張明雄，劉立鑫，鄭夢秋，張小文

（昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 肝膽胰外科二病區(qū)，云南 昆明 650101）

肝門部膽管癌（hilar cholangiocarcinoma，HCCA）在1965年由Klatskin首次報道，亦稱Klatskin腫瘤[1]，是最常見的膽道惡性腫瘤[2]，也是膽道外科治療難度最大的惡性腫瘤之一。50多年來，盡管相關(guān)診療技術(shù)取得了長足的進(jìn)步，但肝門部膽管癌持續(xù)挑戰(zhàn)著膽道外科醫(yī)師。其發(fā)病隱匿，患者多因“梗阻性黃疸、腹痛、體重下降”就診，而此時多已發(fā)展至中晚期[3-6]，確診時間較晚，導(dǎo)致切除率較低，僅有大約20%的患者能夠得到根治性切除的機(jī)會，其中R0切除率為50%～92%。又由于其侵襲性極強(qiáng)，術(shù)后復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率遠(yuǎn)高于肝細(xì)胞癌、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌，患者的遠(yuǎn)期生存極不樂觀。本文就目前肝門部膽管癌的外科治療的術(shù)前準(zhǔn)備、手術(shù)方式、切除范圍及術(shù)后防治復(fù)發(fā)作一總結(jié)，以期能夠?yàn)橥饪浦委熖峁┯袃r值的參考和依據(jù)。

1 術(shù)前準(zhǔn)備

1.1 可切除性評估

由于肝門部膽管癌腫瘤位置比較特殊，且肝門區(qū)結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜，結(jié)構(gòu)變異也比較常見，因此術(shù)前對腫瘤可切除性的正確評估對手術(shù)方案的制定、術(shù)式的選擇及患者的預(yù)后是至關(guān)重要的。目前主要是根據(jù)三個比較常用的分期系統(tǒng)及影像學(xué)檢查來對腫瘤可切除性進(jìn)行評估。

1975年Bismuth建立了肝門部膽管癌Bismuth分型系統(tǒng)，1992年更新為Bismuth-Corlette分型[7]，其從臨床實(shí)際問題出發(fā)，基于腫瘤沿膽管系統(tǒng)生長的部位及范圍特點(diǎn)，將肝門部膽管癌分為I～I(xiàn)V型（見表1），分型雖簡單，但符合腫瘤在膽管內(nèi)侵犯生長的病理生理學(xué)特點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于可切除性評估、手術(shù)方案的選擇與設(shè)計。但其主要是根據(jù)膽管受累情況來分層患者，并沒有考慮血管受侵、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等情況。此分型系統(tǒng)認(rèn)為I～I(xiàn)II型可行手術(shù)治療，而IV型無手術(shù)可切除性。但隨著肝膽外科精細(xì)化操作技術(shù)的進(jìn)步和臨床實(shí)踐，以及現(xiàn)代精準(zhǔn)外科技術(shù)的發(fā)展，部分既往認(rèn)為無腫瘤切除可能的Bismuth-Corlette IV型患者，通過擴(kuò)大肝切除范圍能夠達(dá)到腫瘤R0切除，目前Bismuth-Corlette IV型已不再是手術(shù)的絕對禁忌證。李斌、姜小清等[8]提出的基于“計劃性肝切除”體系的Bismuth-Corlette改進(jìn)分型擴(kuò)大了肝門部膽管癌的手術(shù)適應(yīng)證。AJCC肝門部膽管癌分期結(jié)合了原發(fā)腫瘤特點(diǎn)、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移特點(diǎn)，且第8版AJCC分期系統(tǒng)[9]將第7版中Bismuth-Corlette IV型從T4中剔除，表明Bismuth-Corlette分型對預(yù)后的影響無顯著性差異，體現(xiàn)了外科治療水平的提高，膽管癌累及雙側(cè)二級膽管不再是手術(shù)禁忌。但其對可切除性的評估缺乏可操作性。另一個是MSKCC分期系統(tǒng)，該系統(tǒng)目的是選擇合適的患者進(jìn)行手術(shù)，其基于腫瘤的位置和膽管的受累程度、門靜脈侵犯、肝葉萎縮，即結(jié)合了Bismuth-Corlette分型系統(tǒng)、腫瘤對門靜脈的侵犯程度及肝葉的萎縮情況，在可切除性以及預(yù)后評估方面均優(yōu)于Bismuth-Corlette分型，但未提及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的情況[10]。三種常見HCCA分型與分期系統(tǒng)及其優(yōu)、缺點(diǎn)見表2。

表1 肝門部膽管癌Bismuth-Corlette分型[7]

表2 HCCA三種常見分型分期系統(tǒng)及其優(yōu)缺點(diǎn)

影像學(xué)檢查是HCCA患者術(shù)前評估可切除性最常用的方法，Bismuth分型系統(tǒng)的術(shù)前分型也是通過影像學(xué)來獲得的，檢查包括B超，螺旋CT，MRI，加之近年發(fā)展起來MRCP、PTCD造影、3D成像技術(shù)、正電子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描（PET-CT）等影像學(xué)技術(shù)，術(shù)前已能夠?qū)δ[瘤與肝臟、膽管、血管及腹腔淋巴結(jié)等系統(tǒng)的關(guān)系做出更為全面、詳盡的了解，更好地把握腫瘤的可切除性。

1.2 肝切除術(shù)后發(fā)生肝功能不全評估

肝門部膽管癌的手術(shù)在切除腫瘤的同時常常需要聯(lián)合較大范圍肝切除，以盡可能達(dá)到切緣陰性，因此術(shù)后肝功能不全發(fā)生率極高。國際肝臟外科研究小組（ISGLS）將肝切除術(shù)后肝功能不全定義為“術(shù)后肝臟維持其合成、排泄和解毒功能的能力退化，其特征是INR增加，并在術(shù)后第5天或之后伴隨高膽紅素血癥。臨床表現(xiàn)根據(jù)病情嚴(yán)重程度可分為輕度肝功能不全、肝功能衰竭及多器官功能衰竭，需加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，是肝切除后剩余肝臟體積容量不足或功能不全最常引起的最令人擔(dān)憂的并發(fā)癥”[11]。Klatskin等[1]研究發(fā)現(xiàn)HCCA術(shù)后的死亡率高達(dá)92%，死因多為術(shù)后肝臟體積不足所致肝衰竭。有研究表明[12]：FLR與術(shù)后發(fā)生肝功能衰竭的風(fēng)險密切相關(guān)。在肝切除術(shù)后并發(fā)癥中，20%的術(shù)后肝功能衰竭和13%的圍手術(shù)期死亡與FLR不足相關(guān)[13]。Shoup等[14]報道FLR小于25%的患者術(shù)后肝功能不全的風(fēng)險增加了兩倍，F(xiàn)LR可以預(yù)測術(shù)后肝功能不全發(fā)病率和住院時間。因此，每一例HCCA患者術(shù)前均應(yīng)該接受精確的診斷、選擇和治療決定，以最大限度地提高腫瘤的預(yù)后，降低手術(shù)風(fēng)險。

以下因素通常會影響肝切除術(shù)后肝功能不全的發(fā)生：（1）患者的特征/共病；（2）FRL體積；（3）肝實(shí)質(zhì)質(zhì)量；（4）肝臟功能；（5）入量和出量。有研究表明：糖尿病、肥胖、營養(yǎng)不良和虛弱、肝炎、腎功能不全以及年齡大于65歲與肝切除術(shù)后肝功能不全相關(guān)[15]。因此，改善患者在手術(shù)時的狀況是優(yōu)化結(jié)果的必要條件。

Vauthey等[16]、Kubota等[17]對FLR體積的影響進(jìn)行了開創(chuàng)性的研究，提出術(shù)前對FLR體積的評估是需要進(jìn)行大型肝切除術(shù)的患者的術(shù)前評估的一個關(guān)鍵組成部分。目前除了Child-Pugh分級、吲哚菁綠排泄試驗(yàn)（ICG）等對肝功能進(jìn)行評估外，容量測定可通過手動或半自動軟件進(jìn)行圖像處理行肝臟容量測定（SAIP）進(jìn)行評估[18]，也可基于CT、MRI及3D成像進(jìn)行評估[19-20]。Lidsky等[21]報道可使用Scout軟件來勾勒肝臟、肝內(nèi)血管系統(tǒng)和腫瘤的輪廓，實(shí)現(xiàn)三維立體來計算手術(shù)切除后代償肝容積占術(shù)前總肝容積比例。對于FLR不足或臨界的患者，可通過術(shù)前門靜脈栓塞（PVE）、聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（ALPPS）實(shí)現(xiàn)對側(cè)肝臟代償性增生，從而獲得手術(shù)機(jī)會。ALPPS是近幾年發(fā)展的一種技術(shù)，雖部分患者能夠獲益，但它有較高的術(shù)后發(fā)病率和病死率，在HCCA患者中高達(dá)48%[22-23]。由于這個原因，有些學(xué)者不建議HCCA患者使用ALPPS，而應(yīng)只在高度選擇的患者中使用。計鳳鳴等[24]研究表明雖然ALPPS在臨床實(shí)踐中有不同程度應(yīng)用，但其術(shù)后高并發(fā)癥及高死亡率不容忽視，目前仍處于動物實(shí)驗(yàn)階段，臨床應(yīng)用價值尚無肯定，仍需大量研究。日本肝膽外科學(xué)界在ALPPS的臨床實(shí)踐中也相對較為謹(jǐn)慎，而是更為肯定PVE在臨床治療中的價值[25]。所以，目前ALPPS在HCCA的應(yīng)用仍處在探索階段。

對于肝實(shí)質(zhì)質(zhì)量，與FLR是直接相關(guān)的，可通過超聲、彈性圖、MRI、CT、活檢等手段來評估[26]。Child-Pugh分級和吲哚菁綠排泄試驗(yàn)（ICG）是術(shù)前評估肝功能最常用的方法，一般認(rèn)為ICG15＜20%時行肝切除術(shù)是安全可行的。

1.3 術(shù)前膽道引流（PBD）

術(shù)前是否需行膽道引流一直是個飽受爭議的問題。一方面認(rèn)為PBD可降低血清總膽紅素、改善肝功能，以及增強(qiáng)肝臟的再生能力，進(jìn)而降低患者手術(shù)病死率和并發(fā)癥的發(fā)生率。但另一方面，它會增加感染率，并可能造成腫瘤沿經(jīng)皮導(dǎo)管播散。目前，術(shù)前行膽道引流的方式主要有：經(jīng)內(nèi)鏡途徑（ENBD或EBS）和經(jīng)皮經(jīng)肝途徑（PTBD）兩種。與PTCD相比，ENBD的主要優(yōu)點(diǎn)是降低了種植轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，且達(dá)到滿意膽道水平的效果要比PTCD快，但是它可觸發(fā)FRL的爆發(fā)性膽管炎，并且患者有鼻腔引流的不適感[26]。而PTCD管相比ENBD管，如果不發(fā)生阻塞等情況則不需要定期更換，且George等[27]認(rèn)為PTCD具有能更好地描述肝內(nèi)膽道腫瘤的范圍的診斷價值；Hirano等[28]認(rèn)為PTCD發(fā)生腹膜種植轉(zhuǎn)移的風(fēng)險更高；而Wigges等[29]卻認(rèn)為兩者種植轉(zhuǎn)移發(fā)生率相似。筆者單位在遇到此類患者時還是建議需要行術(shù)前膽道引流的。

2 手術(shù)切除

目前，各國專家均一致認(rèn)為手術(shù)是治愈肝門部膽管癌的唯一途徑[30]。是否獲得R0切除對于預(yù)后有著重要影響。手術(shù)方式的選擇主要依據(jù)Bismuth-Codette分型（見表1）。但隨著精準(zhǔn)外科等手術(shù)技術(shù)的發(fā)展，部分既往認(rèn)為無腫瘤切除可能的Bismuth-Corlette IV型患者，通過擴(kuò)大肝切除范圍能夠達(dá)到腫瘤R0切除，目前Bismuth-Corlette IV型已不再是手術(shù)的絕對禁忌證。盡管如此，目前對手術(shù)切除范圍、血管切除、淋巴結(jié)清掃等問題仍存在很多爭議，尚未達(dá)成共識。

2.1 腹腔鏡技術(shù)在HCCA中的應(yīng)用

Weber、Bird等認(rèn)為術(shù)中先使用腹腔鏡進(jìn)行腹腔探查可發(fā)現(xiàn)大部分T2及T3期病變，超過10%的患者中發(fā)現(xiàn)隱匿性腹膜轉(zhuǎn)移，從而使這些患者無需進(jìn)行非治療性剖腹手術(shù)[31-32]。王軍宏等[33]薈萃分析顯示：HCCA患者行腹腔鏡探查聯(lián)合術(shù)中超聲，提高了診斷的準(zhǔn)確性，使患者避免了不必要的開腹手術(shù)，值得進(jìn)一步推廣。劉學(xué)清等[34]行32例HCCA患者腹腔鏡肝門部膽管癌根治術(shù)研究發(fā)現(xiàn)5例出現(xiàn)II級并發(fā)癥，總并發(fā)癥發(fā)生率為15.6%，術(shù)后1、2、3年生存率分別為80.0%、53.0%、53.0%，中位生存時間為21.8個月，此研究表明對于具有豐富腔鏡經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師，只要術(shù)前正確選擇、評估患者，腹腔鏡肝門部膽管癌根治性切除術(shù)是安全可行的。2019版腹腔鏡肝門部膽管癌根治性切除操作流程專家建議[35]：腹腔鏡肝門部膽管癌根治性切除難度大，風(fēng)險高，應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，選擇合適病例，對于Bismuth、Corlette I型、II型者可在腹腔鏡下完成切除及重建，對于部分Bismuth．Corlette III型、IV型者可行腹腔鏡手術(shù)；如腫瘤侵犯門靜脈或肝動脈主干或分支者，建議開腹手術(shù)行血管切除重建或行姑息性治療。

2.2 肝葉切除

以Bismuth分型作為指導(dǎo)，I型和II型行整塊切除肝外膽管和膽囊，區(qū)域淋巴結(jié)清掃，肝管空腸吻合，可不行肝葉切除；III型：在上述基礎(chǔ)上加左半肝或右半肝切除；II型和III型建議行尾狀葉切除；IV型：一般不能切除。2015年美國的《肝門部膽管癌專家共識》[36]指出：標(biāo)準(zhǔn)的切除范圍應(yīng)包括肝外膽管、部分肝內(nèi)膽管，并聯(lián)合肝葉及尾狀葉切除。2013年中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會膽道外科學(xué)組在《肝門部膽管癌診斷和治療指南》[37]指出：單純肝外膽管切除適用于Bismuth I型、乳頭狀、高分化、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和神經(jīng)侵犯的Tis/T1期肝門部膽管癌的治愈性切除。除少數(shù)I型的患者外，多數(shù)均需聯(lián)合規(guī)則性肝臟區(qū)段切除。部分I型患者并存右肝動脈浸潤，如無法切除重建，也需行右半肝切除。II型患者需聯(lián)合肝臟IVb段切除或左、右半肝切除和尾狀葉切除。IIIa型患者需聯(lián)合右半肝切除或擴(kuò)大右半肝切除和尾狀葉切除；IIIb型需聯(lián)合左半肝切除或擴(kuò)大左半肝切除和尾狀葉切除。聯(lián)合肝中央?yún)^(qū)域切除、右三區(qū)切除、左三區(qū)切除適用于IV型患者。而對于尾狀葉切除的問題，2015年日本的《膽管癌診治的臨床實(shí)踐指南》[38]指出：為了提高切除率和更好的預(yù)后，絕大部分患者應(yīng)聯(lián)合切除尾狀葉。肝門部膽管癌極易沿膽管浸潤或直接侵犯肝尾狀葉，尾狀葉又是腫瘤復(fù)發(fā)的常見部位之一，聯(lián)合尾狀葉切除可以提高R0切除率，并可延長生存時間[39]。但是由于尾狀葉解剖位置較復(fù)雜，聯(lián)合尾狀葉切除同時也增加了手術(shù)的難度。而對于膽道遠(yuǎn)端受累或肝十二指腸韌帶及胰頭后方廣泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的晚期HCCA患者，可施行肝胰十二指腸切除術(shù)，以達(dá)到R0切除[40]，但是，由于該類患者的總體數(shù)量有限，同時伴有高發(fā)病率和高死亡率，在某些病例中，肝十二指腸切除術(shù)仍存在爭議，不能給出一般建議[41]。隨著精準(zhǔn)外科時代的發(fā)展，董家鴻等[42]指出：當(dāng)前HCCA的聯(lián)合大范圍肝切除的主要手術(shù)方式帶有盲目性，并非最佳手術(shù)方式，其可能是在不能明確腫瘤病理邊界情況下的一種無奈之舉。根據(jù)精準(zhǔn)外科的理念，董院士提出了“圍肝門切除聯(lián)合選擇性肝段切除”的新概念和新術(shù)式，實(shí)現(xiàn)了最大化保留肝實(shí)質(zhì)的保守根治，為既往不能耐受切除手術(shù)的患者提供了治愈性切除的機(jī)會，在增加R0切除率的同時降低了術(shù)后肝衰竭發(fā)生率。但這一理念尚需循證研究進(jìn)一步評價。

2.3 聯(lián)合血管切除

在肝切除過程中，肝門部膽管癌對門靜脈和肝動脈的侵犯往往導(dǎo)致手術(shù)無法切除和切緣陽性，有關(guān)報道手術(shù)切除率32%～80%不等，切緣陽性率20%～30%[43]。在過去，侵犯門靜脈、肝動脈被認(rèn)為是不可切除的表現(xiàn)[44]。隨著合并門靜脈（PV）或者肝動脈（HA）切除重建的根治性切除的提出，手術(shù)R0切除率已越來越高。目前，在10%～40%的HCCA切除術(shù)中進(jìn)行了PV切除，其結(jié)果是長期生存率增加，但發(fā)病率和病死率顯著增高[44-46]。然而，Matsuyama等[47]匯總了172例患者，發(fā)現(xiàn)門靜脈切除重建的患者長期生存率與未行血管切除重建患者相近。而目前的共識是只有在檢測到腫瘤粘附或腫瘤浸潤時，才能切除PV。而對于肝動脈切除重建，因?yàn)槭中g(shù)技術(shù)挑戰(zhàn)較PV較高，目前有關(guān)肝動脈切除重建的報道有限。Miyazaki等[48]報道，肝動脈切除重建的病死率約為33%。隨著手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，十幾年來肝動脈切除重建的病死率逐年降低，橫濱大學(xué)一份關(guān)于172例肝門部膽管癌患者的報道指出：肝動脈切除重建與門靜脈切除重建以及未行血管切除重建的住院病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[49]。但目前對于肝動脈切除重建的安全性，還需要大樣本、多中心的研究加以證實(shí)。從目前情況來看，隨著手術(shù)技術(shù)的不斷完善，對于晚期有可能獲得長期生存且具備肝動脈切除重建客觀條件的患者，肝動脈切除重建不失為一種選擇，但需慎重考慮。

2.4 淋巴結(jié)清掃

淋巴結(jié)受累對HCCA患者的預(yù)后有顯著的負(fù)面影響。目前，盡管淋巴結(jié)清掃的益處及其對患者生存的影響仍存在爭議，但其對于獲得準(zhǔn)確可靠的腫瘤分期至關(guān)重要。而對于淋巴結(jié)清掃的范圍，有學(xué)者建議盡可能行系統(tǒng)的強(qiáng)制性N1淋巴結(jié)清掃術(shù)，并擴(kuò)大至N2淋巴結(jié)水平[45，50]。我國多數(shù)專家認(rèn)為淋巴結(jié)清掃的范圍應(yīng)該包括：肝十二指腸韌帶、肝總動脈旁及胰頭后方淋巴結(jié)[37]。

2.5 肝移植

部分HCCA患者術(shù)前或術(shù)中診斷腫瘤侵犯左右肝管至肝內(nèi)膽管而無法切除，此時，肝移植為不可切除又尚未遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的HCCA患者提供了另一根治機(jī)會。但是，由于肝移植術(shù)后的腫瘤復(fù)發(fā)率、生存率差異較大，使目前肝移植對HCCA的治療價值仍不肯定。劉芙蓉等[51]一項(xiàng)關(guān)于肝移植和肝切除術(shù)對HCCA術(shù)后生率的Meta分析顯示：兩組患者的術(shù)后生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但對于不可切除或肝功能差而不能耐受手術(shù)的HCCA患者，肝移植術(shù)后長期生存趨勢更好，復(fù)發(fā)率更低。近年來，有研究證實(shí)肝移植與新輔助放化療的聯(lián)合應(yīng)用對HCCA也有較好的治療效果[52]。但是，由于只有很少的患者適合這種治療方案，且由于供肝短缺、費(fèi)用高昂等問題，故術(shù)前應(yīng)嚴(yán)格選擇。

3 新輔助治療

目前關(guān)于新輔助治療（化療、放療或兩者結(jié)合）對HCCA患者的前瞻性隨機(jī)對照研究很少，Takada等[53]比較了絲裂霉素C聯(lián)合5-FU化療與單獨(dú)手術(shù)的效果后顯示兩者無統(tǒng)計學(xué)意義。Nantajit等[54]研究顯示放療能夠延長患者生存時間和改善患者生活質(zhì)量。也有研究認(rèn)為[55]新輔助治療（放療、化療或兩者結(jié)合）不影響局部晚期HCCA的無瘤生存率和總生存率，但是它可以降低腫瘤的分期，提高腫瘤的可切除性。

4 總結(jié)

肝門部膽管癌是目前肝膽外科極具挑戰(zhàn)性的疾病，外科手術(shù)是其主要的治療方式，隨著診斷技術(shù)、外科技術(shù)、新輔助治療技術(shù)乃至當(dāng)今精準(zhǔn)外科診療技術(shù)的發(fā)展，肝門部膽管癌可切除性、患者術(shù)后遠(yuǎn)期生存率不斷改善，但手術(shù)效果及患者預(yù)后仍參差不齊，不夠理想，手術(shù)方式等尚存在諸多爭議，無明確的、統(tǒng)一的共識，仍需進(jìn)一步的臨床研究。