李華　李忠剛　呂麗梅　萬志剛　吳春艷

【摘要】 目的 探究氟哌噻噸美利曲辛片改善腦卒中后抑郁患者相關(guān)血清細(xì)胞因子表達(dá)水平以及感戴傾向的效果。方法 選取115例腦卒中后抑郁患者作為觀察組， 另選同期進(jìn)行健康體檢的100例健康者作為對(duì)照組。觀察組患者采用口服氟哌噻噸美利曲辛片進(jìn)行治療。采集所有研究對(duì)象的血清樣本， 分別采用實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）檢測(cè)研究對(duì)象血清微小核糖核酸（miR）21的水平， 使用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法（ELISA）檢測(cè)研究對(duì)象血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。比較兩組一般資料。比較觀察組不同時(shí)間段與對(duì)照組血清miR21以及炎性細(xì)胞因子IL-6、IL-8和TNF-α水平;漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)分;感戴傾向。分析觀察組不同時(shí)間段血清miR21與炎性細(xì)胞因子IL-6、IL-8和TNF-α水平的相關(guān)性、治療效果。結(jié)果 治療前， 觀察組血清IL-6、IL-8、TNF-α水平均明顯高于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療1個(gè)月后， 觀察組血清IL-6、IL-8、TNF-α水平均有所下降， 但仍高于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療3個(gè)月后， 觀察組TNF-α水平進(jìn)一步下降， 但仍高于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。初診時(shí)， 觀察組血清miR21水平高于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療1個(gè)月和3個(gè)月后， 血清miR21水平均明顯降低， 但仍高于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組初診時(shí)血清miR21與IL-6呈正相關(guān)（r=0.668， P<0.05）， miR21與TNF-α呈正相關(guān)（r=0.876， P<0.05）， miR21與IL-8無明顯相關(guān)性（r=0.005， P>0.05）。治療1個(gè)月后， 觀察組血清miR21與IL-6和TNF-α均呈正相關(guān)（r=0.576、0.528， P<0.05）， miR21與IL-8無明顯相關(guān)性（r=0.003， P>0.05）。治療前、治療1個(gè)月后， 觀察組感戴深度、感戴密度、感戴頻度、感戴廣度評(píng)分均明顯低于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療3個(gè)月后， 觀察組感戴深度、感戴密度、感戴頻度、感戴廣度評(píng)分與對(duì)照組基本持平， 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 氟哌噻噸美利曲辛片能夠改善腦卒中后抑郁情況， 降低炎癥水平。

【關(guān)鍵詞】 腦卒中;抑郁;細(xì)胞因子;氟哌噻噸美利曲辛片

【Abstract】 Objective? ?To investigate the effect of flupentixol and melitracen tablets on improving expression of depression related cytokines after stroke and the difference of sentiment tendency. Methods? ?There were 115 post-stroke depression patients selected as observation group， and another 100 healthy people who had physical examination in the same period were selected as the control group. The serum samples of all subjects were collected， and the miR21 content in the serum was detected by real-time quantitative polymerase chain reaction （PCR） and the concentrations of interleukin-6 （IL-6）， interleukin-8 （IL-8） and tumor necrosis factor-α （TNF-α） in the serum were detected by enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA）. The clinical data， serum miR21， levels of inflammatory cytokines IL-6， IL-8 and TNF-α， Hamilton depression scale （HAMD） score and sentiment tendency were compared between the two groups. Results? ?Before treatment， the levels of serum IL-6， IL-8 and TNF-α in the observation group were obviously higher than those in the control group， and their difference was statistically significant （P<0.05）. After 1 month of treatment， the levels of serum IL-6， IL-8 and TNF-α in the observation group were decreased， but still higher than those in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After 3 months of treatment， the levels of TNF-α further decreased， but still higher than that in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. At the time of first consultation， the serum miR21 level in the observation group was higher than that in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After 1 and 3 months of treatment， the serum miR21 level in the observation group was obviously declined， but still higher than those in the control group， and their difference was statistically significant （P<0.05）. In the observation group， serum miR21 was positively correlated with IL-6 at the the time of first consultation （r=0.668， P<0.05）， miR21 was positively correlated with TNF-α （r=0.876， P<0.05）， and there was no significant correlation between miR21 and IL-8. （r=0.005， P>0.05）. After 1 month of treatment， there was a positive correlation between serum miR21 and IL-6 and TNF-α in the observation group （r=0.576， 0.528， P<0.05）， and there was no significant correlation between miR21 and IL-8 （r=0.003， P>0.05）. Before treatment and after 1 month of treatment， the sensory depth， sensory density， sensory frequency， and sensory breadth scores in the observation group were obviously lower than those in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After 3 months of treatment， the sensory depth， sensory density， sensory frequency， and sensory breadth score in the observation group were basically the same as those of the control group， and the difference was not statistically significant （P>0.05）.Conclusion? ?Flupentixomil and melitracen tablets can improve post-stroke depression and reduce the level of inflammation.

【Key words】 Stroke; Depression; Cytokine; Flupentixol and melitracen tablets

腦卒中包括缺血性腦卒中及出血性腦卒中， 在腦血管疾病中缺血性腦卒中的發(fā)病率一直居高不下， 有明顯上升趨勢(shì)， 腦卒中生理及病理機(jī)制復(fù)雜， 病情變化迅速， 后果嚴(yán)重。迄今為止， 缺乏有效的臨床治療手段。更重要的是， 腦卒中不僅發(fā)病率高、死亡率高， 而且有過腦卒中病史的人群， 再次發(fā)生心腦血管疾病的可能性相比較正常人也高[1， 2]。臨床上多應(yīng)用舍曲林、帕羅西汀、氟哌噻噸美利曲辛片治療腦卒中抑郁， 但仍存在很多爭(zhēng)議。氟哌噻噸美利曲辛片常用于緩解老年人抑郁和焦慮， 本文著重分析氟哌噻噸美利曲辛片治療腦卒中后抑郁的生理變化以及心理變化。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取于本院就診的115例腦卒中后抑郁癥患者作為觀察組， 其中男46例， 年齡48～76歲， 中位年齡63歲;女69例， 年齡46～79歲， 中位年齡58歲。另選同期進(jìn)行健康體檢的100例健康者作為對(duì)照組， 其中， 男50例， 年齡46～67歲， 中位年齡62歲;女50例， 年齡44～70歲， 中位年齡60歲。本研究所采用的標(biāo)本均為檢驗(yàn)科廢棄標(biāo)本， 經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查符合倫理規(guī)范。

1. 2 方法 觀察組患者采用口服氟哌噻噸美利曲辛片進(jìn)行治療。采集所有研究對(duì)象的血清樣本， 分別采用實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)研究對(duì)象血清中miR21的水平， 使用ELISA檢測(cè)研究對(duì)象血清IL-6、IL-8、TNF-α水平。

1. 2. 1 實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)血清中miR21的水平 收集觀察組患者腦卒中發(fā)病后12 h的靜脈血3～5 ml， 放置于真空促凝管中， 放置在4℃冰箱里靜置60 min， 2500 r/min， 離心10 min， 收集血清， 分裝為2～4管， 約400～500 μl/管， 進(jìn)行標(biāo)記， 放置于-20℃的冰箱中進(jìn)行保存。對(duì)照組抽取靜脈血3～5 ml/次，?處理同觀察組。提取血清microRNA， 之后采用試劑盒進(jìn)行microRNA逆轉(zhuǎn)錄。miRNA逆轉(zhuǎn)錄， 實(shí)時(shí)定量PCR， U6引物、miR21引物（美國(guó)Genecopoeia公司）操作按照All-in-One miRNA 實(shí)時(shí)定量試劑盒（美國(guó)Genecopoeia公司）說明書進(jìn)行， miR21/U6表示miR21的相對(duì)表達(dá)量。以正常體檢者的miR21含量作為對(duì)照， 分析觀察組的血清miR21的表達(dá)情況。

1. 2. 2 ELISA法檢測(cè)血清IL-6、IL-8、TNF-α水平 本研究采用IL-6 Human ELISA Kit， High Sensitivity（美國(guó)Invitrogen公司， 貨號(hào)BMS213HS）， IL-8 Human ELISA Kit， High Sensitivity（美國(guó)Invitrogen公司， 貨號(hào)BMS258HS）， TNF alpha Human ELISA?Kit， High Sensitivity（美國(guó)Invitrogen公司， 貨號(hào)BMS223HS）， 步驟按照試劑盒要求進(jìn)行。通過繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算出樣本的IL-6、IL-8、TNF-α水平。

1. 3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組一般資料。比較觀察組不同時(shí)間段與對(duì)照組血清miR21以及炎性細(xì)胞因子IL-6、IL-8和TNF-α水平;HAMD評(píng)分;感戴傾向。分析觀察組不同時(shí)間段血清miR21與炎性細(xì)胞因子IL-6、IL-8和TNF-α水平的相關(guān)性、治療效果。感戴傾向評(píng)估主要包括感戴深度、感戴密度、感戴頻度、感戴廣度4項(xiàng)， 均為評(píng)分越高越好。以漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)估患者的抑郁狀態(tài)， HAMD評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)能較好地反映病情的嚴(yán)重程度， 即病情越輕， 總分越低;病情越重， 總分越高。以HAMD評(píng)分減分率作為療效的判定標(biāo)準(zhǔn)：痊愈：減分率>75%;顯效：減分率50%～75%;好轉(zhuǎn)：減分率25%～49%;無效：減分率<25%。

總有效率=（痊愈+顯效+好轉(zhuǎn)）/總例數(shù)×100%。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以K-S檢驗(yàn)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)， 正態(tài)分布計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 多行多列計(jì)量資料采用方差分析;計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。IL-6、IL-8、TNF-α與miR21的相關(guān)性分析采用直線Spearman等級(jí)相關(guān)分析， 取α=0.05為顯著性水平， P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組一般資料比較 兩組性別比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組男性、女性中位年齡基本一致。觀察組男性體質(zhì)量指數(shù)（BMI）水平高于女性， 但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組男性、女性BMI水平比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組男性抽煙、飲酒所占比例大于女性， 但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組男性、女性抽煙、飲酒所占比例比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組男性、女性總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平均明顯高于對(duì)照組， 高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平低于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組男性、女性血肌酐（Scr）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2. 2 觀察組不同時(shí)間段與對(duì)照組血清IL-6、IL-8、TNF-α表達(dá)水平比較 治療前， 觀察組血清IL-6水平明顯高于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療1個(gè)月后， 觀察組血清IL-6水平有所下降， 但仍高于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療3個(gè)月后， 觀察組血清IL-6水平與對(duì)照組基本持平， 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療前， 觀察組血清IL-8水平明顯高于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療1個(gè)月后， 觀察組IL-8水平有所下降， 但仍高于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療3個(gè)月后， 觀察組IL-8水平與對(duì)照組基本持平， 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療前， 觀察組血清TNF-α水平明顯高于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療1個(gè)月后， 觀察組TNF-α水平有所下降， 但仍高于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療3個(gè)月后， 觀察組TNF-α水平進(jìn)一步下降， 但仍高于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2. 3 觀察組不同時(shí)間段與對(duì)照組血清miR21水平比較 初診時(shí)， 觀察組血清miR21水平（10.87±6.91）高于對(duì)照組的（3.62±

1.85）， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療1個(gè)月和3個(gè)月后， 血清miR21水平分別為（5.46±3.27）、（4.74±1.69）， 均較初診時(shí)明顯降低， 但仍高于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見圖1。

2. 4 觀察組不同時(shí)間段血清miR21與IL-6、IL-8和TNF-α水平相關(guān)性分析 初診時(shí)， 觀察組血清miR21與IL-6呈正的相關(guān)（r=0.668， P<0.05）， miR21與TNF-α呈正相關(guān)（r=0.876， P<0.05）， miR21與IL-8無明顯相關(guān)性（r=0.005， P>0.05）。治療1個(gè)月后， 觀察組血清miR21與IL-6和TNF-α均呈正相關(guān)（r=0.576、0.528， P<0.05）， miR21與IL-8無明顯相關(guān)性（r=0.003， P>0.05）。見圖2。

2. 5 觀察組不同時(shí)間段與對(duì)照組HAMD評(píng)分比較 治療前， 觀察組HAMD評(píng)分明顯高于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療1個(gè)月后， 觀察組HAMD評(píng)分明顯降低， 但仍高于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療3個(gè)月后， 觀察組HAMD評(píng)分進(jìn)一步降低， 與對(duì)照組基本持平， 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2. 6 觀察組治療效果分析 觀察組治療1個(gè)月后痊愈6例、顯效15例、好轉(zhuǎn)27例、無效67例， 治療總有效率為41.74%（48/115）;治療3個(gè)月后痊愈19例、顯效24例、好轉(zhuǎn)38例、無效34例， 治療總有效率為70.43%（81/115）。

2. 7 觀察組不同時(shí)間段與對(duì)照組感戴傾向比較 治療前， 觀察組感戴深度、感戴密度、感戴頻度、感戴廣度評(píng)分均明顯低于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療1個(gè)月后， 觀察組感戴深度、感戴密度、感戴頻度、感戴廣度評(píng)分較治療前有所提高， 但仍低于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療3個(gè)月后， 觀察組感戴深度、感戴密度、感戴頻度、感戴廣度評(píng)分與對(duì)照組基本持平， 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

3 討論

隨著我國(guó)腦卒中后抑郁發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高趨勢(shì)， 預(yù)防和治療腦卒中后抑郁成為迫在眉睫的問題。腦卒中后抑郁患者通常在情緒方面比較低落， 常表現(xiàn)為悶悶不樂、郁郁寡歡、無欲無求;在生理方面， 通常表現(xiàn)為胸悶乏力、易疲勞、食欲下降、體重減輕;同時(shí)表現(xiàn)為記憶力差、失眠、多夢(mèng)等不良生理反應(yīng);個(gè)別腦卒中后抑郁患者還會(huì)出現(xiàn)躁狂癥狀， 甚至產(chǎn)生幻覺、妄想、輕生等精神病性癥狀[1]。患者往往會(huì)產(chǎn)生許多負(fù)面行為， 嚴(yán)重影響正常生活， 甚至?xí)a(chǎn)生很多自我傷害以及危害他人的問題。目前治療抑郁癥主要采取心理疏導(dǎo)、自信心訓(xùn)練、情緒調(diào)節(jié)、運(yùn)動(dòng)、配合藥物等療法[3]。在藥物選擇方面， 舍曲林、帕羅西汀、氟哌噻噸美利曲辛片在臨床上應(yīng)用較多， 但仍存在很多爭(zhēng)議， 比如藥物引起的肝腎功能損害、戒斷困難等[4， 5]。本研究重點(diǎn)收集了臨床上使用氟哌噻噸美利曲辛片患者的臨床資料進(jìn)行研究。

腦梗死時(shí)， 腦部的組織和細(xì)胞發(fā)生缺血缺氧反應(yīng)， 而后細(xì)胞壞死、凋亡， 細(xì)胞膜及血腦屏障通透性增加， 導(dǎo)致細(xì)胞中的miRNAs釋放入血液中并能在血液中存在一段時(shí)間。miR21在多種心血管疾病中的表達(dá)均增加， 并參與了細(xì)胞增殖和分化等過程[6]。研究發(fā)現(xiàn)腦卒中患者血清miR21的表達(dá)明顯上調(diào)， 但miR21參與腦卒中的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究， 推測(cè)miR-21在腦卒中發(fā)展過程中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。miR-21的作用機(jī)制已經(jīng)有了一定的研究， 研究發(fā)現(xiàn)miR21可通過下調(diào)PDCD4的表達(dá)來促進(jìn)細(xì)胞增殖[7]。另外， miR21的過表達(dá)可以抑制正常細(xì)胞凋亡信號(hào)傳導(dǎo)， 抑制miR21可促進(jìn)細(xì)胞凋亡[8]。miR21可能作為一種預(yù)測(cè)患者病情發(fā)展和短時(shí)間復(fù)發(fā)的重要指標(biāo)。通過文獻(xiàn)學(xué)習(xí)， 發(fā)現(xiàn)miR21在一定程度上可以調(diào)控STAT3的表達(dá)[9]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)miR21和IL-6的峰值越高， 急性腦梗死（ACI）患者復(fù)發(fā)的比例越高， 兩者趨向于一致， 這進(jìn)一步證實(shí)miR21通過調(diào)控STAT3來作用于IL-6的表達(dá)， 兩者與ACI患者的復(fù)發(fā)密切相關(guān)。血清中IL-6在患者炎癥發(fā)生發(fā)展中起到了至關(guān)重要的作用， 通過對(duì)其的檢測(cè)可以預(yù)測(cè)患者情況， 為制定診療方法提供了一定的依據(jù)， 同時(shí)miR21的檢測(cè)可能為預(yù)后評(píng)估提供了參照。

腦卒中患者使用氟哌噻噸美利曲辛片可以有效減少炎癥因子的分泌水平[5]。而炎癥因子在抑郁癥患者中可能發(fā)揮著重要作用， IL-6參與機(jī)體組織細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和功能調(diào)節(jié)， 在免疫反應(yīng)和炎癥過程中具有重要作用。IL-6作用的靶細(xì)胞很多;其生物效應(yīng)也十分復(fù)雜。IL-6可促進(jìn)T細(xì)胞表面IL-2R的表達(dá)， 增強(qiáng)TNF-α促炎癥作用， 同時(shí)可以加強(qiáng)其他細(xì)胞因子的效果。TNF-α是一種主要由單核-吞噬細(xì)胞產(chǎn)生的單核因子， 尚可刺激急性期蛋白分泌， 可能參與抑郁的發(fā)生發(fā)展過程[6]。

研究表明， 氟哌噻噸美利曲辛片可以有效治療腦卒中后抑郁， 減少患者炎癥因子分泌， 改善感戴傾向。對(duì)于腦卒中后抑郁的患者， 應(yīng)該保持良好的生活習(xí)慣， 生活作息合理， 盡量避免酗酒、暴飲暴食， 充實(shí)生活[7]。沐浴陽光， 多做運(yùn)動(dòng)， 同時(shí)應(yīng)該合理宣泄抑郁情緒， 如果自我調(diào)整沒有辦法徹底解決腦卒中后抑郁癥狀， 應(yīng)該向心理醫(yī)生咨詢， 必要時(shí)服用藥物治療， 以免錯(cuò)過最佳治療時(shí)期。

綜上所述， 腦卒中后抑郁患者血清miR21和炎癥因子分泌升高， miR21與IL-6和TNF-α呈正相關(guān)， 與IL-8無明顯相關(guān)性。氟哌噻噸美利曲辛片可以有效改善腦卒中后抑郁， 降低miR21和炎癥因子水平。

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[收稿日期：2019-11-29]