（南方醫(yī)科大學(xué)法醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510515）

冠狀病毒肺炎是由冠狀病毒（coronavirus）感染引起的一類呼吸系統(tǒng)傳染病，自2003年嚴(yán)重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）冠狀病毒流行并引起全球感染以來(lái)，冠狀病毒肺炎逐漸進(jìn)入人們的視野并引發(fā)多次嚴(yán)重疫情。冠狀病毒是一類可在動(dòng)物與人類之間傳播的人畜共患RNA病毒[1]，分類上屬于網(wǎng)巢病毒目、冠狀病毒亞目、冠狀病毒科。其基因組大小在26 000～32 000個(gè)堿基對(duì)，在RNA病毒中是基因組規(guī)模最大的一類[2]。電子顯微鏡下呈球狀或橢圓形，包膜上有規(guī)則排列的囊狀膠原纖維突，形似皇冠狀，因此得名冠狀病毒。病毒內(nèi)部為RNA和衣殼蛋白組成的螺旋式核蛋白核心[2-3]。冠狀病毒可感染哺乳動(dòng)物、鳥類，自然界中常見(jiàn)的已知可感染人類的冠狀病毒共有7種，均可引起呼吸系統(tǒng)疾病[4]，輕則引發(fā)普通感冒，重則導(dǎo)致SARS、中東呼吸綜合征（Middle East respiratory syndrome，MERS）、新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）等嚴(yán)重疾病。

1 嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）

1.1 SARS流行病學(xué)、病原學(xué)

SARS，俗稱“非典型肺炎”，是由SARS冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARSCoV）引起的一種具有明顯傳染性、可累及多個(gè)器官系統(tǒng)的特殊肺炎[5-6]，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）將其命名為嚴(yán)重急性呼吸綜合征[7]。其臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱、乏力、頭痛、肌肉關(guān)節(jié)酸痛等全身癥狀和干咳、胸悶、呼吸困難等呼吸道癥狀，部分可有消化道癥狀如腹瀉等表現(xiàn)[5]。2003年，SARS全球流行，曾波及29個(gè)國(guó)家和地區(qū)，根據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，8096名感染者中有774人死亡，病死率達(dá)9.6%[7]。

1.2 SARS病理學(xué)研究

2003年SARS發(fā)生后，筆者團(tuán)隊(duì)及國(guó)內(nèi)外病理學(xué)、法醫(yī)學(xué)技術(shù)人員對(duì)SARS的病理學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行了廣泛報(bào)道[8-11]，發(fā)現(xiàn)該病以肺和免疫系統(tǒng)的病變最為嚴(yán)重。根據(jù)DING等[10]報(bào)道，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院4例SARS尸體檢驗(yàn)的主要病理變化可歸納為肺部病變、免疫器官損傷、全身小血管炎、全身中毒性改變及繼發(fā)感染4個(gè)方面。（1）肺部病變：肺部是病毒攻擊的主要靶器官，表現(xiàn)為肺水腫、肺實(shí)變、肺出血。顯微鏡下肺部在早期呈脫屑性肺泡炎和滲出性病變，病變進(jìn)展有廣泛性肺透明膜形成，伴有嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)及壞死，部分肺泡上皮增生融合，部分細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)含有嗜酸性病毒包涵體，肺泡腔有大量單核巨噬細(xì)胞，CD68免疫組織化學(xué)染色呈陽(yáng)性?；謴?fù)期肺部呈機(jī)化性肺炎改變。電鏡下可見(jiàn)肺泡腔內(nèi)有活躍增生的肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞，胞質(zhì)有群集的病毒顆粒。（2）免疫器官損傷性變化：免疫器官是病毒攻擊的另一主要靶器官。根據(jù)病變不同狀態(tài)可見(jiàn)脾和淋巴結(jié)充血、出血，脾萎縮、脾組織大片壞死；淋巴結(jié)高度血管擴(kuò)張，淋巴小結(jié)消失，組織片狀壞死，淋巴竇內(nèi)單核巨噬細(xì)胞增生；其他淋巴組織灶狀壞死等。（3）全身各器官小血管炎：肺、心、肝、腎、腦、腎上腺及橫紋肌間等均可發(fā)現(xiàn)小血管周圍水腫，血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，部分血管壁呈纖維素樣壞死，血管壁內(nèi)單核巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，部分血管腔內(nèi)可見(jiàn)纖維素樣壞死及血栓形成。（4）全身中毒反應(yīng)及繼發(fā)感染：主要表現(xiàn)為肝、肺、腎、腎上腺、心等重要實(shí)質(zhì)器官組織有灶狀壞死改變，骨髓粒細(xì)胞系統(tǒng)、巨核細(xì)胞系統(tǒng)抑制明顯。WANG等[9]報(bào)道，SARS患者可因全身中毒性改變及繼發(fā)感染致死，其中1例系繼發(fā)全身性曲菌感染死亡。除了常規(guī)組織病理學(xué)檢驗(yàn)外，還采用了組織化學(xué)、免疫組織化學(xué)、RT-PCR、原位雜交、電子顯微鏡等技術(shù)對(duì)病理組織進(jìn)行了研究，不僅在病變組織證實(shí)SARS病毒包涵體、病毒顆粒、病毒結(jié)構(gòu)蛋白等，還通過(guò)研究提出彌漫性肺泡損傷及炎性滲出物導(dǎo)致肺實(shí)變，且肺實(shí)變及免疫功能紊亂是患者死亡的重要原因[10]。并首次報(bào)道了SARS合并全身播散性曲菌感染尸體檢驗(yàn)病例，提出SARS治療過(guò)程中應(yīng)合理應(yīng)用皮質(zhì)激素，避免繼發(fā)霉菌感染的觀點(diǎn)[9]?；谏鲜鑫墨I(xiàn)，繪制出SARS導(dǎo)致全身機(jī)體反應(yīng)及病理學(xué)改變的機(jī)制圖（圖1）。研究結(jié)果[8-11]不僅明確了SARS的病理學(xué)改變，及時(shí)為臨床治療提供了幫助，還從病理學(xué)發(fā)現(xiàn)對(duì)SARS的損傷機(jī)制進(jìn)行了探討。

圖1 SARS導(dǎo)致全身機(jī)體反應(yīng)及病理學(xué)改變的機(jī)制Fig.1 Mechanism of SARS leading to systemic reactions and pathological changes

國(guó)內(nèi)外學(xué)者也對(duì)SARS的病理學(xué)研究進(jìn)行了報(bào)道[12-15]，主要病理學(xué)改變與筆者團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一致。如NICHOLLS等[12]報(bào)道了SARS患者穿刺活檢結(jié)果，這些結(jié)果代表了SARS早期進(jìn)程的病理學(xué)改變，在活檢樣本中主要檢見(jiàn)肺間質(zhì)中淋巴細(xì)胞輕度增多，少數(shù)肺泡間隔細(xì)胞肥大、核增大、核仁深染，未發(fā)現(xiàn)典型的病毒包涵體，以及肺泡巨噬細(xì)胞輕度增多和早期透明膜形成。而死亡后肺組織的病理學(xué)改變與活檢總體相似，均表現(xiàn)為肺高度水腫、淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞滲出、單核-巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、肺泡上皮細(xì)胞增生并脫落和透明膜形成等病理學(xué)改變，終末期可見(jiàn)彌漫性肺泡間隔斷裂、肺纖維化形成等改變。電鏡下，可見(jiàn)肺泡間隔細(xì)胞質(zhì)中高爾基體擴(kuò)張，并且在高爾基體中發(fā)現(xiàn)病毒顆粒附著[12，15]。

2 中東呼吸綜合征（MERS）

2.1 MERS流行病學(xué)、病原學(xué)

MERS是一種由中東呼吸綜合征冠狀病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV）所引起的新型人畜共患的呼吸系統(tǒng)傳染病。患者常見(jiàn)的癥狀為發(fā)熱、咳嗽、咽痛或胸痛、腹瀉或嘔吐[16]。2012年，MERS在中東地區(qū)沙特阿拉伯首次爆發(fā)[7]，首發(fā)患者以呼吸系統(tǒng)病變?yōu)橹饕Y狀，經(jīng)過(guò)11 d治療后，最終因腎衰竭死亡。經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)室分析，確認(rèn)該新發(fā)現(xiàn)的呼吸道疾病是由冠狀病毒引起，且與SARSCoV不同，系未曾在人類身上發(fā)現(xiàn)過(guò)的一種新冠狀病毒[17-18]。MERS-CoV與SARS-CoV同隸屬于冠狀病毒家族，但MERS-CoV所導(dǎo)致的肺炎病死率比SARS更高[19]。至2019年11月，全球2494名MERS感染者中有858人死亡，病死率高達(dá)34.4%[7]。

2.2 MERS病理學(xué)研究

由于MERS發(fā)病數(shù)量相對(duì)較低，傳染性與致死性高，有報(bào)道的尸體檢驗(yàn)與活檢病例數(shù)量也較少[20-21]。MERS的病理學(xué)特征可以歸納為：（1）彌漫性肺部病變。2篇報(bào)道均顯示肺部有彌漫性滲出性肺泡損傷，肺泡間隔破壞、擴(kuò)張，Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞增生、脫落，大片狀水腫液伴出血和纖維蛋白滲出，透明膜形成，部分肺泡間隔和肺泡腔見(jiàn)數(shù)量不等的單核-巨噬細(xì)胞及多核巨細(xì)胞，伴有支氣管上皮脫落、支氣管黏膜下淋巴細(xì)胞輕中度浸潤(rùn)。電鏡下見(jiàn)肺細(xì)胞、巨噬細(xì)胞內(nèi)見(jiàn)密集的穗狀結(jié)構(gòu)的致密圓形病毒。（2）多器官小血管炎、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。與SARS類似，MERS感染者在肺、氣管、腎、肝、骨骼肌等器官均可見(jiàn)小血管或組織間隙淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，部分區(qū)域可見(jiàn)壞死性炎性灶。（3）免疫器官變化。多個(gè)淋巴結(jié)中見(jiàn)淋巴濾泡減少、多形免疫母細(xì)胞和反應(yīng)性淋巴細(xì)胞混合的小泡間增殖，脾中含有大量免疫母細(xì)胞及反應(yīng)性淋巴細(xì)胞，骨髓未見(jiàn)異常。

3 新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）

3.1 COVID-19流行病學(xué)、病原學(xué)

COVID-19是由新型冠狀病毒引發(fā)的傳染病[22]。2019年末，該病在中國(guó)湖北省武漢市首先發(fā)現(xiàn)，并擴(kuò)散至全球。2020年2月11日國(guó)際病毒分類委員會(huì)正式將致病病毒命名為嚴(yán)重急性呼吸道綜合征冠狀病毒2型（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）。大多數(shù)患者以下呼吸道癥狀為主，常見(jiàn)臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、咳嗽、咳痰、四肢乏力、頭痛等癥狀；有些僅表現(xiàn)為腹瀉、低熱、輕微乏力、嗜睡等，無(wú)肺炎表現(xiàn)[23-24]；部分患者甚至無(wú)任何臨床表現(xiàn)[25]。感染晚期，危重型患者病程中出現(xiàn)多種并發(fā)癥，包括急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒、急性心肌損傷及彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated inravascular coagulation，DIC）等[23-24，26]。SARSCoV-2的基因序列與已有的類SARS病毒變種有86%的相似性[22-23]，然而與SARS不同的是，目前流行病學(xué)認(rèn)為，SARS-CoV-2對(duì)人群普遍易感，主要感染途徑為侵入人體呼吸道上皮細(xì)胞，可通過(guò)包括呼吸道飛沫、氣溶膠及接觸帶有病毒的分泌物進(jìn)行傳播[23]。同時(shí)，無(wú)癥狀感染者也可能成為傳染源，這增加了病毒的擴(kuò)散能力。因此，COVID-19發(fā)病人數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)SARS和MERS，截至2020年2月20日，COVID-19感染者僅中國(guó)已達(dá)74675人，其中2121人死亡[26-27]。這也顯示出COVID-19的發(fā)病人數(shù)盡管較多，但死亡率低于SARS的9.6%和MERS的34.4%。

3.2 COVID-19病理學(xué)研究進(jìn)展

關(guān)于COVID-19的病理學(xué)特征報(bào)道，目前僅有2篇。TIAN等[28]的一項(xiàng)早期COVID-19回顧性病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，兩名因肺腺癌接受肺葉切除術(shù)的患者患有COVID-19，觀察到COVID-19病變?cè)缙诘牟±韺W(xué)改變。而XU等[29]的研究從死者的肺、肝、心等器官穿刺取樣，發(fā)現(xiàn)了COVID-19病變終末期的病理學(xué)改變。對(duì)其病理變化主要?dú)w納總結(jié)如下：病變?cè)缙诒憩F(xiàn)出肺水腫、蛋白滲出、肺間質(zhì)增厚、肺泡腔內(nèi)有多核巨細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)等病理學(xué)改變，且發(fā)現(xiàn)了疑似的病毒包涵體，但透明膜形成不明顯。終末期雙肺彌漫性肺泡損傷伴纖維黏液樣滲出物，同時(shí)右肺可見(jiàn)明顯肺泡上皮細(xì)胞脫落、透明膜形成，表現(xiàn)為急性呼吸窘迫綜合征，而左肺肺水腫和透明膜形成，提示早期呼吸窘迫綜合征的表現(xiàn)。雙肺均表現(xiàn)出以淋巴細(xì)胞為主的間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，以及核大、兩親性粒狀細(xì)胞質(zhì)和突出的核仁為特征的病毒性細(xì)胞變化，肺泡中見(jiàn)多核巨細(xì)胞，未檢見(jiàn)細(xì)胞內(nèi)含有病毒包涵體。XU等[29]認(rèn)為，COVID-19的病理特征與SARS和MERS感染極為相似。同時(shí)，其他器官也發(fā)現(xiàn)一些病變：肝活檢顯示輕度脂肪變性和輕微小葉及門脈異常，提示可能與病毒損害或藥物性損害有關(guān)；心臟組織可見(jiàn)少量單核細(xì)胞炎性浸潤(rùn)，無(wú)其他實(shí)質(zhì)性損害，提示心肌組織也被病毒受累。但由于迄今仍未有完整的尸體檢驗(yàn)病理報(bào)告，對(duì)COVID-19的病理學(xué)改變?nèi)孕柽M(jìn)一步探索。

綜上所述，通過(guò)對(duì)SARS、MERS及COVID-19的病理學(xué)改變及特征、機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行文獻(xiàn)回顧，發(fā)現(xiàn)COVID-19與前述兩種冠狀病毒感染的病理學(xué)改變有一定共性。COVID-19與SARS、MERS一樣，病理學(xué)主要改變靶向于雙肺，侵入后造成肺的彌漫性損傷、水腫、透明膜形成（表1），表現(xiàn)以單核巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞滲出為主的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和肺泡上皮損傷為主要特征的病毒性肺炎改變。筆者認(rèn)為，后續(xù)通過(guò)系統(tǒng)尸體解剖完善病理學(xué)研究，能更好地解釋COVID-19的臨床病理聯(lián)系及SARS-CoV-2引起肺損傷的機(jī)制，為武漢乃至國(guó)內(nèi)外患者的救治提供參考，有助于醫(yī)生及時(shí)制定重癥患者的治療策略。關(guān)于傳染病尸體檢驗(yàn)，筆者曾主刀了第1、第2例SARS死亡病例的尸體檢驗(yàn)，參與了第3例的尸體檢驗(yàn)，隨后又參與SARS的病理學(xué)研究，當(dāng)時(shí)是法醫(yī)和病理專業(yè)人員共同組成團(tuán)隊(duì)，病理在組織學(xué)和病原學(xué)的研究方面發(fā)揮了作用，法醫(yī)在尸體檢驗(yàn)和死因分析方面的突出表現(xiàn)難以替代。2020年2月16日在武漢金銀潭醫(yī)院完成首例和第2例COVID-19尸體檢驗(yàn)，參加人員均為法醫(yī)病理人員。中國(guó)的兩次大規(guī)模冠狀病毒性傳染病的尸體檢驗(yàn)和研究都有法醫(yī)的身影，說(shuō)明法醫(yī)病理在傳染病尸體檢驗(yàn)和研究方面的現(xiàn)實(shí)作用，有可能為今后法醫(yī)病理學(xué)發(fā)展提出了新的方向。

表1 SARS、MERS及COVID-19的病理學(xué)特征比較Tab.1 Comparison of pathological features of SARS，MERS and COVID-19