蘇甲林 趙參軍 楊建剛 張輝 鄭瑾

肺癌是全世界最常見的癌癥，包括非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(SCLC)[1]。小細(xì)胞肺癌是一種侵襲性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，雖然小細(xì)胞肺癌占肺癌的15%，但它是最具侵襲性的亞型，其特點(diǎn)是生長迅速，早期廣泛轉(zhuǎn)移，盡管對初始化療和放療有短期的療效，80%未治愈的局限期小細(xì)胞肺癌和100%廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后仍然很差[2]。小細(xì)胞肺癌的治療選擇包括化療、放療及少量手術(shù)切除，小細(xì)胞肺癌患者通常患有轉(zhuǎn)移性疾病，因此，全身化療是最常見的治療策略[3]。然而，由于對化療耐藥的快速發(fā)展，長期預(yù)后仍然很差，導(dǎo)致不良結(jié)果。在首次診斷為小細(xì)胞肺癌的患者中，大約66%的患者已經(jīng)為廣泛期，5年生存率通常在1%～3%之間[4-5]。雖然大部分小細(xì)胞肺癌對化療的總有效率約為80%，但總生存期的中位數(shù)仍在8～12個(gè)月，其總療效仍不滿意[6-7]。

腫瘤深部熱療具有化療增敏性，高溫會(huì)對癌細(xì)胞產(chǎn)生直接的細(xì)胞毒性，同時(shí)也是全身藥物化療藥物的增敏劑[8-9]。深部熱療通過加熱身體腫瘤局部使腫瘤組織局部熱量聚集，使腫瘤局部溫度較高，從而選擇性殺滅腫瘤細(xì)胞，而周圍的正常組織不受影響，并且可以增強(qiáng)細(xì)胞膜的通透性，加強(qiáng)抗腫瘤藥物的滲透吸收；加溫可增加藥物的攝取及藥物反應(yīng)速度；深部熱療同時(shí)改善腫瘤周邊血液循環(huán)，血流量增加利于化療藥物進(jìn)入腫瘤內(nèi)，引起腫瘤細(xì)胞的熱破壞來增加某些抗腫瘤藥物的細(xì)胞毒性效應(yīng)[10-13]。目前，非小細(xì)胞肺癌在綜合治療的作用下取得良好的療效，然而，對于小細(xì)胞肺癌的治療效果仍未見明顯提高，本研究對于晚期小細(xì)胞肺癌患者采用熱療和依托泊苷聯(lián)合順鉑化療的結(jié)合，可顯著提高患者的化療療效，延長患者無進(jìn)展生存期，減輕患者化療的不良反應(yīng)提高患者生存質(zhì)量。

資料與方法

一、 一般資料

80例經(jīng)影像學(xué)及病理學(xué)確診為晚期小細(xì)胞肺癌患者，均為2017年6月1日至2019年5月31日空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤?？品霞{入排除標(biāo)準(zhǔn)的住院患者，按住院順序應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法分為2組：治療組40例，對照組40例，具體資料(見表1)。

表1 兩組病人的一般臨床資料比較

二、納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)經(jīng)病理學(xué)和(或)細(xì)胞學(xué)確診為小細(xì)胞肺癌；(2)影像學(xué)檢查(CT、MR、ECT、PET/CT)有可見腫瘤，經(jīng)國際抗癌聯(lián)盟(UICC)推出的第8版肺癌TNM分期診斷為Ⅳ期；(3)KPS評分≥70分，預(yù)計(jì)存活時(shí)間大于6個(gè)月；(4)具有1個(gè)以上可測量病灶或客觀性病灶指標(biāo)；(5)粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥2.0×109/L，血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L，血紅蛋白≥90g/L；(6)膽紅素、血肌酐、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)在正常范圍內(nèi)(若有肝轉(zhuǎn)移，則 ALT 及 AST 應(yīng)≤1.5 倍正常值上限)；(7)簽署知情同意書。

三、排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)化療相關(guān)禁忌癥者；(3)不能堅(jiān)持治療或不配合治療之患者；(4)有顱內(nèi)轉(zhuǎn)移患者；(5)患者有出血性疾病；(5)體內(nèi)有金屬材料植入者；(6)患有精神障礙疾病，不能配合者。

四、剔除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入后未按試驗(yàn)方案治療的病例；(2)出現(xiàn)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶需要全腦放療者；(3)試驗(yàn)中自行退出或不能堅(jiān)持治療者；(4)出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件或嚴(yán)重不良反應(yīng)者；(5)臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)嚴(yán)重的其它并發(fā)疾病者。

研究方法

一、對照組(Chemotherapy，CT)

給予入組患者EP方案全身化療：依托泊苷注射液(齊魯制藥有限公司)100 mg/m2ivgtt d1-3聯(lián)合注射用順鉑(齊魯制藥有限公司)75 mg/m2總量分成3 d使用溶于生理鹽水 250mL，每21 d一周期。

治療組(Deep hyperthermia combined with chemotherapy, HCT)：化療方案同對照組，同時(shí)于化療每開始d1-3于化療結(jié)束后給予腫瘤原發(fā)灶深部熱療每天1次，患者平躺或俯臥在治療平臺，使用ZD型體外電場熱療機(jī)(ZD-2001，Ⅰ類BF型，威海眾恒醫(yī)療設(shè)備有限公司)，調(diào)節(jié)上電極距人體約5cm，頻率為 50Hz，輸出功率 1650VA，治療靶區(qū)設(shè)置在肺內(nèi)原發(fā)病灶處體表投影區(qū)域，調(diào)節(jié)溫度持在41～43℃之間(測量患者體外模擬溫度在 42℃左右)，持續(xù)50 min，熱療后囑患者飲用500溫水，避免脫水。

二、觀察指標(biāo)

1 近期療效 每2個(gè)周期復(fù)查一次影像學(xué)檢查，按照 RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評價(jià)。包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、進(jìn)展(PD)以及穩(wěn)定(SD)。疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%?；熃Y(jié)束后，每月復(fù)查一次評估患者的無進(jìn)展生存期。

2 KPS評分 KPS評分量表：依據(jù)病人能否正?；顒?dòng)、病情、生活自理程度，對病人的健康狀況進(jìn)行評分，總分為100分，每10分為一個(gè)等級，本研究入組患者符合KPS評分≥70分。

3 不良反應(yīng) 采用NCI-CTCAE 藥物毒副反應(yīng)評定標(biāo)準(zhǔn)，分為0～Ⅳ度。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料使用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料使用t檢驗(yàn)，P<0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組患者臨床療效的比較

治療組患者的緩解率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0. 05)(見表 2)。研究組患者中位PFS為6個(gè)月，顯著大于對照組的中位PFS為4個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0. 05)(見圖1)。

表2 兩組細(xì)胞肺癌患者的療效比較

圖1 兩組小細(xì)胞肺癌患者的無進(jìn)展生存期比較

二、兩組治療前后KPS評分變化

對2組患者在化療前和化療結(jié)束后均使用KPS評估量表測評，治療組KPS評分較化療前顯著增加(P<0.05)，對照組KPS評分較化療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表3)。

表3 兩組患者治療前后KPS評分比較

三、兩組小細(xì)胞肺癌患者的毒性和不良反應(yīng)比較

將2組患者于化療前和化療結(jié)束后，熱療聯(lián)合化療組在粒細(xì)胞、血小板及惡心、嘔吐的副反應(yīng)均較單純化療組降低，但其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表4)。

表4 兩組小細(xì)胞肺癌患者的毒性和不良反應(yīng)比較[n(%)]

討 論

小細(xì)胞肺癌對化療非常敏感，大多數(shù)患者化療后腫瘤縮小，廣泛期小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療是聯(lián)合化療，目前依托泊苷聯(lián)合順鉑是小細(xì)胞肺癌的一線治療方案。研究表明，對于晚期小細(xì)胞肺癌依托泊苷聯(lián)合化療后患者很快再出現(xiàn)進(jìn)展，然而，由于小細(xì)胞肺癌對化療的耐藥，導(dǎo)致患者總效仍不佳，預(yù)后很差[14]。本研究在晚期小細(xì)胞肺癌患者化療的同時(shí)給予深部熱療，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞膜的通透性，有利于抗腫瘤藥物的進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，增敏化療，提高療效。

腫瘤深部熱療是應(yīng)用能量加熱人體全身或局部，使腫瘤組織局部溫度上升到有效治療溫度，并保持一段時(shí)間，從而使腫瘤細(xì)胞凋亡，又不損傷正常組織的一種輔助治療方法[15]。熱療是晚期惡性腫瘤的重要治療策略，已有報(bào)道通過與放療和化療協(xié)同作用來提高某些腫瘤如前列腺癌、卵巢癌、直腸癌、軟組織肉瘤的治療效果[16-17]。雖然確切的分子機(jī)制仍然難以捉摸，但一些研究表明，高溫會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的脫氧核糖核酸、蛋白質(zhì)和膜損傷，并干擾細(xì)胞周期 脫氧核糖核酸和蛋白質(zhì)合成。所有這些都可能直接或通過觸發(fā)凋亡途徑導(dǎo)致細(xì)胞死亡[18]。研究發(fā)現(xiàn)，高溫可以阻礙脫氧核糖核酸的修復(fù)，并且可以使癌細(xì)胞對脫氧核糖核酸破壞劑敏感，例如吉西他濱、嘧啶類似物、順鉑及環(huán)磷酰胺等[19-22]。

研究表明，高溫可以提高腫瘤中醌氧還原酶的活性，從而提高β-拉帕醌對癌細(xì)胞的體外和體內(nèi)細(xì)胞毒性，此外，熱療可以通過抑制DNA-PK激酶活性來增強(qiáng)無線電敏感性雙鏈斷裂修復(fù)過程中缺乏非同源末端連接和/或同源重組途徑[23]。在一項(xiàng)隨機(jī)3期多中心研究中，局部熱療的新輔助化療對局部高風(fēng)險(xiǎn)軟組織肉瘤患者的局部無進(jìn)展生存期明顯優(yōu)于單純新輔助化療[24]。多西紫杉醇聯(lián)合腹腔熱灌注化療能有效改善控制晚期卵巢癌患者腹水率、腫瘤緩解率和CA125下降率的總有效率。本研究對晚期小細(xì)胞肺癌患者，在化療的同時(shí)聯(lián)合深部熱療，可顯著提高患者的化療療效及減輕患者化療的不良反應(yīng)，延長患者生存時(shí)間，提高患者生存質(zhì)量[16,25-26]。

本研究對晚期小細(xì)胞肺癌患者給予深部熱療聯(lián)合依托泊苷和順鉑方案化療，研究結(jié)果顯示，治療組患者中位PFS較對照組患延長2個(gè)月，且患者化療后體能也明顯改善；并可以減輕患者化療的不良反應(yīng)，提高患者生存質(zhì)量。綜上所述，晚期小細(xì)胞肺癌患者采用化療聯(lián)合深部熱療的臨床療效優(yōu)于單獨(dú)化療治療，效果確切，值得臨床推廣。