與外科清創(chuàng)術(shù)的及早聯(lián)合應(yīng)用有助于提高患者的生存率。

綜上所述，肺毛霉菌病是一種機會性感染疾病，好發(fā)于免疫低下人群，臨床表現(xiàn)不具有特異性，疾病早期具有隱匿性。單純一次CT檢查，本病難與肺部其它疾病相鑒別，特征性CT表現(xiàn)的出現(xiàn)有助于縮小診斷范圍。影像醫(yī)師必須熟悉該病特點，結(jié)合患者有無基礎(chǔ)疾病/危險因素、免疫功能是否正常以及短期復(fù)查CT，將有助于本病診斷。臨床醫(yī)師及時行支氣管鏡或肺穿刺檢查有助于早期確診。