潘鋒

新型冠狀病毒肺炎（NCP）的暴發(fā)影響巨大，新冠病毒與嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）一樣，都是通過血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）感染細(xì)胞，同時(shí)有報(bào)道顯示，在新冠病毒感染死亡病例中合并有高血壓的比例達(dá)到60.9%，這些發(fā)現(xiàn)引起了高血壓領(lǐng)域?qū)W者的極大關(guān)注。ACE2是什么？與病毒感染后的肺損傷有什么關(guān)聯(lián)？ACE2對(duì)于病毒感染和高血壓治療又有哪些啟示？中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院張宇清教授在接受筆者采訪時(shí)，就上述問題進(jìn)行了分析與解讀。

ACE2在肺損傷中發(fā)揮重要作用

張宇清教授說，ACE2與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）同屬于龐大的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和激肽-緩激肽系統(tǒng)（KKS）家族，2000年通過基因組研究首次發(fā)現(xiàn)了ACE2。ACE2是羧肽酶，從底物的C端切下1個(gè)氨基酸殘基，可將十肽的血管緊張素Ⅰ（AngⅠ）轉(zhuǎn)化成九肽的AngⅠ-9。AngⅠ-9在ACE催化后可以產(chǎn)生七肽的AngⅠ-7，ACE2還可作用于AngⅡ產(chǎn)生七肽的AngⅠ-7。ACE2可以減少AngⅠ水平，同時(shí)還能降低AngⅡ。ACE2還可以作用于緩激肽系統(tǒng)，將Des-Arg緩激肽降解為無活性肽。

ACE促進(jìn)AngⅡ生成，AngⅡ激活肺組織AT1a受體，誘導(dǎo)支氣管平滑肌收縮，增加肺血管通透性，促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞凋亡，在誘導(dǎo)急性肺損傷時(shí)發(fā)揮重要作用。ACE2主要的生理作用是降低AngⅠ、AngⅡ和Des-Arg緩激肽，促進(jìn)AngⅠ-7生成，AngⅠ-7通過特異性Mas受體發(fā)揮舒張血管、抗炎、抗增生、抗纖維化和抗肺泡上皮細(xì)胞凋亡等作用，達(dá)到拮抗AngⅡ的生物學(xué)作用。研究顯示，ACE2組織分布具有器官特異性，主要表達(dá)于腎臟、心血管及胃腸道系統(tǒng)，在正常肺組織中和Ⅰ型及Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞中均存在ACE2。動(dòng)物研究證實(shí)，在正常情況下肺部ACE2和ACE的平衡對(duì)于避免肺損傷的病變形成有重要意義，但由于動(dòng)物肺部的AngⅡ受體表達(dá)可能與人體存在差異，仍需要進(jìn)一步開展人體方面的研究證實(shí)這一理論。

張宇清教授介紹，針對(duì)SARS相關(guān)研究提示，冠狀病毒進(jìn)入人體可下調(diào)ACE2水平，導(dǎo)致肺內(nèi)ACE2的水平下降，而ACE未受影響，肺內(nèi)ACE2和ACE失衡，AngⅡ水平升高，過度激活肺部AT1a受體，導(dǎo)致肺部毛細(xì)血管通透性增加，隨之出現(xiàn)肺水腫，誘發(fā)干咳，同時(shí)加重細(xì)胞凋亡，加速肺損傷。最新研究進(jìn)一步證實(shí)新冠病毒是通過S蛋白與ACE2結(jié)合入侵肺部細(xì)胞，病毒進(jìn)入人體后主要通過激活免疫系統(tǒng)，通過細(xì)胞因子、炎癥因子等導(dǎo)致肺損傷，ACE2在冠狀病毒導(dǎo)致肺損傷的病理中發(fā)揮了重要作用。ACE2水平降低導(dǎo)致Des-Arg緩激肽-BK1受體途徑激活，進(jìn)一步加重癥狀和放大了肺部炎癥與損傷。從病毒感染到發(fā)生肺損傷的進(jìn)程來看，ACE2既是冠狀病毒感染人體的必要靶點(diǎn)，同時(shí)在發(fā)生病毒感染后ACE2水平下降甚至缺失，也是導(dǎo)致新冠肺炎人群肺損傷和肺衰竭的關(guān)鍵病理因素之一。

拓展治療新思路

張宇清教授說，目前新冠肺炎與SARS仍有不同，與SARS的開始即表現(xiàn)為嚴(yán)重的肺部損傷不同。新冠肺炎初期表現(xiàn)并不嚴(yán)重，但有些患者后期會(huì)出現(xiàn)急劇惡化的多器官衰竭，機(jī)制上是一種“炎癥風(fēng)暴”，這也給救治和機(jī)制研究提出了新的問題，需要研究清楚哪些炎癥因子參與此過程，又有哪些可以有效阻斷的干預(yù)手段。雖然目前ACE2對(duì)病毒感染和高血壓治療的研究仍以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主，也有小樣本的人群研究，存在很大的局限性，但已發(fā)表的一些探索性研究為ACE2治療新冠病毒感染和高血壓帶來了新的啟示

張宇清教授介紹，ACE2的發(fā)現(xiàn)為治療新冠肺炎提供了許多靶點(diǎn)，包括針對(duì)病毒S蛋白與人ACE2特異性結(jié)合的特點(diǎn)，選擇性破壞兩者結(jié)合，比如S蛋白的抗體、可溶性ACE2片段等。針對(duì)病毒感染后ACE2缺失造成的急性肺損傷，可以通過外源性補(bǔ)充ACE2或者降低AngⅡ的濃度，抑制AT1受體等方法來緩解肺部損傷。動(dòng)物研究證實(shí)人重組ACE2（rhuACE2）蛋白注射到酸損傷ACE2敲除小鼠和野生小鼠后，急性肺損傷癥狀如肺水腫等得到改善。

北美曾開展的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究顯示，對(duì)10例確診的急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患者應(yīng)用人重組ACE2注射治療后，發(fā)現(xiàn)AngⅡ水平快速下降，AngⅠ-7水平也得到回升，初步顯示在人體補(bǔ)充ACE2能夠重塑肺部ACE2/ACE平衡，治療急性肺損傷具有良好的安全性和可行性。另有研究顯示對(duì)于脂多糖（LSP）誘導(dǎo)的急性肺損傷小鼠，給予依那普利處理可以快速降低AngⅡ水平，卡托普利還能降低LSP誘導(dǎo)的急性肺損傷小鼠γ干擾素、前列腺素E2、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）水平，升高白細(xì)胞介素-4（IL-4）水平，調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫系統(tǒng)反應(yīng)，減輕肺部炎癥和肺損傷。

2008年發(fā)表的一篇回顧性研究發(fā)現(xiàn)，院內(nèi)持續(xù)給予血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）可以降低普通病毒性肺炎患者的死亡率和插管率。有研究將肺炎患者服用的ACEI分為水溶性（卡托普利和賴諾普利）和脂溶性（主要是福辛普利）兩類，發(fā)現(xiàn)只有親脂性ACEI才能降低肺炎患者30天死亡率。另有2篇文獻(xiàn)顯示，長(zhǎng)期服用親脂性的培哚普利能夠顯著降低合并卒中高血壓患者肺炎風(fēng)險(xiǎn)，也能顯著降低老年高血壓患者肺炎風(fēng)險(xiǎn)。從藥物特性來看親脂性ACEI更強(qiáng)抑制RAAS活性，有利于重建ACE2/ACE的平衡，理論上有利于減輕病毒感染導(dǎo)致的肺損傷，還能有效降低血壓，可能更加適合此類高血壓患者。

張宇清教授繼續(xù)介紹說，對(duì)細(xì)菌感染誘發(fā)的肺損傷小鼠，AT1受體拮抗劑氯沙坦可以延緩ARDS進(jìn)展，可能是通過抑制RAAS活性和中性粒細(xì)胞活化而發(fā)揮作用。對(duì)于盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)建立的急性肺損傷小鼠，直接腎素抑制劑阿利吉侖可以降低AngⅡ水平，還能降低腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-1β、IL-6等促炎因子，發(fā)揮調(diào)節(jié)RAAS系統(tǒng)和保護(hù)肺組織的療效。

此外，BK1和BK2受體作為RAAS-KKS系統(tǒng)的重要組成部分，其拮抗劑在治療肺損傷方面也開展了相關(guān)研究，對(duì)于LPS誘導(dǎo)的急性肺損傷，BK1受體拮抗劑可以降低氣道高反應(yīng)性，還能降低TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子。BK2受體拮抗劑Icabitan已經(jīng)在國(guó)外上市，適應(yīng)證為治療遺傳性或獲得性血管水腫，針對(duì)人體氣道上皮細(xì)胞的體外研究發(fā)現(xiàn)，Icabitan可以抑制緩激肽BK2受體激活的Ras/Raf-1/ERK途徑，最終減少氣道上皮COX-2生成，有利于減輕肺部的炎性反應(yīng)。

張宇清教授強(qiáng)調(diào)，對(duì)于病毒感染患者需要注意防范肺纖維化，既往發(fā)表的SARS患者尸檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)，感染冠狀病毒后肺組織主要病理改變?yōu)閺浡苑闻輷p傷、透明膜形成和滲出性炎癥，還伴有肺泡間質(zhì)纖維增生和肺泡早期纖維化等機(jī)化性肺炎改變，以及強(qiáng)致纖維化因子TGF-β1較正常肺組織顯著升高。既往有動(dòng)物研究證實(shí)，直接腎素抑制劑阿利吉侖能降低肺部TGF-β1水平，延緩肺纖維化進(jìn)程，可能對(duì)于患者有潛在益處。張宇清教授表示，鑒于目前常用降壓藥物在治療新冠肺炎合并高血壓方面的研究數(shù)據(jù)仍比較缺乏，未來仍需要開展更多的深入研究。

仍存在學(xué)術(shù)爭(zhēng)議

2012年英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志（BMJ）發(fā)表了一篇系統(tǒng)回顧和匯總分析，研究發(fā)現(xiàn)，臨床上接受ACEI或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）治療后，總體上各種肺炎的風(fēng)險(xiǎn)以及肺炎相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)都有所降低。張宇清教授說，盡管有研究發(fā)現(xiàn)ACEI、ARB和直接腎素抑制劑等RAS抑制劑，在不同動(dòng)物模型的肺損傷的預(yù)防方面具有一定的保護(hù)作用，人群的研究也有一定的有益結(jié)果，但這些結(jié)果能否轉(zhuǎn)化為當(dāng)今針對(duì)新冠肺炎的方法，特別是針對(duì)重癥患者和危重癥新冠肺炎患者的有效治療手段尚存在理論上的“短板”，即危重癥患者“炎癥風(fēng)暴”的發(fā)生在多大程度上是由ACE2途徑介導(dǎo)的，在這一階段ACE2活性存在不降反升嗎？如果確實(shí)如此，則應(yīng)用BK2受體拮抗劑在理論上是一種合理的選擇。此外，高血壓患者中的ACE2的活性高低與新冠肺炎易感存在因果關(guān)系等問題，目前仍無“實(shí)錘”。

張宇清教授表示，作為當(dāng)前新冠肺炎應(yīng)急情況下的應(yīng)急策略，學(xué)者們此時(shí)提出的各種有針對(duì)性的建議和梳理出的一些線索，雖然有的可能會(huì)存在一些學(xué)術(shù)上的爭(zhēng)議，但匯聚這些智慧的目的是為當(dāng)前緊張忙碌的臨床一線醫(yī)生拓展思路，指導(dǎo)和幫助他們?cè)谥委熚Ｖ匕Y患者，面對(duì)新的情況和挑戰(zhàn)，在使用各種先進(jìn)技術(shù)手段時(shí)，探索和嘗試其他干預(yù)方法，從而最大程度地挽救新冠肺炎患者生命。監(jiān)管部門也應(yīng)時(shí)刻緊跟學(xué)術(shù)新動(dòng)態(tài)，支持配合好目前的抗疫相關(guān)研究工作。

張宇清教授強(qiáng)調(diào)，ACE2在新冠病毒感染與肺損傷中發(fā)揮了重要的作用，為預(yù)防和治療新型冠狀病毒感染提供了新的研究方向。對(duì)于合并高血壓的新冠肺炎患者應(yīng)謹(jǐn)慎選擇降壓方案，避免加重肺損傷。針對(duì)許多懸而未決的問題，適時(shí)啟動(dòng)開展干預(yù)性研究顯得尤為緊迫。干咳是ACEI較常見的不良反應(yīng)，臨床醫(yī)生見到干咳的患者時(shí)，在考慮到新冠肺炎的同時(shí)，要問清楚患者是否服用了ACEI。普通的高血壓患者仍需按照《2018年中國(guó)高血壓防治指南（修訂版）》的指導(dǎo)原則，堅(jiān)持按醫(yī)囑服用藥物，切不可輕易停藥、換藥，在有效防護(hù)的前提下長(zhǎng)期平穩(wěn)控制血壓仍是當(dāng)務(wù)之急。

高血壓患者新冠肺炎預(yù)防措施

張宇清教授介紹說，通過研究目前已公布的新冠肺炎死亡病例發(fā)現(xiàn)，有高血壓、糖尿病、心腦血管疾病等慢性基礎(chǔ)疾病的老年人的死亡率更高，因?yàn)榇祟惾巳嚎赡艽嬖诟嗟暮喜Y和靶器官損害，他們?cè)诟腥拘鹿诓《竞罂赡軐?dǎo)致病情更為復(fù)雜，治療也更為困難，但這并不意味著高血壓患者就更易感染新冠病毒，目前也沒有證據(jù)證明高血壓患者對(duì)新冠肺炎有更高的易感性。

張宇清教授介紹，新型冠狀病毒感染的肺炎一般癥狀有發(fā)熱、乏力、干咳，逐漸出現(xiàn)呼吸困難，部分患者起病癥狀輕微，甚至可無明顯發(fā)熱。嚴(yán)重癥狀有急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒、出凝血功能障礙等。疫情期間高血壓患者需加倍小心，如果一旦出現(xiàn)上述癥狀，尤其有到過疫區(qū)或與確診病例接觸過的患者，一定要及時(shí)到定點(diǎn)醫(yī)院就診，不要因懼怕交叉感染而不去醫(yī)院就診，這樣不僅會(huì)延誤病情，而且也會(huì)影響家庭成員和周圍人。患者要積極配合醫(yī)療機(jī)構(gòu)的治療和管理，最大程度降低并發(fā)癥的發(fā)生。

張宇清教授說，與普遍人群相比慢性病患者感染新冠病毒后病情進(jìn)展相對(duì)更快，嚴(yán)重程度更高，死亡風(fēng)險(xiǎn)更大。高血壓患者防范新冠病毒肺炎的措施和大眾是一樣的，要勤洗手、多喝水、戴口罩、避免接觸患者和疑似者，盡量少到人流密集的地方，保證規(guī)律的睡眠，保持心情愉快，拒絕焦慮，做一些適當(dāng)?shù)木蛹疫\(yùn)動(dòng)。

張宇清教授建議高血壓患者應(yīng)加強(qiáng)血壓自我管理，一是要按醫(yī)生要求，規(guī)律服藥;二是高血壓患者應(yīng)監(jiān)測(cè)家庭血壓。有條件的患者可以使用遠(yuǎn)程家庭血壓監(jiān)測(cè)設(shè)備，利用互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)手段將監(jiān)測(cè)到的血壓數(shù)據(jù)實(shí)時(shí)傳送給主管醫(yī)生，有助于醫(yī)生進(jìn)行針對(duì)性的個(gè)體血壓管理指導(dǎo)，建立起患者和醫(yī)護(hù)人員之間的緊密聯(lián)系。若出現(xiàn)收縮壓≥180 mmHg和/或舒張壓≥110 mmHg，出現(xiàn)意識(shí)改變、劇烈頭痛或頭暈、惡心嘔吐、視力模糊、眼痛、心悸、胸悶等危急情況之一時(shí)，應(yīng)及時(shí)聯(lián)系醫(yī)生或到醫(yī)院就診。老年性高血壓患者本身可能多種疾病共存，老年人的機(jī)體抵抗力也相對(duì)較弱，因此對(duì)這類人群應(yīng)采取更為嚴(yán)格的預(yù)防措施。

張宇清教授說，當(dāng)前各級(jí)醫(yī)院的工作重點(diǎn)是抗疫和危重患者診治，慢性病患者、非危重病患就診將給目前有限的醫(yī)療資源造成更大的負(fù)擔(dān)。近期國(guó)家醫(yī)保局出臺(tái)相關(guān)政策，積極支持高血壓、糖尿病等慢病患者的“長(zhǎng)處方”，將處方用藥放寬至3個(gè)月，這是一項(xiàng)非常好的舉措。長(zhǎng)處方可以盡量減少非常時(shí)期患者和家屬的非必須的外出活動(dòng)，減少交叉感染機(jī)會(huì)。高血壓本身是一種需要自我管理的疾病，重點(diǎn)在于生活方式的改善和家庭血壓監(jiān)測(cè)，疫情特殊時(shí)期人們長(zhǎng)期宅在家里，更需要進(jìn)行規(guī)范化家庭血壓監(jiān)測(cè)，做好生活方式調(diào)整。利用現(xiàn)代科技，通過“互聯(lián)網(wǎng)+”技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)高血壓等慢病的更有效管理。

張宇清教授介紹了我國(guó)老年高血壓現(xiàn)狀?！吨袊?guó)老年高血壓管理指南2019》的數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)年齡≥60歲的高血壓患者1991年為40.20%，2002年為49.10%，至2012～2015年間為53.20%。而2018年發(fā)表在Circulation的研究中，通過全國(guó)性調(diào)查發(fā)現(xiàn)：采用我國(guó)2010版高血壓指南和2017版ACC/AHA高血壓指南標(biāo)準(zhǔn)，2012～2015年間我國(guó)年齡≥75歲高血壓患者的血壓控制率僅分別為17.0%和5.4%。據(jù)《中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告（2015）》，我國(guó)門診高血壓患者42.6%合并臨床疾病，約90%合并≥1個(gè)其他危險(xiǎn)因素，13.2%合并靶器官損害，≥65歲的高血壓患者中78.4%為高?；驑O高?；颊?。

張宇清教授說，冬季寒冷的天氣是導(dǎo)致高血壓患者血壓驟然變化的主要誘因，尤其對(duì)于環(huán)境適應(yīng)能力較差的老年高血壓患者來說，氣溫的驟降驟升對(duì)他們的影響就更為明顯，也更容易導(dǎo)致心腦血管疾病的發(fā)生。因此在寒冷的冬天，老年高血壓患者尤其要注意保暖防寒，隨時(shí)注意增減衣物。血壓穩(wěn)定達(dá)標(biāo)不僅要規(guī)范用藥，同時(shí)還要做好生活干預(yù)，保持健康的生活方式，合理膳食，適度運(yùn)動(dòng)，控制體重和減肥，戒煙，限制飲酒，放松心情，舒緩心理壓力，保證良好的睡眠。張宇清教授特別提醒說，疫情期間過度緊張、心理壓力過大也會(huì)導(dǎo)致血壓的升高，因此高血壓患者在注意自身防護(hù)的同時(shí)，要避免過度緊張和焦慮，少刷手機(jī)。

專家簡(jiǎn)介

張宇清，教授，醫(yī)學(xué)博士，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院心內(nèi)科主任醫(yī)師。中國(guó)高血壓聯(lián)盟常務(wù)理事兼秘書長(zhǎng)，中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)高血壓分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)，北京高血壓防治協(xié)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)。