李 青，史永林

克-雅病(Creutzfeldt-Jackob Disease，CJD)又稱為可傳播性海綿狀腦病，是一類可感染人類和動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病[1]。臨床特征通常表現(xiàn)為持續(xù)進(jìn)行性癡呆，并往往伴有進(jìn)行性加重的神經(jīng)和精神癥狀，該病起病隱匿、進(jìn)展迅速、臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣[2]，病理組織學(xué)特征表現(xiàn)為腦海綿狀改變。據(jù)國(guó)家CJD監(jiān)測(cè)網(wǎng)顯示，中國(guó)每年的CJD發(fā)病率為百萬(wàn)分之0.91[3]，本病預(yù)后較差，早期時(shí)發(fā)現(xiàn)較困難，通常一旦發(fā)病病情進(jìn)展迅速，大都數(shù)在1～2年內(nèi)死亡，病死率極高[1]。隨著安徽省加入國(guó)家CJD監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)以來(lái)，安徽省每年均有病例報(bào)告，現(xiàn)將安徽省2009—2018年29例克-雅病病例分析結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1資料來(lái)源 按照《全國(guó)克-雅病監(jiān)測(cè)方案》選擇國(guó)家哨點(diǎn)醫(yī)院安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院以及少部分來(lái)源于非哨點(diǎn)醫(yī)院就診的患者，診斷類型分為散發(fā)型(疑似診斷、臨床診斷和確診診斷)、遺傳或家族型、醫(yī)源型和變異型。所有CJD 監(jiān)測(cè)病例均按照《全國(guó)克-雅病監(jiān)測(cè)方案》中的相關(guān)圖表填寫相應(yīng)的臨床及流行病學(xué)信息。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2017年中華人民共和國(guó)衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)[4]對(duì)安徽省所報(bào)告的病例進(jìn)行判斷。

1.3 樣品采集及檢測(cè)

1.3.1樣品采集 按照《全國(guó)克-雅病監(jiān)測(cè)方案》要求收集腦脊液及血液標(biāo)本。腦脊液樣品采集2 mL×2管，外觀透亮無(wú)污染，-20 ℃保存；血液樣品采集 5 mL×2管，外周靜脈EDTA抗凝血，4 ℃保存。標(biāo)本的采集和運(yùn)送均按照《全國(guó)克-雅病監(jiān)測(cè)方案》中的相關(guān)要求執(zhí)行。

1.3.2標(biāo)本檢測(cè) 1) 腦脊液中14-3-3蛋白檢測(cè)：取腦脊液標(biāo)本20 μL加入等量的2×SDS緩沖液，煮沸后按照標(biāo)準(zhǔn)操作程序進(jìn)行Western Blot檢測(cè)。一抗用1∶1 000 倍稀釋的14-3-3蛋白異性多克隆抗體；二抗用1∶5 000倍稀釋的辣根過氧化物酶標(biāo)記抗兔IgG，詳細(xì)操作見文獻(xiàn)[5]，并以10%羊腦組織勻漿作為陽(yáng)性對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)。2) PRNP基因的擴(kuò)增和序列分析：利用DNA提取試劑盒從200 μL外周血中提取基因DNA；PRNP基因特異性引物進(jìn)行PCR擴(kuò)增、測(cè)序，PRNP 基因標(biāo)準(zhǔn)序列(NCBI:NM-183079.1) 進(jìn)行比對(duì)檢測(cè)129位及219 位氨基酸多態(tài)性和PRNP基因有無(wú)突變。

1.4統(tǒng)計(jì)方法 采用Excel2003軟件整理安徽省2009—2018年克-雅病發(fā)病資料并進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié) 果

2.1發(fā)病概況 2009—2018年安徽省共監(jiān)測(cè)報(bào)告CJD病例29例。其中臨床診斷CJD病例17例，疑似病例CJD病例9例和家族遺傳型CJD病例3例；3例家族遺傳型CJD病例中T188K、D178N和R208H各1例。

2.2流行病學(xué)特征 通過對(duì)29例報(bào)告病例的流行病學(xué)調(diào)查，安徽省克-雅病發(fā)病的民族均是漢族，年齡最小17歲，最大74歲，中位數(shù)為61.11歲；男性16例，女性13例，男女性別之比為1.23∶1；從地區(qū)看，病例分布為合肥市11例，六安市和安慶市各4例，淮南市和蚌埠市各3和例，宿州市2例，阜陽(yáng)市和外省輸入各1例。

圖1 2009-2018年安徽省克-雅病發(fā)病地區(qū)分布Fig.1 Distribution of CJD cases in Anhui province,2009-2018

2009-2018年安徽省克-雅病除2014年外，每年均有病例報(bào)告，2009年和2011年報(bào)告病例多，分別為7例和6例(詳見表1)。

表1 2009—2018年安徽省克-雅病監(jiān)測(cè)病例情況Tab.1 Number of CJD cases detected in Anhui Province,2009-2018

2009-2018年安徽省克-雅病職業(yè)涵蓋較廣，但農(nóng)民發(fā)病最多，為19例(詳見圖2)。

圖2 2009-2018年安徽省克-雅病職業(yè)分布Fig.2 Population distribution of CJD cases in Anhui province,2009-2018

對(duì)29例報(bào)告病例流行病學(xué)調(diào)查得知均未有國(guó)外居住史、腦垂體提取激素使用史以及獻(xiàn)血史；家族有類似癥狀的病例有3例；有手術(shù)史的6例；輸血史3例；接觸牛羊史的有3例。

2.3臨床表現(xiàn) 通過對(duì)29例報(bào)告病例臨床資料分析，進(jìn)行性癡呆為最常見的首發(fā)癥狀，占全部的65.52%(19/29)；早期的病人易出現(xiàn)煩躁易怒、注意力不集中等類神經(jīng)癥狀占27.59%(8/29)；病例伴有頭疼、頭暈、行動(dòng)不穩(wěn)等癥狀占55.17%(16/29)；中期病情進(jìn)展迅速，55.17%(16/29)的病例表現(xiàn)出如手足徐動(dòng)、舞蹈樣動(dòng)作或者動(dòng)作緩慢，肌強(qiáng)直、震顫等不自主運(yùn)動(dòng)；晚期病例很快出現(xiàn)定向障礙、記憶力喪失占48.28%(14/29)，進(jìn)行性癡呆的病例占79.31%(23/29)；絕大多數(shù)病例表現(xiàn)癡呆呈進(jìn)行性加重或死亡占72.41%(21/29)；最終轉(zhuǎn)歸：死亡的有12例，加重的有10例，好轉(zhuǎn)的有7例；最終死亡往往為繼發(fā)性感染。病程在1.78～12.87個(gè)月，平均為6.57個(gè)月。

2.4 輔助檢查

2.4.1影像學(xué)檢查 29例患者除4例外均行磁共振(MRI)檢查，其中20例(80.00%)頭顱MRI成像可見殼核/尾狀核異常高信號(hào)，或者彌散加權(quán)像顯示對(duì)稱性灰質(zhì)“緞帶 (ribbon) 征”。

2.4.2腦電圖檢查 29例患者除4例外均行腦電圖檢查，其中22例腦電圖出現(xiàn)周期性三相波。

2.4.3PRNP基因檢測(cè) 對(duì)監(jiān)測(cè)報(bào)告的29例病例均進(jìn)行氨基酸多態(tài)性分析，血清 PRNP 基因及腦脊液 14-3-3 蛋白檢測(cè)，14-3-3蛋白檢測(cè)陽(yáng)性11例，陽(yáng)性率37.93%；所有報(bào)告病例的129位氨基酸多態(tài)性均為M/M型；PRNP基因檢測(cè)與遺傳型相關(guān)的基因突變有3例，基因突變位點(diǎn)T188K、D178N和R208H各1例。

2.5隨訪及轉(zhuǎn)歸 對(duì)29例報(bào)告病例或者及其家屬進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，出院1個(gè)月隨訪有效人數(shù)為25例，出院2個(gè)月隨訪有效人數(shù)為20例，出院6個(gè)月隨訪有效人數(shù)為13例，隨著隨訪時(shí)間延長(zhǎng)，隨訪有效人數(shù)逐漸下降。給予對(duì)癥和支持治療后預(yù)后較差，12例(41.38%)患者于1年內(nèi)死亡，10例(34.48%)患者于6.54個(gè)月內(nèi)加重。

3 討 論

自2002年中國(guó)CJD病例監(jiān)測(cè)系統(tǒng)建立以來(lái)已發(fā)現(xiàn)近千例朊病毒病例[6-7],安徽省自2009年加入中國(guó)CJD病例監(jiān)測(cè)系統(tǒng)以來(lái)共發(fā)現(xiàn)29例CJD監(jiān)測(cè)病例，每年幾乎有CJD病例報(bào)告，這些病例僅僅是國(guó)家哨點(diǎn)醫(yī)院安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院以及少部分來(lái)源于非哨點(diǎn)醫(yī)院就診的患者。當(dāng)前CJD不是國(guó)家法定傳染病，因此如果監(jiān)測(cè)點(diǎn)增加，安徽省CJD報(bào)告病例可能會(huì)增加。

3.1根據(jù)安徽省29例CJD病例分析，病程在1.78～12.87個(gè)月，平均為6.57個(gè)月，75.86%(22/29)的患者在發(fā)病1年內(nèi)加重或死亡；根據(jù)中國(guó)CJD病例監(jiān)測(cè)顯示[7]，全國(guó)病例分析，病程平均時(shí)間為7.13個(gè)月(1.00～23.34個(gè)月)，78.52%的患者在發(fā)病1年內(nèi)死亡；據(jù)記載日本855例患者平均病程為17.41個(gè)月，46%患者在發(fā)病后1年內(nèi)死亡[8]；根據(jù)歐洲CJD監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)對(duì)2 451病例進(jìn)行分析，結(jié)果顯示其平均病程為5個(gè)月(1～81個(gè)月)，85.81%的患者在發(fā)病1年內(nèi)死亡[9]。上述文獻(xiàn)分析說明，通過積極的對(duì)癥治療和支持療法，可以為CJD患者提供延長(zhǎng)生命的救治效果。

3.2通過流行病學(xué)分析，安徽省CJD病例呈高度散發(fā)，病例之間也無(wú)關(guān)聯(lián)性，無(wú)明顯職業(yè)相關(guān)性，符合散發(fā)型CJD的發(fā)病特點(diǎn)[10]。

3.3經(jīng)典的克-雅病分3種類型：散發(fā)型約占經(jīng)典克-雅病的85%～90%，其傳染途徑原因多樣；遺傳或家族型約占10%～15%，是由PrP基因突變引起；醫(yī)源型約占5%，是由因角膜、硬腦膜移植以及注射人腦垂體提取的生長(zhǎng)激素或性腺激素以及接觸污染的醫(yī)療器械等引發(fā)的感染[11]。通過對(duì)安徽省29例報(bào)告病人分析，散發(fā)型占89.66%(26/29)，遺傳或家族型占10.34%(3/29)，沒有發(fā)現(xiàn)醫(yī)源型CJD病例。

3.4當(dāng)前腦組織病理檢測(cè)陽(yáng)性是確診克雅氏病的唯一指標(biāo)，通過腦組織免疫組化檢測(cè)出的PrPSc蛋白是確診CJD病例的最佳指標(biāo)[12-13]，但是目前基于國(guó)人對(duì)死亡尊重的傳統(tǒng)，現(xiàn)實(shí)中幾乎不可能得到家屬同意采集死亡病人的腦組織樣本，因此絕大多數(shù)病人只能作為臨床診斷病例。

3.5隨訪對(duì)于確診有非常重要的意義，如果病人初次診斷為臨床診斷病例，但隨訪發(fā)現(xiàn)其存活2年以上，可能前期的臨床診斷是不正確的，但是隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，隨訪有效人數(shù)會(huì)逐漸下降，因此要改進(jìn)隨訪追蹤調(diào)查方法，特別要解決以下常見應(yīng)答率低的問題：如有的病人已經(jīng)好轉(zhuǎn)，家屬不愿意再回答相關(guān)問題；有的病例已經(jīng)死亡，家屬不愿意再對(duì)死者以前的問題去觸及，因此往往拒接或者接通后拒絕回答問題。

3.6克-雅病的預(yù)防不僅僅是醫(yī)學(xué)范疇的問題，更是重大的社會(huì)問題[14]。因此，海關(guān)部門首先應(yīng)該把好入境關(guān)，雖然目前中國(guó)尚未發(fā)現(xiàn)瘋牛病的報(bào)告，但依然有傳入的風(fēng)險(xiǎn)；其次，手術(shù)室和微生物實(shí)驗(yàn)室工作人員以及制備腦源性生物制品工作人員更要提高警惕[15]，應(yīng)避免身體破損處和結(jié)膜以及皮膚與病人的腦脊液和血液以及組織相接觸；最后，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)該掌握相關(guān)知識(shí)，以便采取防范措施。

利益沖突：無(wú)

引用本文格式：李青，史永林.2009-2018年安徽省克-雅病病例監(jiān)測(cè)特征分析[J].中國(guó)人獸共患病學(xué)報(bào)，2020，36(2)：130-133. DOI:10.3969/j.issn.1002-2694.2020.00.017