趙夢(mèng)川，李貴霞，李文輝，張文超，李 梅，段素霞，翟玉磊，郭映輝

布魯氏菌病是世界上最常見(jiàn)的動(dòng)物源性傳染病，由布魯氏菌引起，主要傳染源為羊、牛及豬。人感染布魯氏菌經(jīng)皮膚黏膜接觸、消化道或呼吸道傳播[1-2]。布魯氏菌侵入人體后，可侵犯全身多個(gè)系統(tǒng)，最易受損的是肝、脾、淋巴結(jié)、骨、關(guān)節(jié)、骨髓[3]。布魯氏菌病患者臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，以長(zhǎng)期發(fā)熱、多汗、肝脾腫大、關(guān)節(jié)疼痛最常見(jiàn)[4]。

兒童布魯氏菌病的癥狀復(fù)雜多樣，缺乏特異性，且病史采集困難，多不能提供明確的流行病學(xué)史，加之兒科臨床醫(yī)生對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足，容易被誤診和漏診。為了提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)就我院收治的17例布魯氏菌病患兒的流行病學(xué)及臨床資料進(jìn)行分析總結(jié)，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)進(jìn)行討論。

1 資料和方法

1.1研究對(duì)象 2013年1月至2018年3月就診于我院且確診為布魯氏菌病的患兒。診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)WS 269-2007《布魯氏菌病診斷標(biāo)準(zhǔn)》。

1.2 研究方法

1.2.1病原菌鑒定 取患兒靜脈全血1～3 mL于需氧瓶, 采用BACT/ALERT 3D480全自動(dòng)血培養(yǎng)儀(法國(guó)梅里埃公司)培養(yǎng)，血培養(yǎng)儀提示陽(yáng)性后，將其接種于血平板和巧克力平板，置于37 ℃、5% CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)4～5 d。如血平板上出現(xiàn)微小、濕潤(rùn)、銀灰色、凸起、不溶血菌落，鏡下為革蘭染色陰性球桿狀細(xì)菌，則初步懷疑布魯氏菌。然后進(jìn)行快速尿酶試驗(yàn)，如檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性，則采集患兒的血清樣本送往當(dāng)?shù)丶膊☆A(yù)防控制中心進(jìn)行血清學(xué)檢測(cè)(虎紅平板凝集試驗(yàn)和試管凝集試驗(yàn))確診。

1.2.2臨床和流行病學(xué)資料收集 收集17例布魯氏菌病患兒的流行病學(xué)資料，包括性別、年齡、發(fā)病季節(jié)、居住地點(diǎn)及動(dòng)物接觸史/生肉奶飲用史，和臨床資料，包括臨床癥狀、輔助檢查結(jié)果及治療情況，并對(duì)其進(jìn)行回顧性分析和總結(jié)。

2 結(jié) 果

2.1流行病學(xué)特點(diǎn) 2013年1月至2018年3月共有17例患兒確診為布魯氏菌病，其流行病學(xué)特征見(jiàn)表1。其中男孩12例，女孩5例，男女比例為2.4∶1。臨床確診時(shí)的年齡為3月至11歲，中位年齡為5歲9月， 47.06% 的患兒年齡大于6歲。在春季發(fā)病的患兒最多，冬季最少。大部分患兒來(lái)自農(nóng)村(16例)，其中13例有明確的接觸史，3例否認(rèn)牛羊豬等接觸史。另有1例3月大的嬰兒來(lái)自縣城，其母有食用涮羊肉史。64.71% (11/17)的患兒首發(fā)癥狀為不明原因發(fā)熱。病史最短的僅3 h(患兒為3月大女?huà)?，既往體健，家屬發(fā)現(xiàn)其下肢活動(dòng)受限3小時(shí)即來(lái)我院就診)，病史最長(zhǎng)的為不明原因間斷發(fā)熱6月。發(fā)病到確診時(shí)間間隔為7 d至6月，70.59% 的患兒從發(fā)病到確診所經(jīng)歷的時(shí)間≤1月。

2.2臨床癥狀及體征 17例布魯氏菌病患兒的主要臨床癥狀及體征見(jiàn)表2。最常見(jiàn)(15/17，88.24%)的臨床癥狀是發(fā)熱，其中13例熱型為波浪熱，7例發(fā)熱時(shí)間超過(guò)1個(gè)月。12例患兒伴隨關(guān)節(jié)疼痛或活動(dòng)障礙，其中9例為髖關(guān)節(jié)疼痛。頭痛、乏力和嘔吐較少見(jiàn)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)多汗、納差、體質(zhì)量減輕及腹痛的患兒。最常見(jiàn)的體征是咽充血，其次是肝和/或脾臟腫大(肝臟腫大1例、脾臟腫大2例和肝脾腫大9例)和淋巴節(jié)腫大(頸部最常見(jiàn))，所有患兒腦膜刺激征均為陰性。未發(fā)現(xiàn)并發(fā)腦膜炎、腦膜腦炎、心內(nèi)膜炎和睪丸炎的患兒。

2.3輔助檢查 17例布魯氏菌病患兒的實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果見(jiàn)表3。大部分患兒(82.35%)白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)正常，但64.71%的患兒淋巴細(xì)胞比例增高。此外，貧血、CRP升高、血沉增快、轉(zhuǎn)氨酶升高和肌酸激酶升高也較常見(jiàn)。12例伴隨關(guān)節(jié)疼痛或活動(dòng)障礙的患兒進(jìn)行了關(guān)節(jié)超聲、X線或CT檢查，10例發(fā)現(xiàn)異常(關(guān)節(jié)腔積液最常見(jiàn))。4例伴有頭痛的患兒中，3例進(jìn)行了頭顱MRI檢查，均發(fā)現(xiàn)異常，分別表現(xiàn)為雙側(cè)上頜竇蝶竇長(zhǎng)T2信號(hào)，蝶竇粘膜稍厚及右側(cè)上頜竇小囊腫。10例患兒接受了胸部X線或CT檢查，7例為肺紋理增多增粗，1例發(fā)現(xiàn)了結(jié)節(jié)影。

表1 17例布魯菌病患兒的流行病學(xué)特征Tab.1 Epidemiological characteristics of 17 patients with brucellosis

表2 17例布魯氏菌病患兒的主要臨床癥狀及體征Tab.2 Main clinical symptoms and signs of 17 patients with brucellosis

a“熱程”采用構(gòu)成比，其他臨床癥狀及體征采用百分比。

表3 17例布魯椒菌病患兒的輔助檢查結(jié)果Tab.3 Laboratory and imageological results of 17 patients with brucellosis

a、b、c、d檢測(cè)例數(shù)分別為16、12、6、10例。

2.4治療及預(yù)后 12例患兒于我院住院治療，其中8例為8歲以下兒童。參考《布魯氏菌診療指南(試行)》制定治療方案(表4)。其中2例8歲以下患兒接受頭孢曲松+利福平聯(lián)合治療后效果不理想，經(jīng)患兒家屬知情同意后，調(diào)整為頭孢曲松+多西環(huán)素治療。1例既往有EB病毒感染史，基礎(chǔ)疾病為21-三體綜合征，合并血小板減少、膽汁酸增高、先天性心臟病，反復(fù)發(fā)熱，病史長(zhǎng)的患兒接受頭孢曲松+復(fù)方新諾明+多西環(huán)素治療后仍間斷發(fā)熱，改為頭孢曲松+利福平+多西環(huán)素治療。經(jīng)治療，12例患兒均癥狀消失或好轉(zhuǎn)出院，出院后囑其繼續(xù)口服藥物治療。

表4 12例布魯氏菌病患兒的治療方案Tab.4 Therapeutic regimen of 12 children with brucellosis

a接受頭孢曲松+利福平聯(lián)合治療后效果不理想，經(jīng)患兒家屬知情同意后，調(diào)整為頭孢曲松+多西環(huán)素治療；b經(jīng)頭孢曲松+復(fù)方新諾明+多西環(huán)素治療后仍間斷發(fā)熱，改為頭孢曲松+利福平+多西環(huán)素治療。

3 討 論

布魯氏菌病是我國(guó)《傳染病防治法》規(guī)定的乙類(lèi)傳染病，主要流行區(qū)為華北、東北和西北地區(qū)，以奶牛、羊主產(chǎn)區(qū)疫情較重。近年來(lái)隨著畜牧業(yè)及交通運(yùn)輸業(yè)的發(fā)展，流動(dòng)人口的增加，人民生活水平的提高，生活方式以及飲食結(jié)構(gòu)的改變，目前疫情已從牧區(qū)、半牧區(qū)向農(nóng)區(qū)甚至城市蔓延[5-6]。本研究納入的患兒來(lái)自河北省保定、石家莊、衡水、邢臺(tái)和邯鄲，均非牧區(qū)，大部分患兒來(lái)自農(nóng)村，且64.71%的患兒有牛羊接觸史或進(jìn)食羊肉、生牛乳史，與牧區(qū)布魯氏菌病患兒的暴露史相似[7]。值得注意的是，本研究中有2例患兒否認(rèn)牛羊接觸史，但均與狗密切接觸，考慮狗可能為其傳染源，另有1名小嬰兒無(wú)牛羊接觸史，但其母有進(jìn)食涮羊肉史，提示非牧區(qū)的臨床醫(yī)生詢(xún)問(wèn)病史時(shí)要詳細(xì)全面，切勿局限于牛羊接觸史。

發(fā)熱是布魯氏菌病患兒最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，本研究中，88.24%的患兒伴有發(fā)熱，與黑龍江省(83.1%)[8]及新疆維吾爾自治區(qū)(73%)[7]等布魯氏菌病流行地區(qū)患兒的發(fā)熱率相近。布魯氏菌病的典型熱型是波浪熱，多汗是較為突出的癥狀之一。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)的Meta分析[9]發(fā)現(xiàn)兒童布魯氏菌病患者中60%伴有多汗的表現(xiàn)，馬曉雪等[10]的研究中28.6%的患兒伴有多汗，何晶晶等[8]的研究中18.5%的患兒伴有多汗。本研究中，88.24%患兒伴有發(fā)熱，且大部分熱型為波浪熱。然而，本研究未發(fā)現(xiàn)伴有多汗的患兒，與先前的一項(xiàng)研究結(jié)果相同[11]，提示兒童布魯氏菌病患者的臨床癥狀并不典型。研究指出兒童關(guān)節(jié)疼痛是最常見(jiàn)的臨床癥狀之一，且所有癥狀中，以關(guān)節(jié)痛持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)[8]。本研究有12例(70.59%)患兒伴有關(guān)節(jié)疼痛和/或活動(dòng)障礙，其中10例(8例積液)表現(xiàn)出了影像學(xué)檢查異常，說(shuō)明關(guān)節(jié)受損是兒童布魯氏菌病患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。在本研究中，伴隨咳嗽和咽充血的患兒多見(jiàn)，且接受胸部X線或CT檢查的患兒中7例發(fā)現(xiàn)了肺紋理增多增粗，1例發(fā)現(xiàn)了結(jié)節(jié)影，然而布魯氏菌病的肺部表現(xiàn)較為罕見(jiàn)，一般表現(xiàn)為肺實(shí)變、大葉性肺炎、胸腔積液等，而表現(xiàn)為支氣管炎、肺部結(jié)節(jié)影的更加少見(jiàn)，故分析本研究中患兒的呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)可能與布魯氏菌病關(guān)系不大。此外，本研究中有6例患兒伴有頭痛和/或嘔吐，3例患兒頭顱MRI發(fā)現(xiàn)上頜竇和/或蝶竇異常，但腦膜刺激征均為陰性，且頭顱MRI或CT檢查未發(fā)現(xiàn)腦炎、腦膜炎征象，經(jīng)分析認(rèn)為本研究中患兒頭顱MRI異?？赡芘c布魯氏菌感染無(wú)關(guān)。

本研究中，大部分患兒白細(xì)胞正常，淋巴細(xì)胞增多，同時(shí)超過(guò)一半的患兒CRP和血沉升高，說(shuō)明布魯氏菌感染與其他細(xì)菌感染所引起的機(jī)體炎癥反應(yīng)不同，借此在一定程度上可作鑒別診斷。貧血、白細(xì)胞減少和血小板減少等血液系統(tǒng)的異常表現(xiàn)在布魯氏菌病患者中也較為常見(jiàn)，這可能與巨噬細(xì)胞的非特異性吞噬作用有關(guān)，也可能與脾功能亢進(jìn)及變態(tài)反應(yīng)導(dǎo)致的骨髓受累有關(guān)[12-13]。本研究中，貧血較常見(jiàn)，血小板減少較少見(jiàn)，未發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞減少的患兒，與之前的文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)[14]有一定區(qū)別，考慮可能與地域差別相關(guān)。本研究中，47.06%的患兒發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，58.82%的患兒伴有肝脾腫大(52.94%)或肝腫大(5.88%)，高于寧夏[11]和新疆[7]地區(qū)的研究結(jié)果。

布魯氏菌屬細(xì)胞內(nèi)寄生菌，治療困難容易復(fù)發(fā)，故其規(guī)范治療非常重要。對(duì)于兒童布魯氏菌病，8歲以下患兒，世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦復(fù)方新諾明+鏈霉素/慶大霉素聯(lián)合治療，復(fù)方新諾明+利福平或利福平+氨基糖苷類(lèi)藥物等可作為替代療法。8歲以上患兒，WHO和美國(guó)疾病控制中心推薦利福平聯(lián)合四環(huán)素/多西環(huán)素/鏈霉素肌肉/慶大霉素治療。近年來(lái)，復(fù)方新諾明應(yīng)用于布魯氏菌病的治療，效果良好，且該藥物可用于2個(gè)月以上的兒童[15]。此外，雖然布魯氏菌是胞內(nèi)寄生菌，但其在起病初的急性期可以入血形成菌血癥，故急性期患兒可選用頭孢類(lèi)抗生素[7-8]。為科學(xué)、規(guī)范、有效地開(kāi)展布魯氏菌病的防治工作，我國(guó)于 2012 年制定了《布魯氏菌診療指南(試行)》[16]，指出治療原則為:早期、聯(lián)合、足量、足療程用藥，必要時(shí)延長(zhǎng)療程，以防止復(fù)發(fā)及慢性化。對(duì)于兒童布魯氏菌病，8歲以下患兒，推薦使用利福平聯(lián)合復(fù)方新諾明治療。8歲以上兒童治療藥物選擇同成年人：一線藥物推薦多西環(huán)素合用利福平或鏈霉素；不能使用一線藥物或效果不佳的病例可酌情選用多西環(huán)素合用復(fù)方新諾明(或妥布霉素)，或選用利福平合用氟喹諾酮類(lèi)。此外，《布魯氏菌診療指南(試行)》還指出難治性病例可加用氟喹諾酮類(lèi)或三代頭孢菌素，并發(fā)腦膜炎、心內(nèi)膜炎、血管炎、脊椎炎、其他器官或組織膿腫病例可在上述抗菌藥物應(yīng)用的同時(shí)加用三代頭孢菌素類(lèi)藥物。本研究中，12例于本院治療的患兒均采取聯(lián)合治療，10例接受三代頭孢類(lèi)抗生素的患兒中，7例采用聯(lián)合多西環(huán)素或利福平或復(fù)方新諾明的二聯(lián)療法，3例采用聯(lián)合利福平+復(fù)方新諾明或多西環(huán)素的三聯(lián)療法。另有兩例未接受頭孢類(lèi)抗生素治療，而是采用了利福平+復(fù)方新諾明的二聯(lián)療法。本研究中的患兒雖未完全按照指南推薦用藥(2例8歲以下患兒因頭孢曲松+利福平聯(lián)合治療效果不理想，調(diào)整為頭孢曲松+多西環(huán)素治療)，但均遵守了早期、聯(lián)合、足量用藥的治療原則，所有患兒的臨床癥狀均得到了明顯緩解，部分患兒出院時(shí)臨床癥狀已全部消失。

綜上所述，河北省布魯氏菌病患兒多來(lái)自農(nóng)區(qū)，男孩多見(jiàn)，暴露史多為牛羊接觸史，最常見(jiàn)的臨床癥狀是發(fā)熱和關(guān)節(jié)腫痛，大部分患兒以不明原因發(fā)熱伴或不伴肢體/關(guān)節(jié)疼痛就診，其他癥狀不典型，故對(duì)于不明原因反復(fù)發(fā)熱或有關(guān)節(jié)炎癥狀，普通抗生素治療效果不佳的患兒，要高度警惕布魯氏菌感染的可能。

利益沖突：無(wú)

引用本文格式：趙夢(mèng)川，李貴霞，李文輝，等.河北省17例兒童布魯氏菌病流行特征及臨床特征分析[J].中國(guó)人獸共患病學(xué)報(bào)，2020，36(2)：163-168. DOI：10.3969/j.issn.1002-2694.2020.00.023