賈翼菲，王盼盼，陳奕佳，燕茹

（澳門大學(xué)中華醫(yī)藥研究院暨中藥質(zhì)量研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，澳門999078）

人體表面及內(nèi)部棲居著種類眾多、數(shù)量巨大的微生物，其中95%以上生活在胃腸道內(nèi)[1]，其數(shù)量和組成因棲居的微環(huán)境而異，沿消化道逐漸增多，在結(jié)腸達(dá)到最高（1010～ 1011CFU · mL-1）。成年人的腸道菌群組成以厚壁菌門（Firmicutes）、放線菌門（Actinobacteria）和擬桿菌門（Bacteroidetes）為主[2]。健康人的腸道菌群組成盡管存在較大個(gè)體差異，但構(gòu)成其核心菌群的14 個(gè)屬均相同[3]。腸道菌群失調(diào)與多種疾病息息相關(guān)。

腸道菌具有強(qiáng)大的代謝功能，由腸道微生物基因編碼的酶的代謝活性，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過人體基因組編碼的蛋白的代謝活性[4]。腸道菌除了可直接分解利用營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)及身體代謝平衡，還通過腸道菌代謝或腸道菌-宿主共代謝參與藥物的處置，影響藥效或毒性[5-6]。宏基因組學(xué)技術(shù)揭示了腸道菌群的多樣性，但也發(fā)現(xiàn)仍有約80%的人腸道微生物是未知的[7]，這嚴(yán)重阻礙了對(duì)腸道菌功能的研究；絕大部分口服藥物主要在小腸上段吸收，因此，傳統(tǒng)的采用糞便菌的體外代謝研究難以準(zhǔn)確評(píng)估腸道菌對(duì)藥物代謝的貢獻(xiàn)；此外，腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能受多種因素影響，宿主、菌群和藥物之間也存在復(fù)雜的相互作用[8-10]。然而藥物研發(fā)階段的藥物代謝和動(dòng)力學(xué)（DMPK）研究中往往忽略以上因素，導(dǎo)致腸道菌對(duì)藥物代謝的貢獻(xiàn)被低估。目前，有明確報(bào)道的腸道菌群參與代謝的藥物僅有50 多個(gè)，但最近一項(xiàng)研究系統(tǒng)評(píng)估了76 個(gè)代表性菌株對(duì)271 種口服藥物化學(xué)修飾的能力，發(fā)現(xiàn)2/3 被測(cè)藥物經(jīng)與至少一種菌株孵育后藥物水平顯著降低，單一菌株能夠代謝11 ～ 95 種藥物[11]，表明腸道菌群對(duì)口服藥物代謝的影響更為廣泛。隨著腸道菌群研究的持續(xù)升溫，人們對(duì)腸道菌群的代謝能力以及宿主-菌群-藥物互作的認(rèn)識(shí)不斷深入，推動(dòng)了腸道菌代謝藥物研究的迅速發(fā)展。本文綜述腸道菌群代謝藥物研究領(lǐng)域的最新進(jìn)展，并總結(jié)研究趨勢(shì)及其對(duì)藥物研發(fā)和治療的影響。

1 腸道菌代謝藥物的反應(yīng)類型

還原和水解是腸道菌催化的最主要反應(yīng)類型，其結(jié)果是分別抵消了宿主代謝催化的以促進(jìn)藥物消除為目的的氧化和結(jié)合反應(yīng)[4]。此外，腸道菌群還能催化官能團(tuán)轉(zhuǎn)移、裂解反應(yīng)等（見表1）。

表1 腸道菌代謝藥物的反應(yīng)類型及代表藥的代謝通路Table 1 Reaction types of gut microbial drug metabolism and metabolic pathways of representative drugs

續(xù)表1

續(xù)表1

1.1 還原反應(yīng)

腸道菌還原酶能夠利用各種輔基、輔酶[煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）、黃素單核苷酸（FMN）等]來介導(dǎo)電子轉(zhuǎn)移，通過降低藥物極性、改變電荷及親電性來影響藥物的活性及在體內(nèi)的保留時(shí)間。人腸道菌還原酶催化的硝基和偶氮化合物的還原反應(yīng)較為常見。此外，腸道菌還可還原亞砜基、α，β-不飽和羧酸等官能團(tuán)。

1.1.1 硝基還原 硝基是一種良好的藥效官能團(tuán)，常見于抗腫瘤藥物中，具有很強(qiáng)的親電子能力，在體內(nèi)易被酶催化還原，發(fā)揮藥理作用或產(chǎn)生毒性。硝基還原酶主要有2 種類型：Ⅰ型硝基還原酶可從NADH 或NADPH 轉(zhuǎn)移2 個(gè)電子至底物中的硝基，將其轉(zhuǎn)變成氨基；Ⅱ型硝基還原酶可將單個(gè)電子轉(zhuǎn)移至硝基形成硝基陰離子自由基。Bacillusspp.、Clostridiumspp.、Escherichia coli等菌能編碼表達(dá)硝基還原酶的基因[28]。苯二氮?類藥物硝西泮（nitrazepam）經(jīng)口給予懷孕大鼠后，在腸道內(nèi)可被硝基還原酶還原為7-氨基硝西泮，后者在肝臟中代謝生成7-乙酰氨基硝西泮[29]。Clostridium、Bacteroides、Eubacterium屬的菌均具有還原硝西泮的酶活性，其中，從人體腸道內(nèi)分離出的Clostridium leptum能夠顯著催化硝西泮的硝基還原反應(yīng)[30]。此外，Haemophilus influenzae表達(dá)的硝基還原酶能不同程度地還原硝基化合物，如氯霉素（chloramphenicol），可將其結(jié)構(gòu)中的硝基還原成氨基[31]。米索硝唑（misonidazole）與大鼠腸道菌混合物培養(yǎng)或與Clostridium perfringens單獨(dú)培養(yǎng)，能被還原成一種氨基衍生物[32]。

1.1.2 偶氮還原 偶氮基（-N= N-）常用于前藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，可被還原生成活性代謝物。腸道中部分好氧菌及部分厭氧菌，如Escherichia coli、Enterococcus faecalis、Staphylococcus aureus、Bacillus cereus、Clostridium perfringens等均能表達(dá)偶氮還原酶[33-34]。盡管不同菌中偶氮還原酶的結(jié)構(gòu)和功能活性存在差異，但均能還原裂解偶氮鍵。美沙拉嗪（mesalazine）是一種氨基水楊酸類抗炎藥，能直接作用于腸道，用于治療炎癥性腸病，但其口服后在小腸幾乎完全吸收，經(jīng)肝臟代謝失活，無法到達(dá)結(jié)腸發(fā)揮療效[35]，因此，基于5-氨基水楊酸（5-ASA）設(shè)計(jì)出活性較低且不易口服吸收的偶氮類前藥柳氮磺吡啶（sulfasalazine）、奧沙拉嗪（olsalazine）和巴柳氮（balsalazide）。這類藥物主要在結(jié)腸處被代謝，釋放出活性代謝物5-ASA，達(dá)到靶向治療潰瘍性結(jié)腸炎的效果[36]。此外，磺胺類抗菌藥磺胺柯定（sulfamidochrysoidine），即百浪多息（商品名），也是一種前藥，其結(jié)構(gòu)中的偶氮基經(jīng)偶氮還原酶裂解，生成具有抗菌活性的磺胺（sulfanilamide）[37]。

1.1.3 N-氧化物還原 腸道菌介導(dǎo)的N-氧化物還原影響宿主對(duì)人類免疫缺陷病毒抑制劑BILR 355 的代謝。早期研究認(rèn)為BILR 355 主要由細(xì)胞色素P450酶系（CYPs）3A 亞家族（CYP3A）酶代謝[38]，利托那韋（ritonavir）與BILR 355 聯(lián)用后通過抑制CYP3A 酶使BILR 355 的體內(nèi)暴露增加、療效增強(qiáng)；但同時(shí)在血漿中檢測(cè)到一種新的主要代謝物BILR 516，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該產(chǎn)物是經(jīng)腸道菌還原BILR 355 結(jié)構(gòu)中的N-氧化物生成中間產(chǎn)物BILR 402，后者被宿主醛氧化酶進(jìn)一步代謝生成 BILR 516[39]。雷尼替丁（ranitidine）和尼扎替?。╪izatidine）均屬于組胺類H2 受體拮抗劑，用于治療消化性潰瘍等，腸道菌可通過還原其結(jié)構(gòu)中的氧化胺，降低藥物吸收與生物利用度[40]。前藥氧洛哌丁胺（loperamide oxide）同樣可經(jīng)該代謝途徑生成活性化合物洛哌丁胺，發(fā)揮止瀉作用[41]。

1.1.4 亞砜還原 亞砜基（＞S= O）也是一種在藥物結(jié)構(gòu)中常見的基團(tuán)。環(huán)氧化酶（COX）抑制劑磺吡酮（sulfinpyrazone）和非甾體抗炎藥舒林酸（sulindac）結(jié)構(gòu)中的亞砜基均可被人或兔的糞菌還原生成硫化物[42]，其中人腸道菌對(duì)舒林酸的還原能力更強(qiáng)，生成甲硫基化合物發(fā)揮藥效；抗生素可抑制腸道菌對(duì)亞砜基的還原作用。體外研究發(fā)現(xiàn)，奧美拉唑（omeprazole）的亞砜基也可被大鼠腸道菌還原，但由于奧美拉唑口服后在小腸吸收良好，很難到達(dá)消化道遠(yuǎn)端，因此難以評(píng)估體內(nèi)腸道菌對(duì)該藥代謝的貢獻(xiàn)[43]。

1.1.5 腙還原 腙是含有R1R2C= NNH2結(jié)構(gòu)的有機(jī)化合物。人口服艾曲波帕（eltrombopag）后可在尿液中檢測(cè)到腙裂解代謝物。當(dāng)該藥與嚙齒動(dòng)物的盲腸內(nèi)容物或人糞便樣品在厭氧條件下孵育時(shí)可檢測(cè)到還原產(chǎn)物，而與CYPs、腎或肝微粒體等孵育則未檢測(cè)到該代謝物[44]。

1.2 水解反應(yīng)

腸道菌主要表達(dá)β-葡萄糖醛酸苷酶（GUS）、β-葡萄糖苷酶、羧酸酯酶（CES）等多種代謝酶催化水解反應(yīng)，改變藥物及其代謝物的理化性質(zhì)與活性。

1.2.1 β-葡萄糖醛酸苷酶 GUS 在腸道菌中分布廣泛，主要存在于厚壁菌門、變形菌門、疣微菌門和擬桿菌門中。目前，從人類微生物組計(jì)劃GI 數(shù)據(jù)庫中鑒定出共3 013 個(gè)、279 種獨(dú)特的菌群基因編碼的GUS 蛋白[45]。通過對(duì)腸道菌GUS 蛋白的序列進(jìn)行比對(duì)，發(fā)現(xiàn)其結(jié)構(gòu)中預(yù)測(cè)α/β 水解酶折疊的活性位點(diǎn)和核心區(qū)域序列高度保守，而臨近活性位點(diǎn)的loop 結(jié)構(gòu)序列為菌GUS 蛋白獨(dú)有[19]，存在高度可變性，根據(jù)loop 結(jié)構(gòu)可以將腸道菌GUS 蛋白大致分為6 類（見圖1）。目前，已知loop 結(jié)構(gòu)的差異與GUS 底物選擇性存在一定聯(lián)系。通常具有l(wèi)oop1結(jié)構(gòu)的GUS 對(duì)小分子葡萄糖醛酸苷底物（如4-硝基苯基-β-D-葡萄糖醛酸、雙氯芬酸葡萄糖醛酸）的催化能力更強(qiáng)，對(duì)GUS 選擇性抑制劑UNC10201652的敏感程度也更高[46]；而loop 結(jié)構(gòu)更開放的GUS（如 mL1、L2、mL2 以及 NL 類 GUS）可以代謝大分子葡萄糖醛酸苷如乙酰肝素[45]；此外，NL 類GUS 能特異性水解N 鏈葡萄糖醛酸底物瑞格非尼葡萄糖醛酸苷（regorafenib-glucuronide）[47]。結(jié)腸癌的一線治療藥物伊立替康（irinotecan）經(jīng)靜脈注射后可在肝臟被羧基脂酶水解，生成活性代謝物SN-38，后者在肝臟尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1（UGT1A1）作用下生成葡萄糖醛酸苷結(jié)合物SN-38G，但該結(jié)合物經(jīng)膽汁排泄進(jìn)入腸道，被腸道菌GUS 水解，生成SN-38，導(dǎo)致腸道黏膜受損引發(fā)腹瀉[48]。研究顯示，雙氯芬酸、吲哚美辛、布洛芬等多個(gè)非甾體類抗炎藥通過相似機(jī)制引起腸道損傷[49]。

1.2.2 β-葡萄糖苷酶 人體自身存在多種β-葡萄糖苷酶，包括溶酶體β-葡萄糖苷酶、小腸黏膜刷狀緣的乳糖酶-根皮苷水解酶（LPH）和胞質(zhì)β-葡萄糖苷酶（CBG）[50]。腸道菌群中多數(shù)革蘭陽性厚壁菌門也具有β-葡萄糖苷酶活性，尤其是梭菌類群ⅩⅣa的Eubacterium rectale和Roseburiaspp.，以及梭菌類群Ⅳ的Faecalibacterium prausnitzii[51]。該類酶可水解天然產(chǎn)物中廣泛存在的葡萄糖苷類結(jié)合物，形成更易吸收和/或有生物活性的苷元。黃酮類單糖苷可經(jīng)小腸LPH 或CBG 酶以及腸道菌β-葡萄糖苷酶共同催化去糖基化產(chǎn)生更易吸收的苷元。但對(duì)于非單糖取代的槲皮素類糖苷（如蘆丁和金絲桃苷），腸道自身的LPH 和CBG 均無法分解，只有通過腸道菌的糖苷酶水解產(chǎn)生苷元[52]。中藥黃芪主要皂苷成分黃芪甲苷經(jīng)腸道菌水解產(chǎn)生具有端粒酶激活作用的環(huán)黃芪醇[53]，而其主要黃酮成分毛蕊異黃酮7-氧-β-D-葡萄糖苷經(jīng)腸道菌代謝后主要以苷元形式吸收，后者經(jīng)肝UGT1A9 催化生成的3'-葡萄糖醛酸苷可表現(xiàn)出更強(qiáng)的促血管新生作用[54-55]。

圖1 根據(jù)loop 結(jié)構(gòu)分類的6 類腸道菌β-葡萄糖醛酸苷酶（GUS）蛋白[45]Figure 1 Six gut microbial GUS proteins classified according to their loop structures

1.2.3 羧酸酯酶 CES 能夠催化酯、酰胺、氨基甲酸酯或硫酯鍵斷裂[56]。CES 在體內(nèi)分布廣泛，在腸、肝和腸道菌中均有表達(dá)。構(gòu)成宿主CES 蛋白結(jié)構(gòu)中活性空腔內(nèi)的基本催化三聯(lián)體為絲氨酸（Ser）、組氨酸（His）和谷氨酸（Glu），而菌CES 的催化結(jié)構(gòu)是由Ser、His 和天冬氨酸（Asp）組成[57]。宿主CES 被認(rèn)為是經(jīng)典的異源化合物代謝酶，可水解許多具有酯基的藥物；而菌CES 作用于相對(duì)分子質(zhì)量小的水溶性酯, 在疏水化合物（如膽固醇）的內(nèi)源性加工過程中也起著重要作用[58]。Kim 等[21]發(fā)現(xiàn)阿司匹林可被腸道菌CES 水解生成水楊酸，與抗菌藥氨芐西林聯(lián)用能抑制腸道菌CES 活性，增強(qiáng)其抗血栓作用。

1.3 官能團(tuán)轉(zhuǎn)移反應(yīng)

腸道菌代謝酶通過親核取代，可催化官能團(tuán)在底物之間轉(zhuǎn)移以改變化合物的極性，影響藥物的吸收、排泄、毒性和藥理活性。

辛伐他?。╯imvastatin）是一種內(nèi)酯類前藥，通過抑制羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）來降低膽固醇水平，其與人結(jié)腸微生物體外培養(yǎng)可發(fā)生去甲基化反應(yīng)[59]。在人糞便中能檢測(cè)到腸道菌代謝福他替尼（fostamatinib）后的O-去甲基化和二羥基化產(chǎn)物[60]?？拐婢幬?-氟胞嘧啶可經(jīng)腸道菌中的胞嘧啶脫氨酶轉(zhuǎn)化生成5-氟尿嘧啶[23]?？诜悄俏鞫。╬henacetin）除了經(jīng)肝臟CYPs（主要為CYP1A2）催化O-脫乙基生成對(duì)乙酰氨基酚（acetaminophen）發(fā)揮藥效外[61]，還能被腸道菌乙酰轉(zhuǎn)移酶代謝，生成具有腎毒性的對(duì)苯乙啶[24]。地爾硫?（diltiazem）結(jié)構(gòu)中的乙酰酯基可被腸道菌Bacteroides thetaiotaomicron編碼的酶（BT_4096）代謝生成去乙?；a(chǎn)物[11]。此外，5-ASA 經(jīng)腸道菌催化乙?；?，導(dǎo)致抗炎作用顯著減弱[25]。

1.4 裂解反應(yīng)

腸道菌可表達(dá)裂解酶來直接裂解C- X 鍵（X為C、O、N、S、P 或鹵素），釋放可利用的小分子代謝物或降低藥物的生物利用度。

1.4.1 β-裂解 人體腸道微生物能夠編碼超過5 000種多糖裂解酶（PLs）。PLs 能夠通過和CES 共同作用，裂解多糖中位于羧基β 位的糖苷鍵，從而獲得小分子單糖。此外，腸道微生物還具有C- S 鍵 β-裂解酶。一些食物、藥物等外源性物質(zhì)經(jīng)CYP450酶代謝后形成具有潛在毒性的代謝產(chǎn)物，部分活性代謝中間產(chǎn)物在肝中與谷胱甘肽形成結(jié)合物，該結(jié)合物經(jīng)膽汁排泄進(jìn)入腸道，被腸道菌群的C - S鍵β-裂解酶催化裂解。例如，對(duì)乙酰氨基酚在肝內(nèi)生成的谷胱甘肽結(jié)合物經(jīng)膽汁排泄進(jìn)入腸道，經(jīng)腸道菌β-裂解酶代謝形成巰基取代產(chǎn)物，該產(chǎn)物可被重吸收進(jìn)入肝，被肝線粒體甲基轉(zhuǎn)移酶甲基化，生成易蓄積的甲硫基加合物[62]。

1.4.2 側(cè)鏈裂解 側(cè)鏈裂解主要發(fā)生在固醇類藥物。地塞米松（dexamethasone）、氫化潑尼松（prednisolone）、可的松（cortisone）等藥物的側(cè)鏈碳鏈可被Clostridium scindens表達(dá)的碳鏈裂解酶裂解生成雄激素形式的代謝產(chǎn)物[63]。萘丁美酮（nabumetone）屬于非固醇類抗炎藥，口服后結(jié)構(gòu)中的側(cè)鏈被腸道菌裂解生成活性產(chǎn)物6-甲氧基-2-萘基乙酸（6-MNA）[16]。

1.4.3 開環(huán)氧化 左旋咪唑（levamisole）與腸道菌體外培養(yǎng)生成多種噻唑環(huán)開環(huán)的氧化產(chǎn)物，使其藥理活性減弱[64]。甲硝唑（metronidazole）由腸道菌Clostridium perfringens代謝開環(huán)生成N-（2-羥乙基）-乙酰胺酸和乙酰胺[65]?？贵@厥藥唑尼沙胺（zonisamide）結(jié)構(gòu)中的苯并異 唑環(huán)可被Clostridium sporogenes開環(huán)成2-氨磺?；阴１椒樱⊿MAP）[66]。

1.5 其他

CYPs 是一類單加氧酶，其催化的I 相反應(yīng)是藥物在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵步驟。CYPs 主要在哺乳動(dòng)物的肝、腸道黏膜中表達(dá)。此外，在多個(gè)細(xì)菌中也有CYPs 表達(dá)，具有非常強(qiáng)的代謝活性。哺乳動(dòng)物的CYPs 是一類膜結(jié)合型蛋白，催化代謝反應(yīng)需要氧的參與，而菌表達(dá)的CYPs 是可溶性蛋白，催化過程不需要氧參與[67]。目前，對(duì)菌CYPs 代謝藥物的研究報(bào)道較少。腸道菌Streptomycesspp.表達(dá)的CYPs 能代謝非甾體類抗炎藥氟比洛芬（flurbiprofen）生成羥基化產(chǎn)物，除和宿主CYPs 一樣催化4 位羥基化外，還能催化3 位的羥基化或甲氧基化[68]。

2 腸道菌代謝藥物的結(jié)果

2.1 代謝激活（前藥）

許多藥物由于難于吸收、代謝不穩(wěn)定、具有刺激性或毒性，常被修飾成無/低活性的前藥來提高生物利用度、避免毒副作用。其中一些前藥能被腸道菌代謝激活（activation），釋放出活性代謝物，從而發(fā)揮藥效，如5-ASA 的前藥（奧沙拉嗪、巴柳氮、柳氮磺吡啶）和磺胺類化合物的前藥百浪多息經(jīng)腸道菌代謝分別釋放出5-ASA 和磺胺[36-37]。洛伐他汀（lovastatin）的γ-內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)水解產(chǎn)生的2-羥基洛伐他汀酸是其治療高膽固醇血癥的活性成分。Yoo 等[69]觀察到在抗生素處理后大鼠的血漿中2-羥基洛伐他汀酸降低，推斷是腸道菌介導(dǎo)了γ-內(nèi)酯環(huán)的水解活化。然而，最近研究顯示，洛伐他汀γ-內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)的水解是一個(gè)pH 依賴的自發(fā)的轉(zhuǎn)化過程，而腸道菌并不能催化γ-內(nèi)酯環(huán)水解，而是介導(dǎo)了2-羥基洛伐他汀酸的分解，使藥效降低[70]。

腸道菌能夠通過代謝藥物，影響化療藥的治療效果。對(duì)30 個(gè)化療藥物的體外分析顯示，大腸埃希菌顯著增強(qiáng)6 個(gè)藥物（替加氟、磷酸氟達(dá)拉濱、5-氟胞嘧啶、6-巰基嘌呤-2'-脫氧核糖苷、AQ4N 和CB1954）的體外殺傷腫瘤細(xì)胞的活性，同時(shí)分別檢測(cè)到大腸埃希菌水解氟達(dá)拉濱的核苷酸糖苷鍵以及還原CB1954（羥胺及胺衍生物）的相應(yīng)代謝物，而瘤內(nèi)注射大腸埃希菌則顯著提升了CB1954 治療小鼠的中位生存率[71]。

植物藥中廣泛存在的糖苷類成分（皂苷、黃酮糖苷、蒽醌類糖苷、二苯乙烯苷等）由于極性較強(qiáng)，不易被吸收。腸道菌表達(dá)的葡萄糖苷酶或GUS 可水解一些糖苷類化合物的糖苷鍵，生成疏水性較強(qiáng)的苷元，促進(jìn)吸收，或產(chǎn)生活性代謝物。例如人參皂苷類口服生物活性很低，主要通過腸道菌（如雙歧桿菌、擬桿菌、梭菌等）β-葡萄糖苷酶催化脫糖，生成有同樣活性或活性更強(qiáng)的次生代謝物，如原人參二醇型人參皂苷的主要代謝物Compound K 具有更強(qiáng)的抗腫瘤、抗炎等作用，是口服人參皂苷后血中檢測(cè)到的主要藥物相關(guān)成分[72]。黃芩苷是葡萄糖醛酸苷，口服后可在腸道中由腸道菌GUS 水解為易被小腸上皮細(xì)胞吸收的黃芩素，后經(jīng)腸/肝UGT 酶重新轉(zhuǎn)化為黃芩苷進(jìn)入血液循環(huán)，發(fā)揮其藥理作用[73]。蒽醌類化合物（如大黃素、大黃酚、大黃素甲醚等）是大黃中一類主要的生物活性成分，天然存在形式主要是葡萄糖苷，經(jīng)口服后在體內(nèi)主要以葡萄糖醛酸苷形式存在[74]。研究顯示，在右旋葡聚糖硫酸鈉引起的大鼠慢性結(jié)腸炎中，由于腸道菌GUS 活性降低，腸肝循環(huán)被抑制，導(dǎo)致大黃蒽醌成分結(jié)合物的系統(tǒng)暴露降低[75]。

2.2 代謝再激活

腸道菌代謝導(dǎo)致的藥物再激活[即代謝再激活（reactivation）]普遍存在于進(jìn)行腸肝循環(huán)的藥物以及許多天然產(chǎn)物成分。宿主腸/肝代謝酶催化藥物發(fā)生結(jié)合反應(yīng)，其代謝物（葡萄糖醛酸苷）可通過膽汁排泄進(jìn)入腸道，被腸道菌GUS 水解釋放出藥物，部分經(jīng)腸道重吸收。因此，宿主腸/肝UGT-腸道菌GUS 代謝軸協(xié)同作用決定了這些藥物的體內(nèi)處置過程及藥效發(fā)揮。部分藥物（如嗎啡）的原型系統(tǒng)暴露增加可提高藥效[76]，或活性代謝物（如抗癌藥伊立替康）在腸局部的暴露增加產(chǎn)生毒性[19]。此外，用作預(yù)防腎臟移植后排斥反應(yīng)的免疫抑制劑霉酚酸酯（MMF）作為霉酚酸（mycophenolic acid，MPA）的前藥，經(jīng)肝臟CES1 和CES2 代謝為MPA 后，經(jīng)肝UGT 酶-腸道菌GUS 作用，可增加活性代謝物MPA 的系統(tǒng)暴露[77]。然而上述天然糖苷類成分經(jīng)腸道菌水解以苷元形式吸收后，后者經(jīng)腸/肝代謝酶催化，進(jìn)入腸肝循環(huán)過程，促進(jìn)苷元形式的利用。

2.3 代謝失活

強(qiáng)心苷類藥物地高辛（digoxin）通過結(jié)合人心肌細(xì)胞中的Na+/K+ATP 酶來治療充血性心力衰竭等心臟疾病。腸道菌Eggerthella lenta可使其代謝失活（detoxification）生成二氫地高辛，測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)一種只存在于Eggerthella lenta中的強(qiáng)心苷還原酶操縱子，能編碼2 種強(qiáng)心苷還原酶（Cgr1 和Cgr2），催化還原地高辛結(jié)構(gòu)中的α，β-不飽和內(nèi)酯，從而減弱藥物與Na+/K+ATP 酶的結(jié)合能力，降低療效[78]。左旋多巴（levodopa）是治療帕金森病的藥物，在腸道被Enterococcus faecalis中的酪氨酸脫羧酶（TyrDC）代謝生成強(qiáng)極性的多巴胺，后者進(jìn)一步被Eggerthella lenta中多巴胺脫羥基酶（Dadh）代謝生成3-酪胺，兩者均無法透過血腦屏障，使藥效降低[79]。

2.4 代謝致毒

硝西泮經(jīng)腸道菌硝基還原酶和肝N-乙酰轉(zhuǎn)移酶代謝生成的7-乙酰氨基硝西泮具有致畸性[29]。非那西丁經(jīng)腸道菌脫乙酰酶基生成的對(duì)苯乙啶與長(zhǎng)期服用非那西丁導(dǎo)致的腎炎有關(guān)[24]。5-氟尿嘧啶可以直接被腸道菌中廣泛分布的脲嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶代謝，生成5-氟尿苷單磷酸（5-fluorouridine monophosphate），破壞RNA[80]。京尼平苷（geniposide）可被腸道菌β-葡萄糖苷酶水解，生成具有肝細(xì)胞毒性的對(duì)苯二酚[81]。

2.5 藥物耐受

化療藥物的耐藥一直是阻礙癌癥治療的一個(gè)難題，最近研究發(fā)現(xiàn)腸道菌代謝能導(dǎo)致部分化療藥物耐藥。核苷酸類似物吉西他濱（gemcitabine）用于治療胰腺癌、肺癌、乳腺癌或膀胱癌，其與大腸埃希菌共孵產(chǎn)生乙?；x物，瘤內(nèi)注射大腸埃希菌顯著降低吉西他濱治療組小鼠的生存率[71]。結(jié)腸癌小鼠模型瘤內(nèi)γ-變形桿菌表達(dá)的長(zhǎng)型胞苷脫氨酶（CDDL）使吉西他濱脫氨失活；另外，在高達(dá)76%胰腺管型腺瘤患者的腫瘤組織樣品中檢測(cè)到菌DNA，其中半數(shù)以上的片段來自γ-變形桿菌中的腸桿菌科和假單胞菌科，而絕大多數(shù)患者新鮮腫瘤組織中的菌能使人結(jié)腸癌細(xì)胞株RKO 和HCT116 對(duì)吉西他濱產(chǎn)生完全耐受[82]。

2.6 藥物-藥物相互作用

目前，對(duì)腸道菌代謝藥物引起的藥物-藥物相互作用（drug-drug interactions，DDI）尚缺乏系統(tǒng)深入的研究。腸道菌嘧啶核苷磷酸化酶在Bacteroidesspp.中活性較高，能水解抗病毒藥物索立夫定（sorivudine）生成溴苯尿嘧啶（bromovinyluracil），后者透過腸道進(jìn)入肝后與二氫嘧啶脫氫酶結(jié)合，造成對(duì)該酶的不可逆抑制，降低其對(duì)聯(lián)用的5-氟尿嘧啶的降解，導(dǎo)致5-氟尿嘧啶蓄積產(chǎn)生毒性[83-84]。

3 影響腸道菌代謝藥物的因素

腸道菌基因組較人體基因組更易受其他因素的影響而發(fā)生結(jié)構(gòu)和多樣性的改變，進(jìn)而影響代謝功能。影響腸道菌組成的因素眾多，如圍產(chǎn)期因素（出生及喂養(yǎng)方式、遺傳、腸黏蛋白糖基化等）、飲食營(yíng)養(yǎng)、疾病、生活方式（抽煙、飲酒、熬夜等）、用藥（尤其是抗生素）、地理、環(huán)境等[85-86]。多種疾病包括代謝性疾?。ㄈ缣悄虿。⒏尾。ㄈ缰靖危┮约把装Y等普遍存在菌群多樣性降低的問題，低纖維西式飲食也往往導(dǎo)致菌群多樣性降低甚至某些重要的菌消失[87]。

抗生素抗藥性是當(dāng)代醫(yī)學(xué)一個(gè)日益嚴(yán)重的現(xiàn)象，已引起人們的廣泛關(guān)注。最近針對(duì)市場(chǎng)上1 000種不同類別的非抗生素類藥物的體外研究發(fā)現(xiàn)，約24%的受試藥物（包括臨床常用的抗精神性藥物、質(zhì)子泵抑制劑、激素及抗腫瘤藥物等）在臨床治療濃度能夠?qū)σ阅c道共生菌為主的40 個(gè)代表菌株中的至少一個(gè)產(chǎn)生明顯的生長(zhǎng)抑制，這與臨床觀察到的這些藥物的副作用相一致[88]。對(duì)來自歐洲不同區(qū)域的2 個(gè)健康成年人群的糞便樣品組成及變異因素分析顯示，用藥對(duì)菌群結(jié)構(gòu)變異的貢獻(xiàn)最大[3]。由此可以推測(cè)，許多非抗生素類藥物也可能對(duì)菌群結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響，促進(jìn)某些耐藥性的產(chǎn)生，并影響藥物代謝、藥效和藥物毒性。

對(duì)腸道菌的生理、病理作用重要性的認(rèn)識(shí)推動(dòng)了靶向菌群的各種干預(yù)措施的出現(xiàn)，包括通過抗生素聯(lián)用、益生菌、益生元、糞菌移植等直接影響菌群結(jié)構(gòu)和多樣性[89]以及靶向干預(yù)特定腸道菌代謝通路。例如，膽堿利用基因簇（choline utilization cluster，cut）存在于多種腸道菌中并能編碼一對(duì)微生物蛋白CutC 和CutD（CutC/D）來介導(dǎo)三甲胺（TMA）生成，服用CutC/D 的共價(jià)抑制劑碘甲基膽堿可顯著降低小鼠血漿氧化三甲胺（TMAO）的水平，改善膽堿飲食誘導(dǎo)形成的強(qiáng)化血栓等[90]。然而，這些干預(yù)措施本身也可能改變腸道菌的組成和功能，影響菌群對(duì)藥物的代謝。如經(jīng)口給予小鼠益生菌Lactobacillus reuteriK8，檢測(cè)到Bifidobacterium和Clostridium數(shù)目顯著增加，伴隨降解對(duì)乙酰氨基酚的硫酸酯酶（sulfatase）、芳基硫酸鹽磺基轉(zhuǎn)移酶（arylsulfate sulfotransferase）活性顯著升高和GUS 活性下降，經(jīng)口給藥對(duì)乙酰氨基酚的系統(tǒng)暴露水平相應(yīng)降低[91]。給予實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎模型大鼠人參多糖能重建菌群平衡，部分逆轉(zhuǎn)腸道菌β-葡萄糖苷酶活性的降低，增強(qiáng)人參皂苷Rb1 的經(jīng)口吸收和腸道菌代謝，從而增強(qiáng)了Rb1 及其次生代謝物的系統(tǒng)暴露[92]。

與宿主代謝相似，腸道菌結(jié)構(gòu)和代謝隨飲食習(xí)慣和進(jìn)食時(shí)間表現(xiàn)出一定的生物節(jié)律性[93]，引起菌群代謝的周期性變化，反過來影響宿主代謝的生物節(jié)律。因此，旅行中的時(shí)差可以打破腸道菌的生物節(jié)律引起菌群擾動(dòng)。小鼠腸道黏膜相關(guān)菌會(huì)隨著生物周期而變化，導(dǎo)致其黑暗期的數(shù)量是光照期的10倍。菌群的晝夜節(jié)律性變化甚至?xí)?duì)藥物的副作用產(chǎn)生影響，夜間給予小鼠對(duì)乙酰氨基酚會(huì)引發(fā)更嚴(yán)重的肝損傷，原因在于腸道菌在夜間分泌更高水平的1-苯基-1，2-丙二酮，使肝臟GSH 含量減少，提高了肝的易感性[94]。

此外，給藥途徑、制劑技術(shù)（控釋技術(shù)、靶向給藥等）、腸肝循環(huán)等可以通過影響藥物在腸道的駐留和與菌群的接觸，改變菌群代謝藥物的程度和生物利用度。

目前，尚不清楚這些因素導(dǎo)致的腸道菌群組成變化的信息與臨床觀察到的藥物反應(yīng)（代謝、效應(yīng)和毒性）的變動(dòng)之間是怎樣的關(guān)系，認(rèn)識(shí)到許多干預(yù)措施本身也可能改變腸道菌的組成和功能，則使這一問題變得更為復(fù)雜。然而，腸道菌群本身的功能冗余性（redundancy）和多效性（pleiotropy），又能使菌群維持一定范圍內(nèi)結(jié)構(gòu)變化的彈性及功能的韌性[95]。因此，哪些影響因素能最終在菌群功能上留下印跡，引起行為表型和生理特性的變化，將成為腸道菌群的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)研究的新方向。

4 靶向腸道菌代謝藥物的治療策略及藥物研發(fā)

腸道菌群如何影響藥物代謝、藥效或毒性并對(duì)其進(jìn)行量化已成為目前研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域之一。因此，精確編輯腸道菌群，調(diào)節(jié)其代謝，將促進(jìn)新的治療策略的出現(xiàn)，推動(dòng)藥物研發(fā)及精準(zhǔn)治療。目前，靶向腸道菌代謝藥物的治療策略及藥物研發(fā)主要有以下幾個(gè)方面：

1）抗生素聯(lián)用策略降低耐藥性或毒性：針對(duì)瘤內(nèi)菌引起的吉西他濱耐受，同時(shí)給荷瘤小鼠腹腔注射抗生素環(huán)丙沙星，能恢復(fù)吉西他濱的抗腫瘤活性，表明菌代謝介導(dǎo)的藥物耐受可以通過同時(shí)給予抗生素的方式改善[82]。同樣，懷孕大鼠經(jīng)口給藥硫酸新霉素、鹽酸四環(huán)素和桿菌肽，在不影響肝硝基還原酶的前提下，幾乎完全抑制了盲腸內(nèi)容物中硝基還原酶活性，可顯著降低硝西泮的致畸性[29]。

2）抑制腸道菌藥物代謝酶以提高藥物系統(tǒng)暴露或減毒：選擇性抑制細(xì)菌GUS 可以有效減少伊立替康肝代謝物SN-38G 在腸道中的再活化，降低其毒性產(chǎn)物SN-38 在腸道中蓄積，從而緩解伊立替康的腸毒性[19]。采用相同策略也能使非甾體類抗炎藥對(duì)小鼠胃腸道的損傷減輕[96-97]。這些研究發(fā)現(xiàn)推動(dòng)了對(duì)腸道菌GUS 的分布、結(jié)構(gòu)、功能和抑制特性的系統(tǒng)表征[98-99]，并促進(jìn)了抑制劑的研發(fā)[100-103]。針對(duì)腸道菌降解肽類藥物的問題，Sasaki 等[104]利用檸檬酸作為細(xì)菌降解阿奇替林（azetirelin，促甲狀腺激素釋放激素類似物，一種神經(jīng)保護(hù)藥物）的抑制劑，與制劑增強(qiáng)劑正月桂基-β-D-麥芽吡喃糖苷以及阿奇替林一起制備成腸溶膠囊，使阿奇替林在犬中的生物利用度從15%提升至高于40%。左旋多巴需進(jìn)入大腦轉(zhuǎn)化為多巴胺才能發(fā)揮對(duì)帕金森病的治療作用，針對(duì)腸道Enterococcus faecalis中的TyrDC 代謝導(dǎo)致左旋多巴腦中暴露降低的問題，設(shè)計(jì)出TyrDC 脫羧反應(yīng)的強(qiáng)效抑制劑（S）-α-氟甲基酪氨酸（L-酪氨酸類似物），其能顯著增加Enterococcus faecalisMMH594 定植的悉生小鼠血中左旋多巴的濃度[79]。

3）利用腸道菌藥物代謝設(shè)計(jì)新的藥物或遞送系統(tǒng)：對(duì)于一些生物特性尤其是溶解性較差的藥物，可以將藥物以磷酸酯或硫酸酯前藥的形式給藥，如瀉藥硫酸鈉（sodium picosulfate）就以二硫酸鹽的形式使用，依賴腸道菌的磺基轉(zhuǎn)移酶將其轉(zhuǎn)化為4，4'-二羥基二苯基-（2-吡啶基）-甲烷發(fā)揮作用[105]。針對(duì)柳氮磺吡啶經(jīng)腸道菌水解產(chǎn)生具有副作用的磺胺吡啶，開發(fā)出一種大分子藥物遞送系統(tǒng)，該系統(tǒng)通過間隔基團(tuán)將藥物5-ASA 在5 位偶氮連接至聚乙烯胺，產(chǎn)生水溶性的偶氮聚合物鏈接藥物，利用結(jié)腸病變部位腸道菌催化還原代謝，釋放5-ASA，改善該藥的治療指數(shù)[106]。此外，采用基于多糖的結(jié)腸靶向遞送系統(tǒng)可實(shí)現(xiàn)益生菌的定點(diǎn)釋放，也為設(shè)計(jì)結(jié)腸靶向藥物提供了新思路[107]。

5 腸道菌群代謝藥物研究的趨勢(shì)及展望

綜觀近期腸道菌群代謝藥物的研究呈現(xiàn)以下趨勢(shì)：

1）研究系統(tǒng)化：多學(xué)科手段、系統(tǒng)性研究。由于目前腸道菌多數(shù)不能通過體外培養(yǎng)獲知其代謝功能，研究通常利用對(duì)個(gè)別已知菌的目標(biāo)代謝功能分析，結(jié)合功能性宏基因組學(xué)以及生物信息學(xué)，獲取腸道菌代謝藥物的基因/酶分布信息，用以指導(dǎo)針對(duì)微生物組的合理治療干預(yù)措施。例如，為鑒定腸道菌中催化L-多巴脫羧反應(yīng)的酶，Maini Rekdal 等[79]首先提出L-多巴脫羧反應(yīng)需要磷酸吡哆醛依賴性酶的假說，并在腸道菌基因組中搜索候選基因，從糞腸球菌中鑒定出保守的TyrDC，進(jìn)一步通過遺傳和生化實(shí)驗(yàn)證實(shí)，TyrDC 可同時(shí)使其優(yōu)選底物酪氨酸及L-多巴脫羧；在此基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)酪氨酸的模擬物（S）-α-氟甲基酪氨酸能夠抑制TyrDC、糞腸球菌以及帕金森病患者的腸道菌群樣品的L-多巴脫羧作用。此外，結(jié)合多種預(yù)測(cè)模型和計(jì)算工具，可評(píng)估胃腸道不同位置微生物對(duì)藥物的影響。Zimmermann等[108]利用無菌小鼠、藥物代謝酶缺失細(xì)菌構(gòu)建限菌小鼠模型，定量測(cè)定宿主和腸道菌群對(duì)藥物代謝的貢獻(xiàn)，成功檢測(cè)了抗病毒藥索利夫定在不同部位的代謝情況，發(fā)現(xiàn)核苷類抗病毒藥溴夫定轉(zhuǎn)化為肝毒性代謝物的過程71%由腸道菌群完成，進(jìn)一步結(jié)合藥代動(dòng)力學(xué)模型實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物/代謝物在不同個(gè)體系統(tǒng)暴露的準(zhǔn)確預(yù)測(cè)。

2）研究精細(xì)化：具體到菌株/酶/基因水平。多數(shù)情況下，介導(dǎo)藥物代謝的菌和酶并不清楚。但多學(xué)科技術(shù)手段的應(yīng)用及培養(yǎng)組學(xué)的出現(xiàn)，促進(jìn)了腸道菌代謝藥物的機(jī)制研究。如鑒定出腸道菌代謝L-多巴的路徑，包括經(jīng)糞腸球菌的TyrDC 轉(zhuǎn)化為多巴胺，然后經(jīng)遲緩埃格特菌的Dadh R506 變異，代謝為m-酪胺[79]；吉西他濱的耐藥性是由于腫瘤內(nèi)的γ變形菌門表達(dá)的CDDL代謝使藥物失活引起[82]；而擬桿菌屬中普遍存在的由bt4554基因編碼的嘌呤核苷磷酸化酶介導(dǎo)了溴夫定的代謝[108]。這些機(jī)制的深入研究促進(jìn)了靶向腸道菌藥物代謝環(huán)節(jié)的藥物發(fā)現(xiàn)及新的藥物聯(lián)用策略。

3）純培養(yǎng)和培養(yǎng)組學(xué)（culturomics）迅速發(fā)展：由于仍有80%以上的人腸道微生物是未知的，單獨(dú)依靠宏基因組技術(shù)無法闡明微生物的代謝功能，近期純培養(yǎng)技術(shù)重新獲得重視。采用多重培養(yǎng)條件結(jié)合基質(zhì)輔助激光解吸/電離飛行時(shí)間型質(zhì)譜儀（MALDI-TOF）及16S rRNA 測(cè)序等技術(shù)鑒定微生物的培養(yǎng)組學(xué)快速發(fā)展，使得可培養(yǎng)的人體細(xì)菌增加了幾百種[109]，推動(dòng)了對(duì)人體腸道細(xì)菌的營(yíng)養(yǎng)偏好、代謝特性研究[110]以及對(duì)腸道菌代謝口服藥物的系統(tǒng)性研究[11]。

4）藥物微生物組學(xué)的出現(xiàn)：藥物微生物組學(xué)是研究菌群與藥物反應(yīng)/代謝互作的新興領(lǐng)域[8]。宿主、菌群、藥物之間存在復(fù)雜多維的互作關(guān)系，藥物可影響腸道菌群的組成和功能，腸道菌群除了直接代謝藥物，還通過影響代謝、免疫、炎癥等，間接影響藥物反應(yīng)和生物利用度，而遺傳和飲食等因素均影響腸道菌群和藥物代謝。通過無菌動(dòng)物、微生物定植或糞菌移植研究證實(shí)，腸道菌能通過釋放可溶性因子、細(xì)菌外膜囊泡（OMVs）或代謝產(chǎn)物影響宿主代謝酶表達(dá)或活性[111-113]。色氨酸的腸道菌代謝產(chǎn)物吲哚丙酸通過TLR4 信號(hào)通路作用于調(diào)控藥物代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)的重要感受器孕烷X 受體（pregnane X receptor，PXR）[114]。腸道菌群能調(diào)控肝腸P-糖蛋白等轉(zhuǎn)運(yùn)子的表達(dá)，從而影響藥物腸吸收或在消除器官的暴露[115]。此外，菌群代謝物還可以通過競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制影響宿主藥物代謝。如對(duì)甲酚（p-cresol）能夠通過競(jìng)爭(zhēng)磺酸化酶，降低撲熱息痛的磺酸化代謝，使體內(nèi)產(chǎn)生較高對(duì)甲酚的患者發(fā)生肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)增大[116]。另一方面，菌群是機(jī)體免疫平衡和炎癥反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)者，炎癥/感染通過細(xì)胞因子介導(dǎo)機(jī)制使宿主代謝能力嚴(yán)重受損[117]。因此，藥物微生物組學(xué)研究為臨床重新解讀藥物的系統(tǒng)暴露行為提供了更宏大深入的機(jī)制背景，也為應(yīng)用生理藥動(dòng)學(xué)模型（PBPK）預(yù)測(cè)藥物吸收、分布、代謝和排泄（ADME）帶來更為復(fù)雜的考量，可促進(jìn)個(gè)性化治療。

腸道菌代謝藥物的研究仍面臨巨大挑戰(zhàn)。腸道菌群在腸道內(nèi)的分布存在著空間和組成的不均一性。不同腸段的pH 值、氧分壓及腸上皮細(xì)胞生理狀態(tài)等存在差異，比如小腸段的pH 值較結(jié)腸低（pH6 ～7vspH7）而氧分壓較結(jié)腸高（pO233 mm Hgvs＜ 33 mm Hg），導(dǎo)致小腸部位定植菌的核心類群不同，多樣性低。對(duì)于大部分主要在小腸吸收的藥物，通過糞菌研究獲得的藥物代謝結(jié)果無法反映小腸部位菌群代謝藥物的真實(shí)情況。但是目前較難獲得小腸部位的菌群樣品。多數(shù)體外方法過于簡(jiǎn)化，無法反映腸道生態(tài)系統(tǒng)的特性，如特定微生態(tài)環(huán)境、pH 梯度的差異、動(dòng)態(tài)的微生物-組織互作[118]。人體腸道微生物生態(tài)模擬系統(tǒng)可模擬完整的胃腸道動(dòng)態(tài)環(huán)境，通過精細(xì)調(diào)控系統(tǒng)的環(huán)境參數(shù)（pH、氧分壓、滯留時(shí)間等）獲得復(fù)雜、穩(wěn)定的微生物群落，成為研究藥物代謝、食品發(fā)酵、腸道菌代謝的重要工具[119]。微生物成像技術(shù)通過和其他方法相結(jié)合（如生物正交化學(xué)熒光標(biāo)記、質(zhì)譜成像等）來動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)宿主菌群變化、更準(zhǔn)確地鑒定相關(guān)代謝物及這些代謝物的空間分布，進(jìn)一步推動(dòng)了這一領(lǐng)域的發(fā)展[120]。最近受到較多關(guān)注的胃腸道類器官、器官芯片微生理系統(tǒng)能夠較好地模擬體內(nèi)系統(tǒng)，提高研究效率，可以用于腸道菌代謝和宿主-微生物互作研究[121-122]?？上碾娮幽z囊可提供胃腸道氧、氫、二氧化碳的實(shí)時(shí)信息，用作研究腸道菌代謝的化學(xué)生物感應(yīng)器，指示局部發(fā)酵情況[123]。

對(duì)腸道菌群的代謝能力、腸道菌-藥物-宿主互作關(guān)系的認(rèn)識(shí)不斷深入，將大力推進(jìn)以下幾個(gè)方面的研究：1）藥物處置的菌群-宿主的合作、協(xié)調(diào)反饋機(jī)制；2）腸道菌組成及功能個(gè)體差異大并受多種因素影響，將腸道菌群代謝納入PBPK 模型，實(shí)現(xiàn)對(duì)個(gè)體藥物代謝及系統(tǒng)暴露的差異更為精準(zhǔn)的預(yù)測(cè)，Zimmermann 等[108]的工作為定量評(píng)估腸道菌代謝藥物及藥代動(dòng)力學(xué)預(yù)測(cè)做了很好的示范；3）培養(yǎng)組學(xué)技術(shù)結(jié)合功能基因組、生物信息學(xué)在菌/酶/基因水平闡明藥物代謝機(jī)制；4）體外培養(yǎng)條件下單一菌的研究很難復(fù)制胃腸道復(fù)雜環(huán)境下的代謝能力，人腸道微生態(tài)模擬技術(shù)將獲得更大發(fā)展；5）腸道菌純培養(yǎng)、蛋白質(zhì)重組、結(jié)合分子模擬等技術(shù)系統(tǒng)研究腸道菌代謝酶的代謝、誘導(dǎo)或抑制等特性。對(duì)腸道菌群參與藥物代謝的分子機(jī)制的理解，將最終推動(dòng)靶向菌群代謝的藥物研發(fā)和個(gè)性化治療新策略的出現(xiàn)和完善。

綜上所述，對(duì)腸道菌群的代謝功能以及宿主、菌群、藥物之間復(fù)雜多維互作關(guān)系的認(rèn)識(shí)不斷深入，使我們能夠重新審視并認(rèn)識(shí)腸道菌在藥物的代謝和體內(nèi)處置以及藥效或毒性中扮演的重要角色。功能性宏基因組學(xué)、培養(yǎng)組學(xué)、微生物成像、微生態(tài)模擬、分子模擬以及生物信息學(xué)等多種技術(shù)手段的發(fā)展及綜合應(yīng)用，推動(dòng)腸道菌代謝藥物研究向著系統(tǒng)性、精細(xì)化快速發(fā)展。闡明腸道菌群影響藥物代謝的分子機(jī)制并對(duì)其進(jìn)行量化，將腸道菌群代謝納入PBPK 模型[124]，實(shí)現(xiàn)對(duì)個(gè)體藥物代謝及系統(tǒng)暴露的差異更為精準(zhǔn)的預(yù)測(cè)，將促進(jìn)臨床對(duì)微生物組的合理干預(yù)及精準(zhǔn)治療，推動(dòng)靶向菌群代謝的藥物研發(fā)和治療新策略的出現(xiàn)和完善。