宣自學(xué)，張國(guó)兵，葉曉蘭，黃 萍

(浙江省人民醫(yī)院，杭州醫(yī)學(xué)院附屬人民醫(yī)院藥學(xué)部，浙江 杭州 310014)

自2019年12月以來(lái)，新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)感染的肺炎(COVID-19)已對(duì)公共衛(wèi)生造成重大威脅[1]。值得關(guān)注的是，除呼吸系統(tǒng)外，大量的COVID-19患者還表現(xiàn)出各種程度的肝損傷臨床特征[2-3]。本文將初步探討COVID-19患者肝損傷的原因。

1 基于文獻(xiàn)分析COVID-19患者肝損傷原因

Chen等[4]在99名COVID-19患者中，發(fā)現(xiàn)有43例患者出現(xiàn)了不同程度的肝功能損傷。目前，多項(xiàng)研究表明COVID-19感染患者的肝損主要是由于全身炎癥反應(yīng)、多器官功能障礙、呼吸窘迫綜合征、藥物相關(guān)性肝損傷等非病毒因素所致的繼發(fā)性肝損傷。例如，Huang等[5]發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2與SARS引起的肝損傷情況不同，COVID-19患者肝損傷以首發(fā)表現(xiàn)的非常少見，多以繼發(fā)性肝損傷為主。另有文獻(xiàn)報(bào)道，SARS-CoV-2感染可激活人體免疫細(xì)胞，造成免疫細(xì)胞的過(guò)度聚集、促炎細(xì)胞因子大量釋放，進(jìn)而導(dǎo)致肺、肝臟、心肌、腎臟等多器官損害[6]。因此，細(xì)胞因子風(fēng)暴是COVID-19患者發(fā)生肝損傷的重要原因之一。此外，有研究報(bào)道呼吸窘迫綜合征時(shí)缺氧引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)的同時(shí)，促使活性氧的不斷增加，活性氧及其過(guò)氧化產(chǎn)物可激活對(duì)氧化還原敏感的轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)一步啟動(dòng)多種促炎因子的釋放繼而誘導(dǎo)肝損傷，提示呼吸窘迫綜合征導(dǎo)致的低氧內(nèi)環(huán)境也是COVID-19患者繼發(fā)性損傷因素之一。Chai等發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2的受體ACE2在肝細(xì)胞中低表達(dá)(2.6%)，在膽管細(xì)胞中高表達(dá)，提示COVID-19有可能會(huì)損傷膽管細(xì)胞，并推測(cè)COVID-19患者的肝損傷可能是由于膽管細(xì)胞損傷引起的。

藥物性肝損傷可能是COVID-19患者肝功能異常的重要原因之一，需要引起重視。目前常用治療COVID-19的藥物中，莫西沙星與暴發(fā)性肝炎風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，莫西沙星可導(dǎo)致患者肝功能衰竭而危及生命[7]。有研究報(bào)道[8]并臨床證實(shí)洛匹那韋確實(shí)有效抗擊新型冠狀病毒，但洛匹那韋/利托那韋主要經(jīng)肝臟CYP3A代謝，較易引起血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高[9]。甲潑尼龍也主要經(jīng)CYP3A4酶代謝，具有輕度肝毒性，與HIV蛋白酶抑制劑(如洛匹那韋)合用時(shí)會(huì)增加肝損的風(fēng)險(xiǎn)[10]。抗病毒藥物阿比多爾也有肝損的不良反應(yīng)，發(fā)生率約為6.2%，主要表現(xiàn)包括血清轉(zhuǎn)氨酶增高。曾有文獻(xiàn)顯示氯喹可引起超敏反應(yīng)進(jìn)而導(dǎo)致肝損傷[11]。中藥和中成藥方面，藿香正氣膠囊有易致肝損的成分(蒼術(shù)、半夏)；連花清瘟膠囊中大黃會(huì)干擾膽紅素代謝途徑導(dǎo)致黃疸，貫眾和麻黃也能引起肝毒性。血必凈可引起消化系統(tǒng)方面的不良反應(yīng)，包括肝功能異常，肝毒性成分可能是丹參。清肺排毒湯中麻黃、澤瀉、茯苓、柴胡、黃芩、姜半夏等均可引起肝損傷。綜上所述，臨床廣泛應(yīng)用的治療COVID-19的藥物中，莫西沙星、洛匹那韋/利托那韋、藿香正氣膠囊、連花清瘟膠囊、血必凈、甲潑尼龍、阿比多爾，以及清肺排毒湯等均有致肝損傷的可能，臨床使用時(shí)應(yīng)注意藥物性肝損的可能。

2 典型臨床病例分析

本文觀察了兩個(gè)可疑藥物性肝損的COVID-19臨床病例(輕癥)，A患者為70歲男性，治療d 12發(fā)現(xiàn)肝功能異常(ALT 107 U·L-1，AST無(wú)異常)。此時(shí)患者核酸已轉(zhuǎn)陰性，且懷疑患者肝損由抗病毒藥物引起，所以停阿比多爾顆粒和洛匹那韋/利托那韋片，并且給予異甘草酸鎂針護(hù)肝治療，隨后該患者ALT值呈逐漸下降趨勢(shì)。B患者為63歲女性，入院給予阿比多爾顆粒和洛匹那韋/利托那韋片抗病毒治療后，在d 9發(fā)現(xiàn)ALT升高(58 U·L-1)，當(dāng)天停洛匹那韋/利托那韋片，d 12 ALT仍然異常(65 U·L-1)，此時(shí)患者核酸已轉(zhuǎn)陰性。d 13停阿比多爾顆粒，且先后給予復(fù)方甘草酸苷膠囊(d 13～14)、異甘草酸鎂針(d 15～18)進(jìn)行護(hù)肝治療，患者在d 15 ALT達(dá)最高值(152 U·L-1)，隨后有下降趨勢(shì)。這兩個(gè)案例均提示，患者入院時(shí)ALT均正常，抗病毒治療(阿比多爾、洛匹那韋/利托那韋)過(guò)程中ALT異常升高，?？共《舅幬锊⑦M(jìn)行護(hù)肝(異甘草酸鎂)治療后，患者肝功能異常情況能明顯改善。查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，血清ALT的上升較AST對(duì)診斷藥物性肝損意義可能更大，且敏感性較高。COVID-19患者的肝損也以ALT升高為主，提示藥物性肝損的可能性較大，見Fig 1。

Fig 1 The changes of ALT and AST in two COVID-19 patients A: patient 1; B: patient 2

3 討論

綜上所述，COVID-19患者的肝功能異?？赡苁怯啥喾N非病毒因素所致的繼發(fā)性肝損傷，其中藥物性肝損傷的可能性較大。目前尚無(wú)確切證據(jù)表明預(yù)防性應(yīng)用抗炎保肝藥物可減少藥物性肝損的發(fā)生，但臨床應(yīng)了解哪些藥物有潛在肝毒性，并在使用這些藥物時(shí)加強(qiáng)肝功能檢測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝損傷并給予合理的治療。