黃衛(wèi)華，張偉

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院臨床藥理研究所，湖南 長沙 410008）

美國國家研究委員會（National Research Counsil，NRC）在2011 年提出了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)這一新概念，引起了全世界醫(yī)學(xué)研究人員和臨床醫(yī)生的廣泛關(guān)注。精準(zhǔn)醫(yī)療（precision medicine）是以個體化醫(yī)療為基礎(chǔ)將個體遺傳基因、生活環(huán)境與習(xí)慣差異考慮在內(nèi)的疾病預(yù)防與治療的新興方法。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)區(qū)別于基因組醫(yī)學(xué)，后者主要利用患者的個體基因組信息進(jìn)行疾病治療，而精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)不僅涉及基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)，還包括了個體生活方式、腸道菌群等環(huán)境因素。

過去幾十年，藥物基因組學(xué)以藥物效應(yīng)及安全性為目標(biāo)，研究各種基因變異與藥效及安全性的關(guān)系。現(xiàn)有遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)研究只能解釋藥物反應(yīng)中約60%的個體差異[1]。因此，更加系統(tǒng)全面地解釋藥物反應(yīng)的個體差異，需要探索更多與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)相關(guān)因素（如腸道菌群）。

近年來，腸道微生物因其在人體中的重要作用被認(rèn)為是人類的第二基因組[2]。個體共生腸道微生物約500 ～ 1 500 種，其中大部分是厭氧菌，少數(shù)為古細(xì)菌、病毒等[3]。人類腸道菌群中最主要菌屬有：擬桿菌屬（Bacteroides）、雙歧桿菌屬（Bifidobacterium）、梭菌屬（Clostridium）、真細(xì)菌屬（Eubacterium）、埃希菌屬（Escherichia）、梭桿菌屬（Fusobacterium）、乳桿菌屬（Lactobacillus）和消化鏈球菌屬（Peptostreptococcus），但其α-多樣性和β-多樣性具有很大的個體差異[4]。越來越多的研究表明，腸道菌群在藥物的藥效學(xué)和藥代動力學(xué)中扮演著重要角色[5-7]，因此，人體腸道菌群或許可以為特定藥物反應(yīng)的個體差異提供一個合理的解釋[8-10]。

藥物微生物組學(xué)（pharmacomicrobiomics）主要研究人體微生物差異如何影響藥物的吸收、分布、代謝、排泄（ADME）和毒性。毋庸置疑，腸道微生物在藥物的安全性和有效性方面的貢獻(xiàn)將為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展開啟新紀(jì)元[1,3]。

1 藥物微生物組學(xué)

藥物微生物組學(xué)是藥物基因組學(xué)的自然延伸，是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的特定分支領(lǐng)域，不僅從微生物群落層面還從基因組層面研究藥物與人體微生物之間的相互作用；其一方面關(guān)注腸道微生物如何通過影響藥物的生物轉(zhuǎn)化以及藥物的ADME 等影響藥代動力學(xué)和藥效學(xué)[1,11]；另一方面關(guān)注藥物改變菌群的結(jié)構(gòu)和功能從而影響藥物效應(yīng)和安全。

1.1 藥物微生物組學(xué)的發(fā)展

2007 年底美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）宣布正式啟動醞釀了2年之久的人類微生物組計劃（Human Microbiome Program，HMP）[12]。該計劃的重點是通過元基因組學(xué)的方法研究人體內(nèi)的微生物群的結(jié)構(gòu)變化與人類健康之間的關(guān)系[13-14]。針對藥物的生物轉(zhuǎn)化和生物降解與微生物之間的相互作用已開展了大量的研究[3]，而藥物微生物組學(xué)是2010 年出現(xiàn)的一個新概念。HMP 促進(jìn)了藥物微生物組學(xué)的產(chǎn)生與發(fā)展，使之前分散的藥物微生物學(xué)研究更加系統(tǒng)[15-17]。

最初，腸道微生物的基因組測序只是用來分析腸道中的微生物類別，由于腸道生態(tài)系統(tǒng)非常復(fù)雜且腸道微生物與宿主之間存在共生關(guān)系，故無法推斷其具體的功能和生物學(xué)活性[18]。因此，僅通過基因組測序技術(shù)來構(gòu)建一個健康人共有的“核心微生物組”非常之艱難，以致藥物微生物基因組學(xué)的發(fā)展似乎進(jìn)入了瓶頸期。隨著高通量測序和宏基因組學(xué)等新研究方法的不斷發(fā)展和應(yīng)用，藥物微生物組學(xué)取得了新的突破，基于種屬和基因水平上展開研究，發(fā)現(xiàn)腸道微生物的組成因人而異，但其基因所編碼的酶代謝等功能卻相對穩(wěn)定，這為藥物微生物基因組學(xué)的進(jìn)一步研究提供了可能[19-20]。

藥物微生物組學(xué)與生物信息學(xué)、系統(tǒng)藥理學(xué)和毒理學(xué)的結(jié)合擴(kuò)大了個體化醫(yī)學(xué)的范籌[21-22]。在不久的將來，藥物微生物組學(xué)將為新藥設(shè)計和精確治療的發(fā)展提供巨大的推動力[15,23]。

1.2 腸道微生物

腸道微生物主要指寄居在人體胃腸道的真核微生物（如噬菌體、古細(xì)菌和真菌）以及一些病毒，腸道微生物與腸道微生物組是2 個不同的概念，有“人類的第二大腦”之稱的腸道微生物組是指腸道微生物攜帶的基因，但是目前微生物組也常用于指代微生物本身[24-25]。近年來，這個由數(shù)億微生物聚集形成的“超級生物體”吸引了國內(nèi)外研究者廣泛關(guān)注[24]。腸道黏膜表面以及腸腔內(nèi)生活著1 000 多種微生物，其組成非常豐富[4]，主要可以分三大綱類，即古細(xì)菌綱（Aarchaea）、細(xì)菌綱（Bacteria）和真菌綱（Eucarya）。

隨著測序技術(shù)的發(fā)展，元基因組學(xué)取得了許多突破性進(jìn)展，腸道微生物這一復(fù)雜生物體的神秘面紗被逐步揭開。腸道微生物組編碼大約330 萬個特定基因，是人類基因組編碼基因數(shù)量的100 倍以上[26]。因此，腸道微生物組被認(rèn)為是人體的第二基因組，其與人類基因組通過與環(huán)境因素交互作用以不同方式影響人類的健康。人類遺傳基因組之間的序列差異僅約0.1%，但不同個體之間腸道微生物群的差異可達(dá)到 80% ～ 90%[27]。

來自歐洲生物信息學(xué)研究所的研究人員新發(fā)現(xiàn)了近2 000 種生活在人類腸道中的細(xì)菌，重建了來自11 850 個人類腸道微生物組中的92 143 個基因組[28-29]。這些新鑒定的基因組大大擴(kuò)展了人類集體腸道微生物已知的物種譜，為人類腸道微生物基因組譜寫了新的藍(lán)圖。

1.2.1 腸道微生物的個體差異 雖然人體腸道微生物的主要組成類群非常相似，但在不同宿主個體間，不同微生物類群的相對豐度和菌株種類存在很大差異[30]。了解腸道菌群個體間差異對各種疾病的危險因素或生物標(biāo)志物的影響，將為深入了解宿主與微生物在人類健康和疾病中的相互作用提供幫助[31]。大量研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群組成失衡與糖尿病、肥胖癥和癌癥等疾病之間存在密切相關(guān)性[32-34]。與人類基因組相比，微生物組具有更大的可塑性，或許可以成為目前醫(yī)學(xué)難題的突破口[11]。腸道菌群結(jié)構(gòu)和多樣性受到許多因素的影響，比如宿主的飲食習(xí)慣、藥物使用、地域、年齡和生理狀況等[35]。

不同人群由于膳食習(xí)慣的不同，對于膳食因子的攝入有很大不同，由此引起的腸道微生物組成、結(jié)構(gòu)與功能也會存在較大差異[36]。隨著腸型這一概念的提出與發(fā)展，人們對腸道微生物物種組成和功能的認(rèn)知快速增加，目前的研究將腸型分為擬桿菌型（ETB）、普雷奧氏菌型（ETP）和瘤胃球菌型（ETF）3 類[37]。人體腸道中核心菌群與膳食模式中蛋白、脂肪和糖類成分的比例有關(guān)[37]。對歐洲兒童（西方特色飲食）及非洲兒童（非洲農(nóng)村飲食）的腸道微生物研究表明，相比于歐洲兒童，非洲兒童腸道微生物種群中厚壁菌門豐度偏低而擬桿菌門則偏高[38]。

藥物，尤其是抗生素、質(zhì)子泵抑制劑等會對腸道微生物組產(chǎn)生巨大影響，這是導(dǎo)致腸道微生物個體差異的主要原因之一[8]。許多其他因素[例如性別、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、睡眠和運動]可以解釋個體間差異，但無法說明個體內(nèi)的差異[9]。

研究表明，不同人同一部位的微生物群落組成差異很大，同一個人的不同部位的微生物群落組成也顯著不同[8]。比如，口腔、食道、胃以及大小腸中的微生物無論是在種類還是豐度上均明顯不同。小腸中主要存在消化鏈球菌屬，而這類菌在大腸中很少見[8,39]。小腸中還有大量專門用于消化簡單的碳水化合物的富含革蘭陽性微生物[8,39]。大腸中的微生物種類最豐富，微生物代謝主要發(fā)生在該器官[36]。

腸道菌群的組成會隨年齡而變化。分娩方式會影響嬰兒的微生物定植，自然分娩的嬰兒出生幾天后就含有大量的乳酸菌[40]。嬰兒體內(nèi)微生物的多樣性通常很低。隨著年齡的增長人體微生物的種類和數(shù)量均會增加，約2.5 歲時，人類腸道微生物組的組成、多樣性和功能就會與成年人的相似，并在此后保持一個相對穩(wěn)定的狀態(tài)，直到65 歲以后，人體中的擬桿菌屬和梭菌屬IV（ClostridiumIV）的含量會增加[8,40]。在沒有其他因素影響的情況下，微生物群落的不同可為兒童和成人之間藥物反應(yīng)的某些差異提供一個合理解釋。

1.2.2 腸道微生物與個體化醫(yī)學(xué) 人類基因組計劃（HGP）于2003 年完成后，許多科學(xué)家已經(jīng)意識到解密人類基因組并不能完全掌握人類疾病和健康的關(guān)系，因為人類對在其體內(nèi)存活了數(shù)百萬年共生微生物菌群知之甚少。人類遺傳變異占編碼基因序列的一小部分，而這些變異并不能完全解釋人類之間巨大的表型變異[8]。遺傳等因素不能完全解釋藥物反應(yīng)個體差異，大多數(shù)口服藥物在被吸收之前可能與腸道微生物接觸，故了解腸道微生物與藥物之間復(fù)雜的相互作用，以及特定微生物如何影響藥物的代謝和功效將更好地實施個體化治療[12,41-42]。微生物基因組與代謝能力之間的因果關(guān)系將人類微生物組變異與藥物代謝中的個體差異聯(lián)系起來，對多種疾病適應(yīng)證的藥物治療和藥物開發(fā)具有意義。同時，有研究證明營養(yǎng)不良會影響腸道微生物的結(jié)構(gòu)與功能，進(jìn)而影響人體免疫以及傳染性和代謝性疾病的發(fā)生與發(fā)展。當(dāng)宿主攝入的食物改變腸道微生物的代謝功能時，宿主的表觀遺傳特征也會隨之發(fā)生變化。例如，腸道微生物可以影響地高辛的代謝及其功效；影響維生素K2 的吸收來影響華法林的吸收；通過增加初級膽汁酸的含量，調(diào)節(jié)肝臟中趨化因子依賴性的自然殺傷T 細(xì)胞（NKT）積累等[43]。

改變一個人的遺傳基因是非常困難的，但改變?nèi)梭w微生物則相對較容易。腸道微生物組將成為個體化醫(yī)學(xué)發(fā)展的重要分支，調(diào)節(jié)腸道菌群可為實現(xiàn)治療藥物效應(yīng)和安全性的個性化設(shè)計提供一種新策略[9]。微生物基因組學(xué)研究成果將推動疾病診斷、健康管理和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)等多個領(lǐng)域的發(fā)展。個體化的治療計劃的制定和實施與微生物檢測及差異菌群分析密切相關(guān)。

2 腸道微生物在藥物微生物組學(xué)發(fā)展中的作用

2.1 藥物生物轉(zhuǎn)化

腸道微生物在藥物代謝中發(fā)揮重要作用，可以將藥物代謝為不同活性、毒性和生物利用度的代謝產(chǎn)物。研究人員檢測了76 種不同的人類腸道細(xì)菌對271 種口服藥物的代謝能力，發(fā)現(xiàn)這些藥物至少可以被一種細(xì)菌進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，而且每個細(xì)菌菌株均能夠代謝11 ～ 95 種不同的藥物[44]。隨后將高通量測序技術(shù)與質(zhì)譜聯(lián)用，系統(tǒng)地鑒定藥物被微生物代謝轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物。微生物組編碼的酶可以直接并顯著地影響小鼠的藥物代謝，并且可以基于其基因組解釋人類腸道菌群的藥物代謝活性[44]。腸道微生物分泌轉(zhuǎn)化代謝藥物的酶與人體肝藥酶存在較大差異，過去人們極少關(guān)注腸道微生物對藥物的影響，但是隨著人類微生物組計劃的提出，一些研究者開始對相關(guān)機制進(jìn)行系統(tǒng)研究，并取得一系列重要進(jìn)展?？诜幬锟梢酝ㄟ^上消化道、小腸和大腸，從而不可避免地與腸道微生物發(fā)生交互作用。

微生物通過改變藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)來影響藥物的生物利用度和活性，進(jìn)而影響藥物的療效和安全性[1,45]。腸道細(xì)菌對藥物的影響與肝藥酶有所不同，肝臟中的酶通常會發(fā)生氧化和結(jié)合反應(yīng)，而腸道微生物則主要通過水解和還原反應(yīng)來改變藥物結(jié)構(gòu)[1,45]（見圖1 和表1）。腸道微生物主要影響藥物轉(zhuǎn)運至目標(biāo)組織，通過膽道系統(tǒng)排入腸腔，或經(jīng)腎臟排泄到尿液中[21]。近期的一項研究表明，腸道菌群對藥物代謝作用的影響為健康志愿者體內(nèi)藥代動力學(xué)個體間差異提供了一個合理解釋[1,21]。

圖1 口服或靜脈給藥后藥物的代謝部位和類型Figure 1 Sites and types of metabolism for drugs after oral or intravenous administration

表1 腸道微生物介導(dǎo)的藥物代謝Table 1 Gut microbiota-mediated drug metabolism

續(xù)表1

2.1.1 前藥的生物轉(zhuǎn)化 百浪多息是一種具有抗菌作用的經(jīng)典前藥，最初發(fā)現(xiàn)其對溶血性鏈球菌感染可能產(chǎn)生影響，其在體外沒有抗菌作用，其體內(nèi)活性是由于細(xì)菌偶氮還原酶分解了偶氮鍵并釋放了具有抗菌活性的磺酰胺[1]。隨后，科學(xué)家根據(jù)這一發(fā)現(xiàn)開發(fā)了一系列含有偶氮鍵并需要進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的前藥，例如柳氮磺吡啶[46]。柳氮磺吡啶中的偶氮鍵需要在特定的腸道微生物作用下才能釋放出具有抗炎活性的磺胺吡啶和5-氨基水楊酸[1,46]。

洛伐他汀是一種無活性的前藥，需要在體內(nèi)將內(nèi)酯環(huán)水解為開鏈β-羥基酸衍生物才能發(fā)揮抑制膽固醇合成酶的作用，腸道菌群則可以通過水解和還原反應(yīng)對其進(jìn)行轉(zhuǎn)化代謝[47]。近期的一項研究發(fā)現(xiàn)，抗生素會降低洛伐他汀的生物利用度，這進(jìn)一步證實了腸道微生物在洛伐他汀轉(zhuǎn)化代謝中的重要作用[47]。

2.1.2 藥物的ADME 腸道菌群對藥代動力學(xué)的影響可以通過4 個步驟發(fā)生，即吸收、分布、代謝和排泄。腸道微生物可能會通過影響腸道中的轉(zhuǎn)運蛋白來影響藥物的轉(zhuǎn)運，但很少有報道。因此，這里主要討論腸道微生物對藥物吸收和代謝的影響。

格列齊特是一種用于治療糖尿病的磺酰脲類藥物，益生菌可以增加該藥物的吸收[40]。糖尿病大鼠服用益生菌3 d 后，腸道微生物的組成和豐度均有明顯變化，且血液中的格列齊特含量（75 mg · kg-1）高于未服用益生菌的大鼠，這表明腸道微生物可能會影響藥物吸收。Hira 等[48]發(fā)現(xiàn)連續(xù)3 d 服用乳酸菌K8 可以調(diào)節(jié)腸道微生物的酶活性，從而降低小鼠對乙酰氨基酚的吸收。這可歸因于益生菌顯著增加硫酸鹽和芳基硫酸鹽轉(zhuǎn)移酶，并減少催化對乙酰氨基酚代謝所需的β-葡萄糖醛酸苷酶[48-49]。此外，服用益生菌可以使大鼠體內(nèi)胺碘酮的血漿水平增加，但腸道微生物在其中的具體機制尚未闡明[50-51]。腸道菌在中藥成分的轉(zhuǎn)化吸收中起著重要作用，筆者所在課題組前期研究中，收集高脂-高蛋白質(zhì)（HFHP）人群和低脂-高纖維（LF-PF）人群的糞便樣本，提取腸道微生物與三七皂苷進(jìn)行體外孵育，用高效液相色譜與二極管陣列/四極桿串聯(lián)飛行時間質(zhì)譜（LC-DAD-Q-TOF-MS/MS）進(jìn)行檢測，采用16S rRNA 擴(kuò)增子測序結(jié)果進(jìn)行綜合分析發(fā)現(xiàn)，三七皂苷的代謝差異與腸道菌群多樣性具有相關(guān)性[52]。SD大鼠實驗發(fā)現(xiàn)，偽無菌組大鼠血漿中三七皂苷活性代謝產(chǎn)物的濃度較正常組具有非常顯著差異[53]。

已有大量研究證明腸道微生物影響藥物代謝。用于治療心力衰竭和心律不齊的地高辛可被遲緩埃格特菌（Eggerthella lenta）產(chǎn)生的黃素依賴性的還原酶代謝為無活性二氫地高辛，增加無菌小鼠飲食蛋白的攝入量可以抑制該酶的代謝活性[40,54]。氨氯地平是一種用于治療高血壓和冠狀動脈疾病的藥物，主要被腸道菌群代謝，氨芐西林可以減少胃腸道微生物對氨氯地平轉(zhuǎn)化進(jìn)而提高其大鼠血漿內(nèi)的濃度水平[40]。此外，有文獻(xiàn)報道阿司匹林的抗血栓作用似乎也受到腸道菌群的影響[55-56]。抗腫瘤藥物多柔比星可被植生拉烏爾菌（Raoultella planticola）代謝為7-脫氧多柔比辛醇和7-脫氧阿霉素[55-56]。

2.2 藥物治療

已有研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群對藥物治療的影響，但過去對于該領(lǐng)域關(guān)注較少。隨著HMP 的實施，人們進(jìn)一步了解到腸道菌群對藥物的劑量、毒性和耐藥性等均有影響，這些發(fā)現(xiàn)可以指導(dǎo)毒理學(xué)的風(fēng)險評估，最終將推動精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展。

2.2.1 藥物劑量 腸道菌群會影響藥物劑量。同時使用抗生素會使華法林的國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）偏高，增加出血的風(fēng)險[57]，因為一些合成維生素K2 的腸道細(xì)菌被抗生素殺死，而維生素K 是肝臟中凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ合成的關(guān)鍵因素，故應(yīng)根據(jù)凝血因子的減少而相應(yīng)減少華法林的劑量[57]；乳果糖氫呼氣試驗顯示，腸道微生物較多的陽性患者的華法林劑量約是陰性患者的2 倍[58]，這進(jìn)一步證明腸道細(xì)菌可通過影響維生素K2 的吸收速率來影響華法林劑量[57-58]。

2.2.2 藥物耐受 藥物耐藥會極大地降低藥物的療效。洋地黃的活性物質(zhì)地高辛可治療充血性心力衰竭和心律不齊，但是超過10%的患者會對該藥物產(chǎn)生抗藥性，耐藥者糞便中含有高濃度無活性代謝產(chǎn)物二氫地高辛[59]。體外共孵育實驗發(fā)現(xiàn)，遲緩埃格特菌會降低地高辛濃度，且使用廣譜抗生素可以增加地高辛的血藥濃度；進(jìn)一步的基因測序分析發(fā)現(xiàn)，黃素依賴性的還原酶可以將地高辛代謝為無活性的二氫地高辛[59]。

用于治療帕金森病的左旋多巴的吸收會受到幽門螺桿菌的影響，因為幽門螺桿菌破壞了十二指腸黏膜，而十二指腸黏膜是左旋多巴吸收的主要部位[60]。此外，幽門螺桿菌引起的局部炎癥以及活性氧的釋放增加會使左旋多巴失活[60-61]。因此，抑制幽門螺桿菌可以增加左旋多巴的吸收進(jìn)而改善帕金森病患者的療效。

2.2.3 藥物效應(yīng) 二甲雙胍是治療2 型糖尿病的經(jīng)典藥物，但其具體機制尚不清楚[62]。一些研究表明腸道菌群可能是二甲雙胍的功能靶標(biāo)[62-63]。筆者所在課題組前期用廣譜抗生素處理大鼠后，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍改善高血糖、高血脂、胰島素抵抗以及肝臟脂質(zhì)沉積的作用在偽無菌大鼠體內(nèi)均顯著降低[63]。

腸道菌群與腫瘤治療的“新星”—— 免疫抑制劑之間也存在非常密切的關(guān)系[62]。例如，用抗淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4 單克隆體（CTLA-4）治療MCA205肉瘤時，正常SPF 小鼠的肉瘤生長受到抑制，而用抗生素模擬的無菌小鼠和偽無菌小鼠體內(nèi)的肉瘤生長則不受抑制，兩組之間最大的區(qū)別是腸道細(xì)菌的存在與否[64]。此外，16S rRNA 測序分析發(fā)現(xiàn)，患者體內(nèi)的脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis）豐度與藥物療效及特異T 細(xì)胞免疫應(yīng)答率成正比，因此推測CTLA-4 抗體的抗腫瘤作用與脆弱擬桿菌的豐度有關(guān)[64]。與前述研究相似，程序性死亡蛋白配體-1（PD-L1）抑制劑治療黑色素瘤的療效與患者體內(nèi)的雙歧桿菌的豐度直接相關(guān)，可將其用作PD-L1 抑制劑療效的預(yù)測指標(biāo)[65]。

2.2.4 藥物毒性 當(dāng)藥物在腸道微生物作用下生成有害的代謝產(chǎn)物時，則會發(fā)生毒性反應(yīng)。常見的結(jié)腸癌化療藥物伊立替康（CTP-11）是最著名的例子之一，在腸道微生物產(chǎn)生的β-葡萄糖醛酸苷酶作用下，高達(dá)80%的CTP-11 使用者會發(fā)生嚴(yán)重腹瀉[1,66]。CPT-11 主要在肝臟中被羧酸酯酶代謝，從而產(chǎn)生抑制DNA 復(fù)制的細(xì)胞毒性代謝物SN-38，而SN-38在肝臟中被UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）酸化為無活性形式SN-38G；SN-38G 通過膽管排泄到腸中，腸道中微生物產(chǎn)生的β-葡萄糖醛酸苷酶將其重新激活為SN-38，而SN-38 對腸上皮細(xì)胞具有副作用進(jìn)而引起腹瀉[1,66]。與前者機制類似，非甾體類抗炎藥（NSAID）在β-葡萄糖醛酸苷酶的作用下也會產(chǎn)生胃腸道毒性反應(yīng)，導(dǎo)致多達(dá)50%的使用者產(chǎn)生胃十二指腸黏膜損傷[67]。乙酰膽堿酯酶抑制劑他克林可以誘導(dǎo)轉(zhuǎn)氨酶活性增加，因而具有明顯的肝毒性[68]。代謝組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，他克林誘導(dǎo)的肝毒性與腸道微生物具有明顯相關(guān)性。分析表明，具有嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者去葡萄糖醛酸能力更強，β-葡萄糖醛酸苷酶基因豐度在不同反應(yīng)者之間的差異僅9%，因此這種去葡萄糖醛酸能力的差異可歸因于腸道微生物的組成差異（例如，乳酸桿菌屬、擬桿菌屬和腸桿菌屬）[68]。他克林與大腸埃希菌（Escherichia coli）產(chǎn)生的β-葡萄糖醛酸苷酶共同給藥，可顯著增加轉(zhuǎn)氨酶的體內(nèi)敏感性，而用可殺滅腸道微生物的萬古霉素和亞胺培南的預(yù)處理后則得到相反的結(jié)果，因此推斷腸道菌群會影響他克林的肝毒性[9,68]。

2.3 腸道微生物的干預(yù)治療

通常，腸道菌群可大致分為3 類，即有益菌、有害菌和中性菌。大量研究證明，人體健康與腸道菌群密切相關(guān)，腸道菌群失調(diào)與多種疾病相關(guān)，例如肥胖、糖尿病、肝病和腸炎等[69]。因此，保持腸道菌群平衡對機體健康具有重要意義。目前，常見的干預(yù)方法有益生菌和益生元、糞便菌群移植和抗生素[70-72]。

2.3.1 益生菌和益生元 目前使用的益生菌大多數(shù)是乳酸桿菌屬和雙歧桿菌屬，可以產(chǎn)生乳酸等對人體有益的物質(zhì)。其他菌屬也有少量應(yīng)用，例如鏈球菌、芽孢桿菌和腸球菌，但是這些屬的某些菌株可能具有致病性，因此需要考慮其安全性[3]。此外，釀酒酵母也被用作益生菌。大量研究表明，益生菌對哮喘、濕疹、肥胖、代謝綜合征和胃腸道疾病等具有有益作用[3,73]。益生菌發(fā)揮有益作用機制主要有以下幾種[3,74]：1）與結(jié)腸細(xì)胞相互作用維持腸屏障；2）產(chǎn)生抗菌因子（例如H2O2、細(xì)菌素、防御素和短鏈脂肪酸），抑制病原體的生長；3）與潛在有害微生物的黏附和營養(yǎng)競爭；4）降解毒素；5）結(jié)腸中酶活性的調(diào)節(jié)；6）激活免疫應(yīng)答。

益生元被定義為通過選擇性促進(jìn)結(jié)腸中一種或幾種微生物的生長而有益于宿主健康的膳食補充劑[3]。益生元由纖維和碳水化合物組成，這些纖維和碳水化合物不會被消化，然后在大腸中被共生細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)生短鏈脂肪酸（SCFA），進(jìn)而可以降低腸道pH 值，并促進(jìn)人體有益菌（例如乳酸菌和雙歧桿菌）的生長[3]?？剐缘矸郏≧S）是目前研究最多的益生元之一，其促進(jìn)細(xì)菌生長并具有抗癌和抗炎作用。大量研究表明，大豆纖維可以緩解腹瀉和厭食癥，而燕麥纖維和果膠可以緩解與甲氨蝶呤（MTX）相關(guān)的小腸結(jié)腸炎的發(fā)生和進(jìn)展。此外，結(jié)腸癌大鼠同時服用益生菌和伊立替康可降低伊立替康的毒性，盡管未發(fā)現(xiàn)與特定細(xì)菌種群相關(guān)，但這種改善可能與丁酸產(chǎn)量的增加有關(guān)[3]。

益生菌和益生元具有協(xié)同作用，其組合稱為合生元。在共生制劑中，益生菌成分應(yīng)選擇性促進(jìn)益生菌的生長和活性[3]。一種含有短雙歧桿菌、干酪乳桿菌和低聚半乳糖的合生元可降低由多西他賽、順鉑和5-氟尿嘧啶（5-FU）化療方案引起的腹瀉、淋巴細(xì)胞減少和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少等副作用[3]。益生菌和益生元通過影響腸道微生物的組成和功能來維持人類健康，腸道微生物的個體差異會影響益生菌和益生元的功效[75]。因此，依據(jù)這種個體差異制定合理的使用方法對于益生菌和益生元生物療法至關(guān)重要。

2.3.2 糞菌移植 糞菌移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）是通過重建腸道菌群進(jìn)行治療的一種方法，多用于艱難梭菌感染的治療[74]。這項研究成果激發(fā)了許多與FMT 相關(guān)的研究，F(xiàn)MT 已被用于治療許多疾病，例如炎癥性腸病、腸易激綜合征、慢性便秘和非酒精性脂肪肝，尤其是由艱難梭菌引起的假膜性小腸結(jié)腸炎[72,74]。FMT 為傳統(tǒng)治療方式無法攻克的疾病帶來了新的希望。

為了降低FMT 的風(fēng)險，通常從患者的妻子、近親或鄰居中選擇FMT 的供體。根據(jù)相關(guān)統(tǒng)計分析，近親捐贈者的比例（93%）略高于外來捐贈者（84%），但這2 個比例之間在統(tǒng)計學(xué)上沒有顯著差異[72]。因此FMT 的第一步就是確定誰具有健康的腸道微生物。同時，腸道微生物和人的指紋以及其他器官一樣具有個體差異，因此在治療過程中應(yīng)考慮這種差異可能造成的后果[70]。FMT 的問題涉及年齡、供體選擇、移植后過程管理和環(huán)境因素，尤其是受者和供體可能攜帶的致病菌，制備過程中給藥的藥物劑量以及要移植材料的含量等[70]。

2.3.3 抗生素 抗生素是目前醫(yī)學(xué)上廣泛使用的抗感染藥物，是一類由微生物（包括細(xì)菌、真菌、放線菌屬）或高等動植物在生活過程中所產(chǎn)生的具有抗病原體或其他活性的次級代謝產(chǎn)物[3,76]?？股刂委煹暮侠頇C制包括降低細(xì)菌密度，消除目標(biāo)有害細(xì)菌，抑制繼發(fā)性細(xì)菌增殖以及減少細(xì)菌易位。

抗生素對腸道微生物整個細(xì)菌群落均有很強的作用，這意味著微生物群中每種細(xì)菌均可能受到抗生素的影響，無論它們是否是致病菌[76]。一系列研究發(fā)現(xiàn)，抗生素治療會改變腸道菌群的組成和豐度，使某些物種數(shù)量增加而其他一些物種則減少或消失[77]。抗生素對腸道菌群的干擾會受抗生素類型、劑量、暴露時間、藥理作用和靶向細(xì)菌等因素的影響[77]。廣譜抗生素可導(dǎo)致桿菌門（Bacteroidetes）和壁厚菌門（Firmicutes）的微生物比例失衡，從而打亂腸道微生態(tài)的穩(wěn)態(tài)[77]。

每類抗生素具有不同的特性，因而對腸道微生物組成產(chǎn)生的影響也不盡相同。同時，不同個體的腸道菌群本身存在巨大差異，抗生素治療可能在幫助一個人的同時對另一個人產(chǎn)生不良影響。例如，環(huán)丙沙星每日2 次、每次500 mg，持續(xù)服用5 d，會影響約30%的腸道菌群，但幅度因人而異。微生物學(xué)家和分子生物學(xué)家已經(jīng)在細(xì)菌或克隆的基因組水平上評估了抗生素的耐藥性[78]。隨著宏基因組測序技術(shù)的發(fā)展，科學(xué)家進(jìn)一步研究了抗生素對人類腸道菌群的多樣性和豐富性的影響，為抗生素耐藥機制研究提供了良好的補充?？傊股貙δc道菌群的影響因人而異，如何使用好抗生素這把雙刃劍是一個值得深思的問題。

3 結(jié)語

藥物微生物基因組學(xué)是一個新的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，是微生物學(xué)、藥理學(xué)、藥物基因組學(xué)、遺傳藥理學(xué)和個體化醫(yī)學(xué)發(fā)展的產(chǎn)物。人體表型組差異除了與遺傳和環(huán)境等因素相關(guān)以外，腸道微生物也與之有密切聯(lián)系。由于腸道微生物的復(fù)雜性，迄今為止科學(xué)家們尚未從中發(fā)現(xiàn)可以作為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)診斷或預(yù)后的生物標(biāo)記。但是，相信隨著技術(shù)的發(fā)展，人們對微生物的認(rèn)識會更加全面、深入、系統(tǒng)。藥物微生物組學(xué)定將推進(jìn)個體化醫(yī)學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展。