陳勇川

2020年1月，一場突如其來的新型冠狀病毒肺炎(以下簡稱“新冠肺炎”)疫情席卷中國大地，隨即擴散到世界多個國家和地區(qū)。2020年1月30日，世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)宣布將新冠肺炎疫情列為“國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件”[1]。隨著疫情的暴發(fā)，各醫(yī)療機構(gòu)和有關(guān)企業(yè)掀起了一輪針對新冠肺炎治療的臨床研究“風(fēng)暴”。之所以稱之為“風(fēng)暴”，是因為自國家衛(wèi)健委2020年1月15日正式發(fā)布《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》以來，到2020年2月23日，在短短一個月的時間里，中國臨床試驗注冊中心登記顯示已有234個有關(guān)新型冠狀病毒(以下簡稱“新冠病毒”)的臨床研究進行了登記注冊，直接涉及干預(yù)性藥物治療的研究達126個[2]，見圖1。這與2003年SARS疫情暴發(fā)時注冊臨床研究數(shù)量為0形成了鮮明對比。這從一個側(cè)面反映了16年來我國在臨床研究科技創(chuàng)新體制上的改革所帶來的巨大成效，但同時也應(yīng)該看到，在如此眾多的注冊臨床研究項目中，除了“瑞德西韋”藥物臨床試驗項目為經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局正式批準的注冊臨床試驗外，其余項目均是按照研究者發(fā)起的臨床科研項目的形式進行登記注冊。這些研究在此次疫情的特殊大背景下“一窩蜂”地上馬，真的能為戰(zhàn)勝疫情帶來新的希望？亦或帶來新的倫理挑戰(zhàn)？

圖1 234項新冠臨床研究數(shù)量分類圖

1 新冠肺炎疫情下相關(guān)藥物臨床研究的現(xiàn)狀

截至2020年2月23日，中國臨床試驗注冊中心登記注冊的234個有關(guān)新冠病毒的臨床研究。按研究性質(zhì)進行簡單分類可以發(fā)現(xiàn)，其中涉及藥物治療的研究有126個，占到所有研究數(shù)量的一半以上，說明在疫情的緊急情況下研究者最關(guān)心的仍然是針對疾病本身有效治療藥物的研發(fā)。試驗藥物包括瑞德西韋、利托那韋、ASC09/利托那韋、洛匹那韋/利托那韋等，其本身就是針對病毒設(shè)計開發(fā)的抗病毒藥物。其他試驗藥物涉及中西藥物結(jié)合治療、中醫(yī)藥防治等輔助治療，包括蓮花清瘟膠囊/顆粒、痰熱清注射液、血必凈注射液、糖皮質(zhì)激素、利巴韋林+干擾素α-1b、洛匹那韋/利托那韋+干擾素-α2b等藥物或組合藥物。其中，不乏在近幾年來國家臨床合理用藥管控中因療效不確切或不良反應(yīng)被列入了重點管控的品種，但本次疫情下卻又“粉墨登場”進入臨床研究。

2 突發(fā)公共衛(wèi)生事件中臨床研究的倫理考量

針對突發(fā)公共衛(wèi)生事件的臨床研究，國際社會歷來都高度關(guān)注，因為在此條件下開展臨床研究，面臨著一系列與常規(guī)條件下不同的倫理、社會和法律問題。在國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(Committee for the Organization of Medical Sciences,CIOMS)聯(lián)合WHO制定的《涉及人的健康相關(guān)研究國際倫理準則》(2016年版)中，明確提出了“發(fā)生災(zāi)難和暴發(fā)疾病時開展研究”的倫理準則[3]76；2016年WHO發(fā)布的《傳染病暴發(fā)中倫理問題的管理指南》對傳染病暴發(fā)期間的研究進行了規(guī)定[4]24；2020年1月28日，英國納菲爾德生命倫理委員會發(fā)布《全球衛(wèi)生突發(fā)事件相關(guān)研究的倫理問題》(ResearchinGlobalHealthEmergencies:EthicalIssues)最新報告，報告提出平等尊重(equal respect)、幫助減輕痛苦(helping reduce suffering)和公平(fairness)三大核心價值[5]，其具體要求可表述為：平等尊重要求尊重他人平等的道德地位，包括尊嚴、人格和人權(quán)；幫助減輕痛苦強調(diào)所有行動需遵循建立在團結(jié)互助以及人道主義基礎(chǔ)上的基本義務(wù)；公正主要體現(xiàn)為不歧視他人以及風(fēng)險獲益的公平分配[6]。從中可以看出，突發(fā)公共衛(wèi)生事件中臨床研究的倫理關(guān)注仍然脫離不了《貝爾蒙報告》中所闡述的尊重、有利和公平三大倫理原則。本文結(jié)合本次新冠肺炎疫情下擬開展的藥物臨床試驗現(xiàn)狀，就以上倫理原則進行探討，并提出突發(fā)公共衛(wèi)生事件相關(guān)藥物臨床研究的倫理審查和管理建議。

2.1 風(fēng)險與受益評估的特殊考量

標準的注冊藥物臨床試驗基于成熟與完善的新藥審評制度，藥物前期臨床前工作比較扎實，有完善的數(shù)據(jù)支持其有效性和安全性，對這類項目的臨床試驗進行風(fēng)險受益評估基本是約定俗成的內(nèi)容，倫理審查相對簡單，挑戰(zhàn)性不大。但從本次新冠肺炎疫情以來登記注冊的臨床研究項目來看，除了瑞德西韋外，幾乎均為研究者發(fā)起的臨床研究(investigator-initiated clinical trial，IIT) 項目。此類項目往往存在以下三個方面的問題：(1)立題依據(jù)不充分，缺乏必要的研究背景；(2)研究基礎(chǔ)不充分，缺乏必要的臨床前實驗數(shù)據(jù)；(3)研究條件不充分，缺乏必要的質(zhì)量保障體系[7-8]。從登記項目已公開的信息可以看到，絕大部分項目或多或少都存在上述問題。如對于一個抗病毒藥物而言，它究竟針對病毒的什么特定蛋白，阻斷病毒復(fù)制的哪一個環(huán)節(jié)，其作用機理應(yīng)該清楚，在此基礎(chǔ)上再考慮臨床的治療價值才有研究意義。而大量的作用機制不明或從分子設(shè)計上已證明對新冠病毒無效的藥物仍然在登記注冊進行臨床試驗。還有一些項目僅僅基于體外細胞試驗觀察到對新冠病毒有抑制作用，但其報道的有效濃度往往是幾十甚至于幾百微摩爾，其在患者體內(nèi)要達到此濃度幾乎不可能。對于幾十個擬開展的中藥臨床試驗(包括中藥注射劑)而言，不乏國家藥品監(jiān)督管理局連續(xù)多年發(fā)布的國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告中反復(fù)提及的如雙黃連、熱毒寧注射液等品種。而對于在臨床治療中如何使用本身就存在重大分歧的糖皮質(zhì)激素類藥物，也有不少的登記注冊項目擬開展試驗，這種研究究竟是基于患者受益的考慮還是基于“利用”本次疫情難得的“海量受試者”機會進行的科學(xué)驗證，值得深思。而利用臍帶血等新概念來治療新冠病毒感染，其本身就不是治療病毒感染的常規(guī)手段，從性質(zhì)上與疫情早期大量非新冠病毒感染患者蜂擁至醫(yī)院造成對一線醫(yī)療資源的擠兌如出一轍，不同的是后者是對一線寶貴的研究資源的擠兌。從實際操作層面上來看，在突發(fā)緊急狀況下開展的臨床試驗，針對患者(特別是危重癥患者)而言大部分都愿意承擔(dān)未經(jīng)證實的試驗藥物所帶來的高風(fēng)險，從這一點上，處于突發(fā)公共衛(wèi)生事件中的潛在受試者是嚴格意義上的“弱勢人群”，應(yīng)該給予特別的倫理關(guān)注。應(yīng)充分考慮在此情況下參與研究受試者的弱勢特性：可能屈服于學(xué)術(shù)帶頭人的權(quán)威、不能在充分理解利弊前提下做出決定、因傳染性而受歧視等。同時，緊急情況下的臨床試驗方案往往會有意降低納排標準，從而影響試驗結(jié)果。因此，更應(yīng)當(dāng)避免把無明確證據(jù)支持的藥物進行大范圍的緊急使用[3]78。

另外，如此眾多抗疫藥物的臨床試驗，如果真要在當(dāng)下防疫極其緊張的臨床一線開展，那就要更多的患者、更多的醫(yī)護人員參與到臨床試驗的特殊流程中來，這在當(dāng)下一線抗疫工作量極大的情況下其操作性存在極大問題。從目前登記注冊項目所提供的信息來看，絕大部分項目的組織形式均為發(fā)起醫(yī)療機構(gòu)(大部分為湖北省外且有馳援湖北抗疫任務(wù)的大型醫(yī)療機構(gòu))做牽頭單位，本單位對口馳援醫(yī)院為參加單位的多中心臨床試驗?zāi)Ｊ?。如此特殊的臨床試驗組織形式也是本次疫情的一大“創(chuàng)造”，但正因如此，組織形式上反而更無法回避一個問題，即試驗?zāi)康木烤箲?yīng)該多大程度上關(guān)注于產(chǎn)生可普遍化的知識，多大程度上關(guān)注如何將新獲得的知識快速應(yīng)用于臨床治療和公共衛(wèi)生實踐，服務(wù)患者和公眾健康[9]。這是針對突發(fā)公共衛(wèi)生事件中開展臨床試驗倫理審查時必須明確考慮的重點，且筆者認為在此特殊情況下應(yīng)該更傾向于將新獲得的知識快速應(yīng)用于臨床治療而不是產(chǎn)生可普遍化的知識。否則，過多過濫的臨床試驗只會給臨床一線人員增加巨大的負擔(dān)，浪費寶貴的醫(yī)療和研究資源。

2.2 疾病暴發(fā)時期的同情治療與臨床研究的關(guān)系

目前，并沒有數(shù)據(jù)顯示瑞德西韋對于新冠病毒有治療作用，僅在體外模型中，瑞德西韋顯示對新冠病毒有活性，但這并不構(gòu)成其進入臨床試驗的充分必要條件。真正讓瑞德西韋走向 “聚光燈”下的是1月31日發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上關(guān)于美國首例新冠肺炎患者接受瑞德西韋治療過程的文章[10]。但該例患者并不是以參與藥物臨床試驗的方式接受瑞德西韋的治療，而是基于“同情用藥”(compassionate use)原則進行的嘗試性治療。美國是世界上最早建立同情用藥制度的國家，按照美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)的規(guī)定，同情用藥是指對于患有嚴重或危及生命疾病的患者，在不能通過現(xiàn)有藥品或入選臨床試驗來得到有效治療時，可以申請在臨床試驗之外使用未經(jīng)上市許可的試驗用藥物。根據(jù)美國FDA官網(wǎng)公布的數(shù)據(jù)，美國藥品審評研究中心在2009年～2015年共收到了7 292份(年均1 215份)藥物同情使用申請，申請的獲批率約為99.5%。近年來，同情用藥制度在國際范圍內(nèi)被逐漸接受，目前歐盟、日本等已經(jīng)建立該制度。

我國新《藥品管理法》也積極吸納了“同情用藥制度”，其中第二十三條規(guī)定“對正在開展臨床試驗的用于治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的藥物，經(jīng)醫(yī)學(xué)觀察可能獲益，并且符合倫理原則的，經(jīng)審查、知情同意后可以在開展臨床試驗的機構(gòu)內(nèi)用于其他病情相同的患者”。因此，從該制度設(shè)計本身而言，必須明確開展同情用藥的幾個基本前提，即適用的藥物須是“正在開展臨床試驗”的藥物，適用的疾病須屬于“嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病”。這就是為何在本次疫情下瑞德西韋無法以同情用藥的方式用于抗疫一線患者治療的重要原因，假設(shè)該藥本身已在我國進行臨床試驗(不管其適應(yīng)證為何)，那么基于倫理的考慮，對于危重癥患者而言同情用藥就應(yīng)該是比參與臨床試驗更可取的選擇，畢竟基于科學(xué)性要求的隨機對照試驗設(shè)計使安慰劑組面臨 “無效治療”的風(fēng)險。

顯然，同情用藥制度是在臨床試驗和已獲批上市藥物之外，為危重癥患者提供了一條額外的藥物可及的路徑，在特殊情況下是履行“患者受益最大化”這一基本倫理原則的重要抓手。如果通過制度創(chuàng)新在此次疫情中適當(dāng)使用同情用藥制度，則會在不影響注冊試驗的基礎(chǔ)上，讓危重癥患者獲得盡可能有效的治療用藥。當(dāng)然，在感染人數(shù)多、涉及范圍廣的突發(fā)公共衛(wèi)生事件中使用同情用藥制度，若僅局限于個例使用又會帶來患者選擇不公正的社會倫理問題，而規(guī)模化使用則面臨現(xiàn)行法規(guī)制度的挑戰(zhàn)。因此，面對復(fù)雜多變的突發(fā)公共衛(wèi)生事件，面對不斷增長的新冠病毒感染者死亡數(shù)量，我們不可能寄希望于一藥定乾坤，但在平衡風(fēng)險獲益與保障知情同意的前提下，如何調(diào)整同情治療與臨床研究的關(guān)系，增加治療的可及性應(yīng)該是未來需要嘗試的方向。

2.3 利益回避與倫理監(jiān)督

如上所述，突發(fā)公共衛(wèi)生事件中開展臨床試驗的目的不清晰(獲得知識還是獲得治療)，同時又涉及到特殊“弱勢人群”的保護，在倫理審查時就應(yīng)該建立特殊的利益回避規(guī)則，避免在此類臨床試驗中出現(xiàn)研究者(研究單位)既當(dāng)“運動員”又當(dāng)“裁判員”的尷尬局面。同時，考慮到突發(fā)狀況下若按照標準程序的倫理審查機制進行評審，也無法滿足緊急情況下的流程進度，必須有一種特殊的加快倫理審查機制用于突發(fā)公共衛(wèi)生事件中開展臨床試驗的需求。結(jié)合我國特有的社會治理體系，聯(lián)系本次疫情防控工作中體現(xiàn)出的“舉國體制”的巨大優(yōu)勢，既然防控物資、生活物資、醫(yī)務(wù)人員等都能夠通過國家層面統(tǒng)一進行調(diào)配，從而平衡好高效和公平的防控工作要求。那么，在突發(fā)公共衛(wèi)生事件中開展臨床試驗倫理審查最佳的模式也應(yīng)該是上升到國家層面進行統(tǒng)一的倫理審查。理由如下：第一，這樣可以極大避免無充分科學(xué)依據(jù)的項目盲目地開展臨床試驗，降低研究風(fēng)險；第二，有效管理利益沖突，讓真正有價值的研究獲得更多的研究資源。從具體操作層面上講，衛(wèi)生主管部門完全可以建立或緊急成立突發(fā)公共衛(wèi)生事件臨床研究倫理審查委員會，專門針對此情況下的臨床試驗開展倫理審查工作。

3 突發(fā)公共衛(wèi)生事件中臨床研究倫理審查新機制的建立

本次疫情的暴發(fā)激發(fā)了醫(yī)療機構(gòu)、科研院所、研發(fā)企業(yè)針對新冠病毒感染治療方面的研究熱情。這對于推進我國創(chuàng)新生物醫(yī)藥研發(fā)具有積極的一面，但在重大公共衛(wèi)生事件中，基于政治、社會和國際關(guān)系的復(fù)雜性和多樣性，突發(fā)公共衛(wèi)生事件中的臨床試驗必須以科學(xué)、嚴謹、可靠的數(shù)據(jù)和結(jié)論作為研究依據(jù)。這就要求在此情況下進行的臨床研究更應(yīng)重視研究的合規(guī)性、科學(xué)性和倫理合理性。在具體方案審查的倫理把握上，更需要考慮研究的科學(xué)價值、臨床價值和社會價值的合理平衡；傳染性疾病受試者時間和空間上的“受約束性”所帶來的特殊知情同意要求和處理等[3]80，[4]26。

目前IIT大多是由醫(yī)療機構(gòu)自行開展，項目的立項審批完全取決于機構(gòu)的自律與責(zé)任心。由于缺乏明晰的管理法規(guī)，管理部門對研究過程中發(fā)生的問題也難以預(yù)判和防范，更無法規(guī)避為了研究而研究的項目立項和審查。因此在審查機制體制上，強烈呼吁國家層面建立針對突發(fā)公共衛(wèi)生事件中的臨床試驗統(tǒng)一的倫理審查工作制度?？梢栽谀壳皣倚l(wèi)健委醫(yī)學(xué)倫理專家委員會的基礎(chǔ)上，根據(jù)突發(fā)公共衛(wèi)生事件的具體情況，臨時增補相關(guān)專業(yè)背景的人員組成應(yīng)急情況下國家臨床試驗倫理審查委員會，對疫情期間擬開展的臨床試驗進行嚴格審查，根據(jù)審查項目的具體情況，可以采取網(wǎng)絡(luò)通訊審查的形式快速形成決議，也可以通過網(wǎng)絡(luò)視頻會議的審查形式形成決議。如果審查項目數(shù)量多，也可以基于研究的需求采取緊急情況下集中辦公，即在非常時期緊急抽調(diào)倫理審查委員到指定地點集中，通過現(xiàn)場召開會議審查的方式開展工作，直到疫情期間臨床試驗送審項目審查工作暫時告一段落后再解散。這樣從機制上將緊急情況下開展的臨床試驗由各級醫(yī)療機構(gòu)自行管理上升為國家層面的審批制，從而才能從源頭上保障突發(fā)公共衛(wèi)生事件下的臨床研究項目規(guī)范有序開展，不會因重大疫情下患者和社會需求迫切而降低研究質(zhì)量，使受試者經(jīng)歷實際無效甚至有害的治療，浪費臨床資源和社會資源。

誠然，突發(fā)公共衛(wèi)生事件中的臨床研究對于疾病治療的重要性不言而喻，但目前在立項、倫理審查、實施、質(zhì)量控制等方面的問題最終還需要通過立法來加強管理，即從法律層面明確臨床研究的分級分類管理，明確突發(fā)公共衛(wèi)生事件中的臨床研究哪些不能做，哪些應(yīng)獲得哪一級政府部門(科技部、衛(wèi)健委、藥監(jiān)局等)的批準；哪些應(yīng)該由企業(yè)發(fā)起，哪些可以由研究者發(fā)起；哪些需要由有藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(good clinical practice，GCP)資格的醫(yī)療機構(gòu)承擔(dān)等。

4 結(jié)語

目前，從國家層面對以注冊為目的的藥物臨床試驗與醫(yī)療器械臨床試驗的倫理審查都有著相關(guān)的法規(guī)指南以及不同層面的監(jiān)管措施，而對于醫(yī)學(xué)臨床科研的倫理審查還處于比較薄弱的階段，尤其是對于突發(fā)公共衛(wèi)生事件下的臨床研究中的倫理審查和倫理管理，在我國還是一片空白。各機構(gòu)倫理委員會首先有責(zé)任嚴格履行各階段的審查和監(jiān)管職責(zé)，研究者也有義務(wù)保護受試者的權(quán)益和健康?？梢源竽戭A(yù)測，隨著本次疫情的結(jié)束，絕大部分登記注冊的臨床試驗項目都將“無疾而終”，草草收場。但導(dǎo)致這種草率立項、倉促上陣的局面無疑會與我國政府倡導(dǎo)的建設(shè)“負責(zé)任的大國形象”不符，因此建立新的適合突發(fā)公共衛(wèi)生事件下開展臨床研究的倫理審查和監(jiān)管新機制顯得尤為重要。筆者相信如能就上述認識的達成共識，在各方的共同重視和努力下，我國在突發(fā)公共衛(wèi)生事件下開展的臨床研究將逐步規(guī)范，臨床科研的質(zhì)量也必將逐步提高。