趙悅淑，馮 曉，王 軍，崔世紅，王 蕊，王夢玲

出生缺陷已成為世界嬰兒死亡、兒童和成人殘疾的主要原因之一。全世界每年大約有500萬出生缺陷嬰兒誕生，85%在發(fā)展中國家，我國是出生缺陷高發(fā)國家[1]。通過妊娠中期血清學(xué)相關(guān)指標(biāo)對21-三體、18-三體和神經(jīng)管缺陷（neural tube defects，NTD）進行篩查，是目前臨床應(yīng)用最廣泛的預(yù)防出生缺陷的方法。近年研究認(rèn)為，唐氏篩查不僅能夠預(yù)測胎兒非整倍體染色體及NTD的發(fā)生風(fēng)險，而且對不良妊娠結(jié)局的發(fā)生也具有提示作用，但對此仍存在爭議。本研究采用大樣本回顧性研究的方法分析唐氏篩查風(fēng)險異常與不良妊娠結(jié)局的關(guān)系，評價其預(yù)測不良妊娠結(jié)局的價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象通過河南省婦幼健康信息管理平臺，選取河南省18個地市1 697家醫(yī)院2017年進行唐氏篩查并結(jié)束妊娠的554 751例孕婦作為研究對象，所有檢測醫(yī)院進行統(tǒng)一培訓(xùn)，檢驗標(biāo)準(zhǔn)進行統(tǒng)一校正，所有孕婦均簽署知情同意書。本研究已獲得鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：單胎妊娠、預(yù)產(chǎn)期年齡在20～34周歲之間。排除標(biāo)準(zhǔn)：輔助生殖技術(shù)妊娠、具有唐氏綜合征遺傳史、孕婦妊娠前患有基礎(chǔ)疾病者（如高血壓、糖尿病、惡性腫瘤、肝腎功能不全、血液疾病、精神意識障礙者）以及因無創(chuàng)DNA或產(chǎn)前有創(chuàng)染色體檢查（如絨毛膜穿刺、羊水穿刺、臍血穿刺等）結(jié)果高風(fēng)險而引產(chǎn)者。

1.3 標(biāo)本及資料收集于早晨7∶00—9∶00孕婦空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血3 mL，不抗凝，30 min后3 000 r/min離心5 min，離心半徑20 cm，分離血清，并低溫保存。同時記錄孕婦的年齡、體質(zhì)量、末次月經(jīng)、孕周及孕產(chǎn)史等基本資料。

1.4 篩查方法采用風(fēng)險分析軟件，依據(jù)產(chǎn)婦的年齡、體質(zhì)量、孕周及血清甲胎蛋白（AFP）水平、游離人絨毛膜促性腺激素β亞單位（β-hCG）水平、游離雌三醇（uE3）水平等納入孕婦的唐氏篩查風(fēng)險值進行計算分析，當(dāng)風(fēng)險值T21≥1/270或T18≥1/350或NTD高風(fēng)險時納入唐氏篩查高風(fēng)險組（26 247例）；當(dāng)風(fēng)險值1/1 000≤T21＜1/270或1/1 000≤T18＜1/350時納入唐氏篩查臨界風(fēng)險組（47 510例）；當(dāng)T21＜1/1 000并且T18＜1/1 000并且NTD低風(fēng)險時納入唐氏篩查低風(fēng)險組，即對照組（480 994例）。

1.5 觀察指標(biāo)包括孕婦的預(yù)產(chǎn)期年齡、篩查時的體質(zhì)量、分娩孕周及新生兒出生體質(zhì)量。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；定性資料采用例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用卡方檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況將納入本研究的554 751例孕婦，按預(yù)產(chǎn)期年齡分為3個年齡段（20～24歲、25～29歲、30～34歲），結(jié)果顯示，隨著年齡的增加，唐氏篩查結(jié)果中21-三體及18-三體風(fēng)險異常所占比例也隨之增加。預(yù)產(chǎn)期年齡在25～29歲之間的孕婦，21-三體及18-三體風(fēng)險異常所占比例高于20～24歲的孕婦，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；預(yù)產(chǎn)期年齡在30～34歲之間的孕婦，21-三體及18-三體風(fēng)險異常所占比例高于20～24歲和25~29歲的孕婦，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；而3個年齡段的孕婦NTD高風(fēng)險所占比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

分別將各個唐氏篩查風(fēng)險異常組孕婦篩查時的體質(zhì)量與對照組進行比較，結(jié)果顯示，唐氏篩查風(fēng)險異常組均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.01）。見表2。

2.2 唐氏篩查風(fēng)險異常組與對照組孕婦的不良妊娠結(jié)局比較21-三體及18-三體異常組和對照組的流產(chǎn)、早產(chǎn)及足月小樣兒的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；NTD高風(fēng)險組的妊娠結(jié)局中流產(chǎn)、早產(chǎn)及足月小樣兒的發(fā)生率明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。見表3。

3 討論

妊娠中期采用孕婦血清學(xué)AFP、游離β-hCG、uE3三聯(lián)指標(biāo)進行唐氏篩查是目前我國采用的最廣泛、最經(jīng)濟、最安全的篩查方法。母體血清中AFP、游離β-hCG、uE3均來自胎兒或胎盤組織，理論上，通過檢測孕婦血清中的這些指標(biāo)可以反映胎兒宮內(nèi)發(fā)育狀況及胎盤功能情況。1984年Merkatz等[2]發(fā)現(xiàn)孕婦血清AFP降低與21-三體及18-三體存在一定的關(guān)系，而AFP升高與NTD的發(fā)生相關(guān)。有研究報道，21-三體胎兒的母體血清hCG升高，18-三體胎兒的母體血清hCG降低，兩者血清uE3降低，血清uE3水平與NTD無關(guān)。有許多研究表明，唐氏篩查的結(jié)果不僅與胎兒非整倍體染色體及NTD的發(fā)生有關(guān)[3]。許多研究發(fā)現(xiàn)唐氏篩查結(jié)果異常與妊娠不良結(jié)局也有很大關(guān)系，例如Baer等[4]的研究發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險孕婦發(fā)生子癇前期、流產(chǎn)、胎兒停育的風(fēng)險更高；戚紅等[5]的研究也發(fā)現(xiàn)唐氏篩查高風(fēng)險與妊娠期高血壓疾病、難免流產(chǎn)、早產(chǎn)以及小于胎齡兒（small for gestational age）存在一定關(guān)系；但國外的兩項研究認(rèn)為血清學(xué)篩查與不良妊娠結(jié)局的關(guān)系并不明確[6-7]。同時，Sritippayawan等[8]研究也并未發(fā)現(xiàn)唐氏綜合征高風(fēng)險與妊娠合并癥及并發(fā)癥有明顯相關(guān)性。本研究通過多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，對于NTD高風(fēng)險的孕婦，其流產(chǎn)、早產(chǎn)及足月小樣兒的發(fā)生率均明顯高于唐氏篩查低風(fēng)險的孕婦，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；而21-三體及18-三體異常組和對照組的流產(chǎn)、早產(chǎn)及足月小樣兒的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）?？紤]原因可能是NTD高風(fēng)險是孕婦血清AFP單一異常升高的結(jié)果，而21-三體及18-三體篩查結(jié)果異常是孕婦血清AFP、游離β-hCG及uE3綜合作用的結(jié)果。

表1 不同預(yù)產(chǎn)期年齡段唐氏篩查結(jié)果的比較 [n（%）]

表2 各組孕婦篩查時體質(zhì)量的比較 （±s）

表2 各組孕婦篩查時體質(zhì)量的比較 （±s）

注：“-”表示無數(shù)據(jù)。

組別 n 體質(zhì)量（kg） t P對照組 480 994 58.77±6.06 - -21-三體臨界風(fēng)險 46 031 59.54±7.60 25.353 0.000 21-三體高風(fēng)險 23 464 59.34±6.90 14.058 0.000 18-三體臨界風(fēng)險 1 479 59.92±8.61 7.294 0.000 18-三體高風(fēng)險 2 017 59.97±6.88 8.856 0.000 NTD高風(fēng)險 766 59.88±9.11 5.090 0.000

還有研究發(fā)現(xiàn)，母體血清AFP、游離β-hCG、uE3異常與不良妊娠結(jié)局有一定的相關(guān)性。Jelliffe-Pawlowski等[9]、Yuan 等[10]的研究顯示，孕婦血清中游離β-hCG異常升高與妊娠期高血壓疾病、早產(chǎn)、小于胎齡兒有關(guān)，uE3降低與小于胎齡兒、妊娠期糖尿病有關(guān)，并明確妊娠中期血清學(xué)篩查有助于發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)的風(fēng)險。另外，Yuan等[10]的研究還表明AFP的異常升高同時伴隨游離β-hCG水平升高時，胎兒早產(chǎn)的風(fēng)險會明顯增加。而趙婷婷等[11]的研究表明，AFP和hCG降低與各種不良妊娠結(jié)局均無明顯相關(guān)性；uE3升高時，除子癇前期風(fēng)險輕度增加外，其他不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險無明顯改變；但AFP、hCG升高以及uE3降低與染色體異常、子癇前期、胎盤粘連/植入等多種胎兒、母體和胎盤不良結(jié)局相關(guān)，且隨異常標(biāo)志物數(shù)量增加而相對風(fēng)險增大。但各項研究中均未提及孕婦血清中AFP降低、游離β-hCG升高及uE3降低與何種妊娠結(jié)局有關(guān)，因此需要進一步研究和探討。

唐氏篩查中，年齡、體質(zhì)量等也是重要的影響因素。年齡是最早用于產(chǎn)前篩查的指標(biāo)[12]，孕婦年齡≥35歲時，妊娠中期血清學(xué)篩查21-三體的發(fā)生率接近于羊膜腔穿刺所引起胎兒丟失的風(fēng)險閾值，因此，年齡≥35歲被定義為高齡。目前，預(yù)產(chǎn)期年齡≥35歲已不再適用于妊娠中期血清學(xué)唐氏篩查，因此，本研究已將預(yù)產(chǎn)期年齡≥35歲的孕婦排除在外。盡管如此，本研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增加，唐氏篩查結(jié)果中21-三體及18-三體風(fēng)險異常所占比例也隨之增加，預(yù)產(chǎn)期年齡在25～29歲之間的孕婦，21-三體及18-三體風(fēng)險異常所占比例高于20～24歲孕婦，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；預(yù)產(chǎn)期年齡在30～34歲之間的孕婦，21-三體及18-三體風(fēng)險異常所占比例高于20～29歲孕婦。而對于孕婦的體質(zhì)量，唐氏篩查風(fēng)險異常組孕婦篩查時的體質(zhì)量均高于唐氏篩查低風(fēng)險組。

綜上所述，21-三體及18-三體唐氏篩查風(fēng)險異常對不良妊娠結(jié)局的預(yù)測作用，有待進一步商榷。而NTD高風(fēng)險的孕婦在產(chǎn)前檢查中應(yīng)給予更多的關(guān)注，除了嚴(yán)密超聲監(jiān)測胎兒神經(jīng)管發(fā)育外，還應(yīng)關(guān)注其他產(chǎn)科指標(biāo)，加強孕期保健，降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。同時，孕婦的年齡及體質(zhì)量在出生缺陷的預(yù)防方面也具有指導(dǎo)意義。

表3 唐氏篩查風(fēng)險異常組與對照組孕婦不良妊娠結(jié)局的比較