董 賀 崔 林 于 亮 宋 健 紀(jì)莉莉 牟亞男 張立軍

（大連醫(yī)科大學(xué)附屬大連市第三人民醫(yī)院眼科，遼寧 大連 116031）

感染性角膜疾病是發(fā)展中國家居第二位的致盲原因[1-3]，其中真菌感染比例近50%[4-6]，逐年增加。真菌性角膜潰瘍病程長、藥物治療效果差[7]。目前藥物無法控制的真菌性角膜潰瘍的主要治療方法是角膜移植手術(shù)。而供體嚴(yán)重匱乏和昂貴的費(fèi)用使很多患者錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)或放棄治療，嚴(yán)重?fù)p害視力，甚至眼球摘除。為達(dá)成保留眼球和提高有效視力的目標(biāo)[8]，我們采用角膜病灶板層切除術(shù)聯(lián)合角膜繃帶鏡及局部和全身抗真菌藥物進(jìn)行了探索性臨床治療觀察。

1 對象與方法

1.1 治療對象：本研究遵循赫爾辛基宣言，經(jīng)本院道德倫理委員會批準(zhǔn)，治療對象知情同意并簽字。

選取2018年1月～6月就診于我院確診為真菌性角膜潰瘍16例（16眼），男性9例（9眼），女性7例（7眼），年齡31.0～63.0歲，平均（43.5±11.6）歲。病程3 d～2個(gè)月，平均（18.8±10.3）d。其中2例糖尿病病史、3例高血壓病病史、1例翼狀胬肉術(shù)后局部使用糖皮質(zhì)激素史。伴前房積膿5眼，伴白內(nèi)障4眼。其中病灶位于角膜中央5眼，旁中央7眼，周邊部4眼。初次就診于我院前分別經(jīng)過抗細(xì)菌、抗病毒、抗真菌或局部糖皮質(zhì)激素治療。術(shù)前角膜病灶最大浸潤深度85～429（254.80±107.87）μm，最大直徑3.0～5.6（4.79±1.56）mm。入組標(biāo)準(zhǔn)如下：角膜刮片涂片或培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)真菌菌絲；確診后抗真菌藥物治療7 d無效或病情惡化；B超排除眼后節(jié)炎癥。

1.2 手術(shù)方法：0.4%鹽酸奧布卡因眼液眼球表面麻醉。0.2%氟康唑注射液沖洗結(jié)膜囊和角膜表面，術(shù)中保持角膜表面干燥，角膜上皮刀去除病灶壞死組織，自病灶邊緣0.5～1.0 mm環(huán)鉆刻痕，先向下斜行剖切病變角膜基質(zhì)，0.12 mm有齒顯微鑷向上牽拉感染組織切面呈白色絲狀，鞏膜隧道刀向病灶中心平行剖切清除感染組織，修整病灶邊緣呈平緩坡狀。浸潤深度＜1/3角膜厚度時(shí)反復(fù)剖切至剩余基質(zhì)透明，浸潤深度＞1/3角膜厚度時(shí)最多切除1/3基質(zhì)。術(shù)畢平衡鹽溶液沖洗，均戴角膜繃帶鏡（強(qiáng)生視力?。?。

1.3 藥物治療：手術(shù)結(jié)束局部5%那他霉素點(diǎn)眼。術(shù)后1 h開始抗真菌藥物治療，5%那他霉素眼液每30 min點(diǎn)眼，伊曲康唑300 mg每天1次口服3周，0.3%玻璃酸鈉眼液每天43次點(diǎn)眼，0.5%左氧氟沙星眼液每天4次點(diǎn)眼。根據(jù)病情藥物逐漸減量，炎癥治愈后1個(gè)月停藥。

1.4 觀察指標(biāo)和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：術(shù)前完善眼部檢查包括裸眼視力和最佳矯正視力（LogMAR）、眼壓、角膜厚度、病灶最大深度及直徑。角膜厚度、病灶最大深度及直徑以裂隙燈顯微鏡和眼前節(jié)OCT（Visante OCT;Zeiss，Inc，Jena，Germany）確定。應(yīng)用icare眼壓計(jì)測量眼壓。術(shù)后隨訪至少12個(gè)月，觀察裸眼視力和最佳矯正視力、角膜上皮修復(fù)時(shí)間、炎癥治愈時(shí)間、角膜混濁情況。炎癥治愈標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)膜無充血，角膜上皮修復(fù)，角膜無浸潤，角膜無水腫。術(shù)后7 d內(nèi)每天角膜熒光素鈉染色評估角膜上皮修復(fù)情況，Haze分級評估角膜混濁情況。數(shù)據(jù)算術(shù)平均數(shù)采用配對t檢驗(yàn)，使用SPSS22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，P＜0.05有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本組16眼中15眼炎癥治愈，除外角膜變薄及2眼角膜后膨隆無其他并發(fā)癥。1眼角膜自溶穿孔行眼球摘除術(shù)，未納入統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)分析。

2.1 視力：治愈15眼術(shù)前及術(shù)后1個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月裸眼視力和最佳矯正視力平均數(shù)（LogMAR）見列表1。術(shù)前UCVA和BCVA相比無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.16），術(shù)前和術(shù)后1個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月UCVA相比有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（分別P=0.0016，P=0.0007，P=0.0007），術(shù)前和術(shù)后1個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月BCVA相比有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（分別P=0.0008，P=0.0007，P=0.00045），術(shù)后12個(gè)月BCVA與UCVA相比有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.0016）。

表1 術(shù)前和術(shù)后1、6、12個(gè)月視力（）

表1 術(shù)前和術(shù)后1、6、12個(gè)月視力（）

2.2 角膜厚度和眼壓：術(shù)前角膜厚度580～841（643.69±72.51）μm，術(shù)后角膜厚度282～530（388.80±116.75）μm，較術(shù)前變薄。術(shù)前眼壓10.0～20.5（15.38±3.16）mm Hg，術(shù)后眼壓9.0～18.5（13.70±3.02）mm Hg。

2.3 角膜上皮修復(fù)和角膜炎癥治愈時(shí)間：角膜上皮在3～7（4.80±1.37）d內(nèi)完全修復(fù)，角膜熒光素鈉染色陰性。角膜炎癥在7～30（14.47±7.83）d內(nèi)治愈。

2.4 角膜混濁情況：應(yīng)用角膜haze分級系統(tǒng)評估角膜混濁情況。0.5級3眼，1級5眼，2級5眼，3級2眼。

2.5 并發(fā)癥觀察：1眼外院翼狀胬肉術(shù)后繼發(fā)真菌感染并使用局部糖皮質(zhì)激素眼液2個(gè)月，角膜自溶，術(shù)后自溶發(fā)展穿孔合并視網(wǎng)膜脫離行眼球摘除術(shù)。14眼除外角膜變薄及2眼出現(xiàn)角膜擴(kuò)張無其他并發(fā)癥。

3 討論

真菌性角膜潰瘍的治療極具挑戰(zhàn)性[9]，在中國是首位感染性角膜疾病。治療藥物種類少，穿透性差，很難在組織中形成有效濃度，藥物治療病程長達(dá)2～3個(gè)月[9-10]，極少患者能夠堅(jiān)持治療。真菌性角膜潰瘍手術(shù)治療包括角膜清創(chuàng)術(shù)、結(jié)膜瓣遮蓋術(shù)、角膜板層切除術(shù)、角膜移植術(shù)等。角膜清創(chuàng)術(shù)僅能清除淺表壞死組織，對藥物穿透角膜組織達(dá)到有效濃度幫助有限；結(jié)膜瓣遮蓋術(shù)僅適用于角膜緣處病變，加重角膜混濁；角膜板層切除術(shù)聯(lián)合抗真菌藥物角膜基質(zhì)內(nèi)注射取得了良好的效果，同板層和穿透性角膜移植術(shù)成為治療嚴(yán)重真菌角膜感染的有效方法[9.11-13]，角膜板層切除術(shù)聯(lián)合抗真菌藥物基質(zhì)內(nèi)注射僅適用于位于淺基質(zhì)層病灶直徑＜5 mm或中央病灶＜3 mm病例[9]，角膜移植手術(shù)存在移植失敗、并不是所有角膜移植手術(shù)都能夠提供良好視力等問題[14]。在中國，真菌感染性角膜疾病多發(fā)生在從事體力勞動的青壯年人群，收入低微、角膜供體缺乏、角膜移植手術(shù)治療費(fèi)用高昂、患者術(shù)后隨診依從性差等原因使角膜移植手術(shù)不能成為治療真菌性角膜疾病的首選方法。由于真菌在角膜內(nèi)生長方式的特點(diǎn)不同，大部分真菌呈水平生長，角膜板層移植手術(shù)成為治療真菌感染性角膜疾病的安全有效方法[12]，角膜病灶板層切除同樣成為可行的治療方法[15]。

我們觀察角膜病灶板層切除術(shù)聯(lián)合角膜繃帶鏡及局部和全身抗真菌藥物能否成為安全、有效、經(jīng)濟(jì)的治療真菌性角膜潰瘍首選方法。角膜病灶板層切除可以清除深層壞死組織和大部分真菌，利于藥物在角膜內(nèi)滲透；病灶邊緣修整光滑呈緩坡狀及佩戴角膜繃帶鏡可以促進(jìn)上皮爬行修復(fù)，保護(hù)新生上皮；局部5%那他霉素眼液和口服伊曲康唑可以擴(kuò)大抗菌譜，利于殘余真菌清除。

本組病例16眼中15眼治愈，與術(shù)前UCVA LP-20/50（1.80±1.23）和BCVA LP-20/40（1.79±1.24）相比，術(shù)后隨訪12個(gè)月時(shí)UCVA 20/250-20/20（0.75±0.37）和BCVA 20/200-20/20（0.64±0.31）有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，恢復(fù)有效視力，同時(shí)保留屈光手術(shù)提高視力的機(jī)會；角膜厚度變薄，由術(shù)前580～841μm（643.69±72.51）μm減少為術(shù)后282～530μm（388.80±116.75）μm，除手術(shù)切除部分病灶外，有術(shù)前角膜炎癥水腫造成角膜厚度增加的因素存在；手術(shù)對眼壓沒有顯著影響；角膜繃帶鏡在感染性角膜疾病的使用存在爭議，在我們的病例中術(shù)后全部使用角膜繃帶鏡，角膜上皮修復(fù)后摘除，15眼在3～7（4.80±1.37）d內(nèi)完全修復(fù)，可能與繃帶鏡覆蓋角膜病灶和裸露神經(jīng)、打破角膜刺激癥狀-流淚-角膜上皮水腫-角膜刺激癥狀的惡性循環(huán)有關(guān)。刺激癥狀及流淚減輕使局部藥物的治療效用提高；角膜繃帶鏡有固定角膜上皮及加速角膜上皮修復(fù)作用；快速修復(fù)的角膜上皮減輕角膜基質(zhì)水腫；加速角膜潰瘍的愈合；另外由于角膜繃帶鏡的藥物緩釋載體作用使持續(xù)的抗真菌藥物治療成為可能。未觀察到加重原有或合并其他感染；炎癥治愈時(shí)間為7～30（14.47±7.83）d，較以往研究單純藥物治療（28.9±19.1）d和（36.1±20.2）d明顯縮短病程；術(shù)后因病灶位置和直徑、角膜混濁、殘余角膜厚度等因素引起的角膜散光是影響視力的主要因素之一，治愈15眼存在不同程度角膜散光-0.50～-7.0（-3.35±1.87）D，其中2眼病灶直徑大、浸潤深，殘余基質(zhì)薄導(dǎo)致角膜擴(kuò)張；術(shù)后角膜內(nèi)皮角膜內(nèi)皮密度1569～2737（2176.20±361.87）個(gè)/mm2），變異系數(shù)5%～16%，驗(yàn)證了角膜基質(zhì)反復(fù)板層剖切不會造成角膜內(nèi)皮損失；術(shù)后角膜haze 0.5～3級（1.50±0.85），其中2眼因病灶深術(shù)中殘余浸潤明顯雖經(jīng)治愈仍形成3級haze。前房積膿5眼經(jīng)治療后積膿消失，考慮為炎性反應(yīng)性，并非真菌直接感染前房。其中1例為翼狀胬肉術(shù)后，病程2個(gè)月，就診前應(yīng)用局部糖皮質(zhì)激素，角膜自溶呈絮狀，水腫明顯，浸潤深度和角膜厚度分別為315 μm和580 μm，術(shù)后無法控制病情，角膜自溶穿孔，合并視網(wǎng)膜脫離，最終行眼球摘除術(shù)。

綜上所述，在保留安全的殘余角膜厚度前提下，應(yīng)用角膜病灶板層切除術(shù)盡量切除感染組織，術(shù)后佩戴角膜繃帶鏡促進(jìn)潰瘍區(qū)角膜上皮修復(fù)，聯(lián)合局部和全身抗真菌藥物治療真菌性角膜潰瘍安全有效、經(jīng)濟(jì)便利、易于進(jìn)行廣泛臨床開展，有望成為發(fā)展中國家治療此類疾病的首選方法。