倪佳麗，謝新立，張 蕾，李 玲，李 鑫，王新華，付曉瑞，孫振昌，張旭東，李兆明，吳晶晶，于 慧，常 宇，嚴(yán)家芹，周志遠(yuǎn)，南飛飛，武曉龍，田 麗，張明智

(1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450052；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，河南 鄭州 450052)

結(jié)外自然殺傷/T細(xì)胞淋巴瘤(extranodal natural killer/T-cell lymphoma, ENKL)是外周T細(xì)胞淋巴瘤的一個(gè)亞型，具有高侵襲性和對(duì)多種藥物的耐藥性，是一種預(yù)后差的侵襲性疾病[1-4]。ENKL與EB病毒有密切關(guān)系，且常侵及鼻腔[5-7]。其預(yù)后評(píng)價(jià)方法包括最長(zhǎng)垂直直徑、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像-計(jì)算機(jī)斷層掃描(positron emission tomography-computed tomography，PET-CT)、磁共振成像等，但目前尚無(wú)公認(rèn)的最佳療效評(píng)價(jià)方法。目前ENKL療效評(píng)價(jià)的難點(diǎn)在于:侵犯鼻腔的ENKL結(jié)構(gòu)復(fù)雜；病灶不規(guī)則導(dǎo)致測(cè)量病灶大小存在難度；ENKL患者的鼻腔、鼻咽、鼻竇病灶常合并炎癥，而炎癥部位的氟18-脫氧葡萄糖(fluorine 18 fluorodeoxyglucose,18F-FDG)也呈高攝取，為判斷病變部位、評(píng)價(jià)療效帶來(lái)困難[8-12]。本文回顧性分析了一組ENKL患者治療前后18F-FDG PET-CT結(jié)果，利用國(guó)際一致化項(xiàng)目(international harmonization project，IHP)、Deauville 5分法和最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值下降率(maximum standard uptake value rate，△SUVmax)法等3種評(píng)價(jià)方法，評(píng)估患者治療中期療效，分析與患者疾病無(wú)進(jìn)展生存的相關(guān)性，比較3種評(píng)價(jià)方法的敏感性、特異性及準(zhǔn)確性，并找到更準(zhǔn)確的方法預(yù)測(cè)患者預(yù)后，從而指導(dǎo)臨床治療決策。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象入組2012年2月至2019年5月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治并經(jīng)過(guò)病理證實(shí)的69例ENKL患者，年齡11～68歲，中位年齡44歲，在治療前及治療3～4周期后在核醫(yī)學(xué)科行18F-FDG PET-CT檢查，治療方案包括放療、DDGP方案(地塞米松、順鉑、吉西他濱和培門(mén)冬酶)、改良SMILE方案(地塞米松、甲氨蝶呤、異環(huán)磷酰胺、左旋天冬酰胺酶和依托泊苷)、VIPD方案(依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、順鉑和地塞米松)等。見(jiàn)表1。

表1 69例ENKL患者的一般資料

由于69例患者中死亡人數(shù)較少，總生存期臨床價(jià)值較低，本文以疾病無(wú)進(jìn)展生存情況為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。疾病無(wú)進(jìn)展生存期:從患者病理確診至病情進(jìn)展或死亡的時(shí)間。以病理確診日期作為隨訪起始日期，以病理、PET-CT或隨訪結(jié)果作為進(jìn)展死亡的金標(biāo)準(zhǔn)。

1.218F-FDG PET-CT儀器及檢查過(guò)程PET-CT檢查全身顯像采用美國(guó)GE公司Discovery LS PET-CT掃描儀，檢查前囑患者空腹至少6 h，空腹血糖控制在8 mmol/L以下，通過(guò)靜脈向患者注射18F-FDG，劑量為3.70～4.81 MBq/kg，靜臥60 min后行全身PET-CT掃描。CT掃描：管電壓120 keV，管電流55 mA，PET發(fā)射掃描:共6～7床位，每床位3 min。圖像重建采用迭代重建法，以冠狀位、矢狀位及軸位斷面顯示。PET-CT圖像由2位有經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師共同閱片，在代謝旺盛區(qū)勾畫(huà)感興趣區(qū)，并記錄SUVmax值。

1.318F-FDG PET-CT評(píng)價(jià)方法

1.3.1 IHP法 1)FDG彌漫性或局灶性的高攝?。?)對(duì)于直徑≥2 cm的結(jié)節(jié)或腫塊，輕度彌漫的FDG攝取，且高于縱隔血池；3)任何<2 cm的病灶，F(xiàn)DG攝取較前增加；4)新出現(xiàn)的肺結(jié)節(jié)直徑≥1.5 cm，即使FDG攝取低于縱隔血池；5)彌漫性的脾臟攝取；肝臟或脾內(nèi)≥1.5 cm的結(jié)節(jié)，F(xiàn)DG攝取高于肝臟或脾；6)明顯新發(fā)或復(fù)發(fā)的骨髓病灶。滿足上述任一情況定義為IHP陽(yáng)性。如果沒(méi)有上述情況則定義為陰性[13]。

1.3.2 Deauville 5分法 PET-CT無(wú)病灶攝取定義為1分；低于縱隔生理攝取量定義為2分；攝取介于縱隔與肝臟之間為3分；攝取輕度高于肝臟視為4分；攝取明顯高于肝臟，或出現(xiàn)新的高代謝灶視為5分；X：出現(xiàn)與淋巴瘤無(wú)關(guān)的新的攝取灶。1～3分為陰性，4～5分為陽(yáng)性[14]。

1.3.3 △SUVmax和△SUVmax%法 治療前最大SUVmax定義為PET-CT顯示任意病灶的最大FDG攝取值,以SUV0表示。治療中期SUVmax定義為PET-CT顯示任意病灶的最大FDG攝取值，以SUV4表示。無(wú)論病灶是否為治療前最大FDG攝取值對(duì)應(yīng)病灶，當(dāng)治療中期18F-FDG PET-CT顯示無(wú)明顯攝取時(shí)，以治療前最大FDG攝取病灶所對(duì)應(yīng)部位的攝取值為SUV4。△SUVmax表示治療前后病灶最大FDG攝取值的差值即變化值，△SUVmax=治療前最大SUVmax-治療中期最大SUVmax；△SUVmax%表示治療前后病灶最大FDG攝取值差值相對(duì)于治療前變化的百分比，△SUVmax%=(治療前SUVmax-治療中期SUVmax)÷治療前SUVmax×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用MedCalc19.3.1繪制ROC曲線，得出△SUVmax和△SUVmax%的最佳臨界值,以不同臨界值為界分組進(jìn)行Kaplan-Meier生存分析和Cox回歸分析,并進(jìn)行l(wèi)og rank檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 21.0，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 69例ENKL患者生存及18F-FDG PET-CT圖像總體情況69例患者中位隨訪時(shí)間為28個(gè)月，其中46例無(wú)病生存，23例復(fù)發(fā)、進(jìn)展或死亡。圖1為1例典型治療前及中期18F-FDG PET-CT圖像。

2.2 療效評(píng)價(jià)結(jié)果1)IHP評(píng)價(jià)結(jié)果：治療前所有患者IHP均陽(yáng)性，治療中期IHP陽(yáng)性42例，陰性27例，治療中期IHP標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)為CR 28例、PR 26例、SD 4例、PD 11例，準(zhǔn)確性為58.0%；2)Deauville 5分法評(píng)價(jià)結(jié)果：治療前患者Deauville 5分法均陽(yáng)性，治療中期陰性32例，評(píng)價(jià)均為CR，準(zhǔn)確性為68.1%；3)△SUVmax法和△SUVmax%法評(píng)價(jià)結(jié)果：統(tǒng)計(jì)并計(jì)算69例患者的△SUVmax值和△SUVmax%值，根據(jù)△SUVmax值及患者隨訪結(jié)局，繪制ROC曲線，求出最佳臨界值為5.75，以5.75為界，將患者分為2組，△SUVmax>5.75(陰性)評(píng)價(jià)為CR，△SUVmax<5.75(陽(yáng)性)評(píng)價(jià)為PR、SD或PD，特異性為91.1%，準(zhǔn)確性為79.7%?！鱏UVmax%法評(píng)價(jià)方式同上，臨界值為52.8%，特異性為95.7%，準(zhǔn)確性為81.6%。見(jiàn)表2，圖1～3。

圖1 1例ENKL患者治療前及中期18F-FDG PET-CT圖像

表2 3種PET-CT顯像評(píng)價(jià)方法的療效評(píng)估價(jià)值比較 %(n/n)

2.3 預(yù)后評(píng)估結(jié)果

2.3.1 單因素和多因素Cox回歸分析結(jié)果 將患者性別、年齡、遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Ⅲ～Ⅳ期、EB病毒DNA、IHP結(jié)果、Deauville評(píng)分、△SUVmax值、△SUVmax%值等因素分別進(jìn)行單因素和多因素Cox回歸分析。單因素分析結(jié)果顯示，遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、IHP結(jié)果、Deauville評(píng)分、△SUVmax值、△SUVmax%值與ENKL患者的預(yù)后有關(guān)(P均<0.05)。而多因素分析結(jié)果顯示，遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Deauville評(píng)分、△SUVmax%值是預(yù)后的相關(guān)因素(P均<0.05)。考慮到△SUVmax法、△SUVmax%法可能存在交互作用，總體來(lái)說(shuō)，遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Deauville評(píng)分、△SUVmax值和△SUVmax%值是判斷ENKL患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3。

表3 單因素和多因素Cox回歸相關(guān)性分析

2.3.2 3種評(píng)價(jià)方法生存分析結(jié)果 IHP陰性組、Deauville陰性組、△SUVmax≥5.75組和△SUVmax%≥52.8%組的5 a疾病無(wú)進(jìn)展生存率(67.3%、78.5%、72.5%、82.5%)均優(yōu)于對(duì)應(yīng)的IHP陽(yáng)性組、Deauville陽(yáng)性組、△SUVmax<5.75組和△SUVmax%<52.8%組(55.1%、42.0%、17.0%、20.0%；χ2=5.660，P=0.017；χ2=16.295，P<0.001；χ2=14.795，P<0.001；χ2=34.824，P<0.001)。見(jiàn)圖4。

圖2 69例ENKL患者的△SUVmax值(A)和△SUVmax%值(B)分布瀑布圖

圖3 △SUVmax和△SUVmax%法的ROC曲線

3 討論

目前，核醫(yī)學(xué)檢查對(duì)腫瘤的治療評(píng)價(jià)應(yīng)用廣泛[15]，18F-FDG PET-CT已被推薦用于霍奇金淋巴瘤等淋巴瘤治療前、中期的檢測(cè)，而T細(xì)胞淋巴瘤(如ENKL等)的療效評(píng)價(jià)仍然沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。研究[16]表明，3周期化療后，PET檢查陽(yáng)性患者的預(yù)后較差。為了進(jìn)一步尋找更好的療效評(píng)價(jià)方法，指導(dǎo)患者下一步治療，本文利用PET-CT檢查及其不同評(píng)價(jià)方法進(jìn)行了相關(guān)研究。

ENKL常累及鼻腔，病灶形狀不規(guī)則，解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜[17]，僅通過(guò)計(jì)算治療前后病灶的大小變化來(lái)反映病情或治療效果并不充分。為解決這一問(wèn)題，采用Deauville 5分法對(duì)治療前后的評(píng)分進(jìn)行評(píng)價(jià)，并根據(jù)評(píng)分和治療前后的變化反映病情的變化。Qin等[18]的研究表明，利用Deauville 5分法對(duì)ENKL患者中期PET-CT進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，能夠提高療效評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確性。但由于ENKL病灶的不規(guī)則、結(jié)構(gòu)復(fù)雜等特點(diǎn)，利用Deauville 5分法作為中期療效評(píng)價(jià)的方法仍存在不足之處。本研究中69例患者治療前Deauville評(píng)分均≥4分，反映了病變的惡性程度，但由于受病灶數(shù)目、大小、組織結(jié)構(gòu)復(fù)雜程度的影響，評(píng)價(jià)治療前后的療效不夠精準(zhǔn)。

針對(duì)原發(fā)性鼻腔ENKL患者病灶不規(guī)則、解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜的問(wèn)題，本研究采用△SUVmax法評(píng)價(jià)病灶的惡性程度。雖然患者病灶的形狀和結(jié)構(gòu)不同，但SUVmax法可以量化病灶的惡性程度。不同的解剖結(jié)構(gòu)和部位惡性程度不同，SUVmax值也不同。與IHP、Deauville 5分法比較，△SUVmax法使病灶的惡性程度和治療前后變化的評(píng)估具有一定的特異性，更能準(zhǔn)確評(píng)價(jià)病灶的惡性程度。

2009年4月于法國(guó)舉行的工作組會(huì)議上，建議在治療中期使用18F-FDG PET-CT作為檢查方法，并提出SUVmax在病變中的重要性[19-20]。這也是臨床實(shí)踐中常用的評(píng)價(jià)方法。Pak等[21]研究了SUVmax和SUVmean的評(píng)估因素,強(qiáng)調(diào)SUVmax在NK/T淋巴瘤中的應(yīng)用。因此，本文研究了SUVmax值在治療前、中期的變化對(duì)療效評(píng)價(jià)的價(jià)值。

Deauville 5分法的陰性預(yù)測(cè)值較高，為87.5%，Deauville 5分法的敏感性最高，為82.6%，說(shuō)明利用Deauville 5分法容易發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性病灶，減少漏診，如果治療中期Deauville 5分法顯示陽(yáng)性，則提示治療中期方案可能療效不佳，此時(shí)及時(shí)更改為二線、三線治療方案有助于及時(shí)挽救患者生命，延長(zhǎng)生存時(shí)間。Deauville 5分法療效評(píng)價(jià)以評(píng)分的方式進(jìn)行，更加直觀和便捷，能夠初步進(jìn)行病情評(píng)估，因此Deauville 5分法可以作為治療中期療效評(píng)價(jià)的參考，但不是最佳的療效評(píng)價(jià)方式。

相比IHP法和Deauville 5分法，△SUVmax法和△SUVmax%法的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、特異性及準(zhǔn)確性更高，特異性分別為91.1%和95.7%，準(zhǔn)確性分別為79.7%和81.6%，而其余2種方法的特異性和準(zhǔn)確性均未超過(guò)55%。因此△SUVmax和△SUVmax%法評(píng)價(jià)患者療效的準(zhǔn)確性較高，有助于指導(dǎo)ENKL患者中期療效評(píng)價(jià)。

△SUVmax和△SUVmax%法的ROC曲線中可以看出，前者曲線下面積小于后者，提示△SUVmax法預(yù)后評(píng)估效果可能不如△SUVmax%法。不同患者原發(fā)病灶的部位、數(shù)量、惡性程度不同，因此SUV0也不同，不同患者治療效果也不同，治療后病灶18F-FDG最大攝取值也沒(méi)有規(guī)律可循，那么不同患者的△SUVmax值就沒(méi)有直接可比性。由此可見(jiàn)，△SUVmax值的意義尚需進(jìn)一步探討。

Cox回歸分析顯示，Deauville 5分法、△SUVmax法和△SUVmax%對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)優(yōu)于IHP法，提示利用Deauville 5分法、△SUVmax和△SUVmax%法作為治療中期的療效評(píng)價(jià)方法，對(duì)患者中期治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，并根據(jù)評(píng)價(jià)結(jié)果決定下一步治療措施，有助于降低假陽(yáng)性率，準(zhǔn)確指導(dǎo)臨床決策。

△SUVmax值和△SUVmax%值高的患者預(yù)后相對(duì)較好，在治療中期暫時(shí)不需要改變目前的治療方案，但需要?jiǎng)討B(tài)監(jiān)測(cè)，以避免復(fù)發(fā)或殘余病灶進(jìn)展。對(duì)于△SUVmax值和△SUVmax%值較低者，建議取病理活檢，或進(jìn)一步更改治療方案。而對(duì)于新藥的研究，高△SUVmax值和△SUVmax%值表明，該藥治療效果較好，患者病情得到明顯改善。

綜上所述，根據(jù)PET-CT檢查結(jié)果，在ENKL的3種療效評(píng)價(jià)方法中，Deauville 5分法、△SUVmax和△SUVmax%法具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，優(yōu)于IHP法。在治療中期，利用Deauville 5分法、△SUVmax法和△SUVmax%法，能夠提高陰性預(yù)測(cè)值和準(zhǔn)確度，降低假陽(yáng)性率，但仍需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)行臨床試驗(yàn)證實(shí)。對(duì)于3種方法提示病情進(jìn)展者，建議進(jìn)一步探討治療方案，或取病理活檢進(jìn)行確證。