孫 懿，李 飛，胡立平，周柔兮，宋云河，熊 健，黃 艷

（1.中山大學中山眼科中心//中山大學眼科學國家重點實驗室//廣東省眼科視覺科學重點實驗室，廣東廣州 510060；2.中國科學院深圳先進技術(shù)研究院腦認知與腦疾病研究所，廣東深圳 518055）

青光眼是一種由病理性高眼壓引起的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞凋亡的神經(jīng)退行性疾病，以視野缺損和視盤凹陷性萎縮為特征，現(xiàn)已成為全球首位不可逆性致盲眼病。青光眼可分為原發(fā)性閉角型青光眼（primary angle closure glaucoma，PACG）和原發(fā)性開角型青光眼（primary open angle glaucoma，POAG），2013 年全 球POAG 的 發(fā)病 率為3.05%（PACG 發(fā)病率0.5%）［1］。據(jù)估計，到2040 年，亞洲將有約4 200 萬POAG 患者［1］。POAG 發(fā)病較為隱匿，早期不易被發(fā)現(xiàn)，很多患者就診時已為中晚期，視野僅存管狀，日常生活受限。研究認為，青光眼患者的視功能不僅遭受巨大損害，還會合并抑郁、焦慮等負性情緒［2-4］及記憶、理解力、執(zhí)行力等多種認知功能的障礙［5-7］。注意力是一種重要的認知功能，易受焦慮情緒影響［8］，但目前對青光眼患者注意力的研究鮮有報道［9］，且這些少量研究主要是利用蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評估正常眼壓性青光眼（normal tension glaucoma，NTG）患者的注意力，不僅準確性欠佳，POAG 患者的注意力是否受損尚且未知。本研究利用中國科學院深圳先進技術(shù)研究院自主研發(fā)設計的注意力測試程序，相對客觀地評估POAG 患者及正常志愿者的注意力，并探索注意力與焦慮程度的關(guān)系，以期彌補既往本領域研究的不足。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究遵守赫爾辛基宣言，經(jīng)過中山大學中山眼科中心倫理委員會審核批準（批件號：2018KYPJ035）。共納入在中山眼科中心確診的POAG 患者20 例，并在本中心附近招募正常志愿者28 例。所有研究對象均簽署了知情同意書。

POAG 患者組：選擇在2019 年4 月至2019 年9月確診的20 例早、中期POAG 患者（視野平均缺損≥-12 dB），藥物控制下眼壓≤21 mmHg（Goldmann眼壓計）。其中男性17 例，女性3 例；年齡（37.5±12.9）歲；等效球鏡≤+3.0D；最佳矯正視力≥0.5。POAG 的診斷標準［10］：青光眼性視野缺損；相應的視神經(jīng)損害（垂直C/D≥0.7，盤沿局部變窄）；房角開放；眼壓大于21 mmHg。

正常志愿者組：選擇相同年齡段正常志愿者28 例。其中男性8 例，女性20 例；年齡（36.9±11.9）歲；無全身疾病史。眼部檢查：等效球鏡≤+3.0 D；最佳矯正視力≥0.8；Goldmann 眼壓≤21 mmHg；視乳頭垂直C/D＜0.5，雙眼間差異＜0.2，無彌漫或局部盤沿變窄；無青光眼家族史。

排除標準：存在嚴重眼?。阂暰W(wǎng)膜病變、視神經(jīng)病變、斜視、眼球震顫、重度干眼、上瞼下垂、色盲、色弱等；存在嚴重的精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病/全身病，如阿爾茲海默病、帕金森病、腦損傷、顱內(nèi)病變（如腫瘤等）、精神分裂癥、自閉癥、高血壓、糖尿病等；不能或者不愿意簽署知情同意書，或者不能遵循研究程序；妊娠或者哺乳期婦女。

1.2 檢查方法

1.2.1 常規(guī)檢查 包括詢問病史，裸眼視力、最佳矯正視力，電腦驗光（KR-8900 version 1.07；Topcon Corporation，Tokyo，Japan），Goldmann 壓平眼壓計，裂隙燈生物顯微鏡，前置鏡，房角鏡，眼底照相（Kowa nonmyd WX，kowa company，Tokyo，Japan），IOL Master（Carl Zeiss Meditec，Jena，Germany），24-2 標準視野（Humphrey Field，Analyzer II 750；Carl Zeiss Meditec，Dublin，CA），SS-OCT（DRIOCT，Topcon，Tokyo）。固視丟失率小于20%，假陽性率、假陰性率小于15%時，視為視野檢查結(jié)果可靠，否則，予以重復檢查。

1.2.2 焦慮量表 每位受試者填寫狀態(tài)焦慮水平量表（State Anxiety Inventory，S-AI）及特質(zhì)焦慮水平量表（Trait Anxiety Inventory，T-AI）［11］，累計計分，最低20分，最高80分，分值越高，焦慮程度越重。

1.2.3 注意力測試 眼科檢查后休息15 min，受試者需在暗室中完成一項注意力測試。受試者坐于液晶顯示屏（144 HZ）前57 cm，雙眼注視灰色背景（10.70 cd/m2）顯示屏上的固視點，固視點周圍有一呈環(huán)形排列的組圖（由正方形和圓形組成，但僅有一個圖形的形狀與眾不同），其中某個圖形可為彩色以作為干擾物（圖1）。受試者需要辨認組圖中與眾不同的一個圖形，如果此圖形在固視點上方，即按鍵盤的“↑”鍵，如果在固視點下方，即按鍵盤的“↓”。對當前題目做出回答后即可進入下一題，共有120 題。實驗開始前，每名受試者先行預實驗以控制其準確率為80%以上。實驗正式開始時，囑受試者最快最準完成測試。利用Matlab（Mathworks，Natick，USA）程序［12］完成上述注意力檢查。從Matlab 程序中提取平均反應時間，及抑制效應（有無干擾時的反應時差值）。

圖1 注意力檢查中視覺辨認圖形示例Fig.1 Figures demonstrated in the attention examination

1.3 統(tǒng)計學方法

兩組性別比較采用卡方檢驗。年齡不符合正態(tài)分布，兩組年齡比較采用Mann-WhitneyU非參數(shù)檢驗。S-AI 及T-AI 數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布但方差不齊，采用校正t檢驗。兩組平均反應時間符合正態(tài)分布且方差齊性，采用t檢驗；兩組抑制效應不都符合正態(tài)分布，采用Mann-WhitneyU非參數(shù)檢驗。采用線性回歸模型校正性別因素的影響。以上數(shù)據(jù)利用SPSS 23.0 軟件（SPSS，Inc.，Chicago，IL，USA）進行統(tǒng)計分析。抑制效應和焦慮水平的相關(guān)性采用Spearman 相關(guān)性分析，利用GraphPad Prism 6 進行統(tǒng)計分析。雙側(cè)檢驗，P＜0.05 視為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 基本臨床資料

本研究最終納入20 例早、中期POAG 患者，正常志愿者28 例。兩組年齡匹配（Z=-0.052，P=0.958），無明顯統(tǒng)計學差異。性別存在統(tǒng)計學差異（χ2=12.710，P=0.000；表1）。

表1 受試者基本臨床資料Table 1 Baseline characteristics of participants［±s，n］

表1 受試者基本臨床資料Table 1 Baseline characteristics of participants［±s，n］

POAG：primary open angle glaucoma；1） Determined by chisquare test；2）Determined by Mann-Whitney U test.Significant difference：P ＜0.05.

2.2 焦慮量表評分

正常志愿者組及POAG 組的S-AI 量表評分分別為27.2±5.3，36.0±9.0，存在統(tǒng)計學差異（t=-3.912，P=0.001；圖2）；線性回歸模型校正性別后兩組S-AI 評分差別仍有統(tǒng)計學意義（β=9.449，P=0.000）。正常組及POAG 組的T-AI 量表評分分別為33.6±6.0，39±11，存在統(tǒng)計學差異（t=-2.127，P=0.042；圖2）。線性回歸模型校正性別后兩組T-AI 評分差別仍有統(tǒng)計學意義（β=7.089，P=0.018）。

2.3 正常志愿者組及POAG 組平均反應時間及抑制效應

正常志愿者組及POAG 組的平均反應時間為（0.75±0.14）s，（0.84±0.15）s，差異有統(tǒng)計學意義（t=-2.127，P=0.039；圖3）。線性回歸模型校正性別后兩組的平均反應時間差別無統(tǒng)計學意義（β=0.063，P=0.210）。POAG 組在有干擾和無干擾時的抑制效應為（0.126±0.089）s，長于正常志愿者組（0.085±0.066）s，差異無統(tǒng)計學意義（Z=-1.715，P=0.086；圖4）。

圖2 正常志愿者組和POAG 組S-AI、T-AI 得分Fig.2 The scores of S-AI and T-AI in normal and POAG group

圖3 正常志愿者組和POAG 組反應時間Fig.3 The RT in normal and POAG group

2.4 抑制效應和焦慮程度的相關(guān)性分析

圖4 正常志愿者組和POAG 組抑制效應Fig.4 The inhibiting effect in normal and POAG group

抑制效應和S-AI 評分無顯著統(tǒng)計學相關(guān)性（r=0.228，P=0.119；圖5）；抑制效應和T-AI 評分亦無顯著統(tǒng)計學相關(guān)性（r=0.106，P=0.473；圖5）。

3 討論

在日常臨床診療中，我們常聽較多青光眼患者訴說，由于對自身病情頗為擔心，以致難以集中精神工作學習。我們推測，青光眼患者的注意力可能下降，是本文關(guān)注的主要問題。

圖5 抑制效應和S-AI、T-AI 評分的相關(guān)性分析Fig.5 The correlation of inhibiting effect and scores of S-AI and T-AI

注意力代表了基本的思維水平，是記憶的前提，是日常生活中一項重要的認知功能。但我們發(fā)現(xiàn)對青光眼患者注意力的研究很少，目前僅見田月明等［9］利用MoCA 量表評估NTG 患者的注意力，發(fā)現(xiàn)其低于正常參考值。本研究中，我們利用注意力程序相對客觀地評估了POAG 患者的注意力，并申請了發(fā)明專利（CN109620266A）。該程序所用的兩種圖形在線、面積、亮度、空間頻率等低級別因素均相互匹配，拓撲性質(zhì)（“洞”的個數(shù)均為0）相同，不同之處在于其非拓撲性質(zhì)（圖形形狀），此外，將有顏色圖形作為干擾因素，通過比較有干擾圖形和無干擾圖形時的反應時差（抑制效應），可以評估受試者的抗干擾能力，即注意力。Wang 等［13］也利用類似程序檢測了多動癥兒童的注意力。本研究中，我們率先發(fā)現(xiàn)POAG 患者的平均反應時間明顯長于正常志愿者。因POAG 較多見于男性，兩組受試者性別比例未能均勻匹配。雖然經(jīng)線性回歸模型校正性別因素后兩組的反應時間無統(tǒng)計學差別，但我們認為這只是統(tǒng)計學上的處理，究竟性別是否影響注意力，需要我們后期進一步觀察。此外，我們也發(fā)現(xiàn)，POAG 患者的抑制效應也較正常志愿者延長，盡管此抑制效應尚未達到統(tǒng)計學差異，但趨勢已較為明顯，也有待我們后續(xù)加以證實。這些結(jié)果提示我們，POAG患者在從事駕駛、飛行、狙擊手、運動員等需要注意力高度集中的行業(yè)或工作時，可能容易受到外界環(huán)境的干擾而出現(xiàn)意外事故，需要特別留意或避免從事該類工作。

注意力的大概功能定位為額頂葉［14］。文獻［15-20］表明，POAG 患者額葉的多個區(qū)域出現(xiàn)結(jié)構(gòu)和功能異常：額頂葉及上額葉萎縮、fMRI 研究表明前額葉的低頻波動幅度較正常人顯著增加，上額葉體素中心度較正常人明顯減小，中額回的區(qū)域同質(zhì)性增加。由此看來，我們的行為學研究結(jié)果也與上述研究的結(jié)果基本吻合。

由于對最終致盲結(jié)局的恐懼、對長期用降眼壓藥物所致副作用的擔心、對自身病情治療效果的不確定，青光眼患者常有焦慮、抑郁等負性情緒［2，21］。此類研究中大部分是利用Hamilton Anxiety Rating Scale（HAMA）、Self-rating Anxiety Scale（SAS）、Hospital Anxiety and Depression Scale（HADS）評估焦慮，僅見少量研究利用狀態(tài)特質(zhì)焦慮量表［11，22］。狀態(tài)特質(zhì)焦慮量表是一種流行的調(diào)查問卷，可以分別評定受試者短暫的焦慮情緒狀態(tài)（S-AI）和一貫的人格特質(zhì)性焦慮傾向（T-AI），具有良好的信度和效度。我們利用此量表得出的結(jié)果與其它量表一致，也進一步印證了POAG 患者確實存在情緒障礙。

研究表明，焦慮與杏仁核活動增強和前額葉注意力控制減少有關(guān)［23］，因此，高特質(zhì)焦慮者在面對情緒暗示時常表現(xiàn)出更強的注意力效果。例如Ferneyhough 等［24］研究提示，不斷增加的焦慮增加了對威脅相關(guān)物體的注意力成本。Hoshino等［25］研究也類似地發(fā)現(xiàn)，高特質(zhì)焦慮者在將注意力放在工作記憶內(nèi)容或處理視覺呈現(xiàn)的單詞時，難以抵擋來自主動干擾物的干擾。我們的研究結(jié)果顯示，焦慮程度和抑制效應（即受干擾程度）無明顯統(tǒng)計學相關(guān)性，這與上述研究結(jié)果有所不同，可能和所用研究方法不同有關(guān)。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)POAG 患者的注意力差于正常人，但可能受性別因素影響；焦慮程度高于正常人；易受干擾程度與焦慮程度無顯著統(tǒng)計學相關(guān)性。本研究的局限性：①本研究實驗組只納入了POAG 患者，后續(xù)我們將納入高眼壓癥（Ocular hypertension，OHT）患者，觀察POAG 患者、OHT患者和正常人的注意力是否不同，進一步驗證或更新研究結(jié)果。②本研究所需檢查項目較多，條件較為嚴格，受試者入組存在一定難度，樣本量進一步擴大將會增強結(jié)果的說服力。③本研究為了能夠分別觀察做檢查時的焦慮和一貫的焦慮對注意力的影響而選擇了狀態(tài)特質(zhì)焦慮量表，而未能采用既往多數(shù)研究中視為評估焦慮癥狀“金標準”的HAMA?；诒狙芯?，課題組將會繼續(xù)開展影像學或動物實驗探索注意力相關(guān)的機理學研究，以豐富注意力認知功能的理論體系；同時，將觀察注意力方面的認知訓練能否有助于改善青光眼患者的病情，以期為青光眼的治療提供新思路。