程曉寒，李 婭，楊笑瑞，朱 琳，司彤彤，徐 峰

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

原發(fā)性肝癌是消化系統(tǒng)常見惡性腫瘤，發(fā)病率、死亡率均相對(duì)較高，肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)為其臨床最常見的一種病理類型。疾病早期通常無(wú)特異性的臨床癥狀，影像學(xué)檢查存在陰性可能，從而使其診斷難度進(jìn)一步增大。部分患者因發(fā)現(xiàn)較晚、腫瘤進(jìn)展而失去最佳的治療時(shí)機(jī)，預(yù)后不佳，因此亟需有效的血清學(xué)指標(biāo)用以篩查及輔助其臨床診療。既往觀點(diǎn)認(rèn)為甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)是HCC特異的腫瘤學(xué)標(biāo)志物，與HCC的發(fā)病、嚴(yán)重程度、腫瘤復(fù)發(fā)等密切相關(guān)，但近幾年多個(gè)臨床研究表明肝炎、肝硬化、胃腸道腫瘤等患者也可能出現(xiàn)不同程度AFP的升高[1]。因此單獨(dú)應(yīng)用AFP存在特異性受限等缺點(diǎn)。

紅細(xì)胞分布寬度(red blood cell distribution width，RDW)是一項(xiàng)常見的血常規(guī)參數(shù)，用以反映外周循環(huán)中紅細(xì)胞體積變異情況，以往多用于血液學(xué)疾病的診斷和療效觀察[2]。近年來(lái)多項(xiàng)研究探明了RDW在心血管系統(tǒng)疾病[3]、呼吸系統(tǒng)疾病[4]、自身免疫性疾病[5]等其他非血液系統(tǒng)疾病的臨床診斷及療效評(píng)估中的有效價(jià)值。同時(shí)RDW可能隨多種惡性腫瘤的發(fā)病、發(fā)展、病程變化等發(fā)生變化[6]。且有研究[7]表明HCC患者中可能存在RDW異常。外周血參數(shù)的獲取具有效率高、成本低、易檢測(cè)的優(yōu)點(diǎn)。本研究收集HCC患者及健康體檢者，對(duì)其RDW、AFP等進(jìn)行檢測(cè)，并記錄患者不同的隨訪結(jié)局，以探討這兩者聯(lián)合檢測(cè)的結(jié)果與HCC的相互聯(lián)系，為HCC的診斷、治療、預(yù)后評(píng)估提供新的可能。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2016年1月至2016年12月收治的HCC患者127例(HCC組)，男96例、女31例，年齡(55.00±12.63)歲。選取同期健康體檢者50例(對(duì)照組)，男28例、女22例，年齡(45.45±13.49)歲。采用回顧性隨訪研究、患者復(fù)診、電話隨訪相結(jié)合的方式收集患者預(yù)后相關(guān)信息，隨訪終止時(shí)間為2019年12月，記錄所有患者的隨訪終點(diǎn)。

1.2 檢測(cè)方法患者入院清晨采集空腹靜脈血2 mL，注入含抗凝管進(jìn)行分析。RDW正常參考范圍11.5%～14.5%，AFP正常參考范圍0～10 ng/mL。

2 結(jié)果

2.1 HCC組和對(duì)照組中RDW、AFP表達(dá)比較HCC組RDW、AFP水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(U=1 282.500，P=0.037；U=1 209.000，P=0.013)。通過構(gòu)建ROC曲線發(fā)現(xiàn)，RDW、AFP單獨(dú)檢AUC分別為0.862、0.918，而聯(lián)合檢測(cè)為0.978，提示聯(lián)合檢測(cè)診斷效能高于兩者單獨(dú)檢測(cè)。以約登指數(shù)計(jì)算并獲取臨界點(diǎn)可得，RDW、AFP在HCC中的閾值分別為14.00%、8.32 ng/mL。見圖1，表1、2。

圖1 RDW和AFP診斷HCC的ROC曲線比較

表1 HCC組和對(duì)照組中RDW、AFP表達(dá)比較

表2 RDW、AFP診斷HCC的ROC曲線比較

2.2 不同預(yù)后HCC患者中RDW、AFP表達(dá)比較死亡HCC患者RDW、AFP水平均高于生存HCC患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(U=404.50，P=0.015；U=434.50，P=0.032)。ROC曲線中，RDW、AFP單獨(dú)檢測(cè)用于預(yù)測(cè)預(yù)后AUC分別為0.895、0.625，而聯(lián)合檢測(cè)為0.908，提示聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)預(yù)后效能高于兩者單獨(dú)檢測(cè)。見圖2，表3、4。

圖2 RDW、AFP預(yù)測(cè)不同預(yù)后HCC的ROC曲線比較

表3 不同預(yù)后HCC患者中RDW、AFP表達(dá)比較

表4 RDW、AFP預(yù)測(cè)不同預(yù)后HCC的ROC曲線比較

3 討論

臨床工作中，HCC的診斷多依賴于實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查及病理學(xué)檢查等多項(xiàng)指標(biāo)結(jié)合。因其惡性程度高、進(jìn)展迅速，盡早發(fā)現(xiàn)和治療對(duì)于延長(zhǎng)HCC患者的生存時(shí)間和改善預(yù)后有重要意義[8]。AFP是臨床最常用于HCC篩查及預(yù)后隨訪的腫瘤學(xué)標(biāo)志物，其敏感性較高，但因與多種肝臟病變相關(guān)，特異性欠缺。本研究可見HCC組AFP水平明顯高于對(duì)照組，且ROC曲線中HCC組AUC為0.918。不同預(yù)后組別中，HCC死亡組AFP水平較生存組升高，其在ROC曲線中AUC為0.625，可以肯定AFP的升高與肝臟病變活動(dòng)情況及嚴(yán)重程度有一定相關(guān)性，對(duì)于肝臟疾病的診斷有重要的臨床提示意義。

RDW升高表明紅細(xì)胞體積分布不均，常由紅細(xì)胞多形態(tài)、紅細(xì)胞破壞增加或網(wǎng)織紅細(xì)胞增多所致[9]。HCC患者RDW水平異常的原因可能是肝損傷所致蛋白合成障礙，從而造成紅細(xì)胞生成原料異常。炎癥反應(yīng)參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。機(jī)體氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)可抑制促紅細(xì)胞生成素刺激骨髓紅系增殖，減緩其增值發(fā)育，使較多紅細(xì)胞未經(jīng)加工成熟便進(jìn)入外周血液循環(huán)，同時(shí)過程中釋放炎性物質(zhì)縮短紅細(xì)胞壽命，造成RDW升高[10]。故RDW異常與人體炎癥反應(yīng)有關(guān)，進(jìn)而可能影響腫瘤患者的生存[11]。同時(shí)，腫瘤患者可能因放療、化療、營(yíng)養(yǎng)吸收障礙等存在嚴(yán)重的腫瘤相關(guān)性貧血，從而導(dǎo)致RDW水平異常[12]。本研究結(jié)果顯示，HCC組患者RDW水平高于對(duì)照組，ROC曲線中RDW的AUC為0.862。不同預(yù)后HCC患者中，死亡患者RDW水平較生存患者RDW水平升高，ROC曲線中RDW的AUC為0.895，說(shuō)明在健康群體與HCC患者中RDW水平可能存在明顯不同，且RDW的升高可能提示HCC的較差預(yù)后。但因RDW與多種病變均存在一定相關(guān)性，在肝臟良性病變及其他系統(tǒng)疾病中也可能升高，單獨(dú)應(yīng)用敏感性及特異性均較低，能夠一定程度反映機(jī)體異常，但在疾病的診斷及鑒別診斷中存在較大弊端。由本研究構(gòu)建的ROC曲線可知，在對(duì)于HCC的診斷及預(yù)后評(píng)估中，RDW、AFP兩者聯(lián)合構(gòu)建預(yù)測(cè)變量的AUC均高于單個(gè)指標(biāo)，提示兩者聯(lián)合檢測(cè)的診斷和預(yù)后評(píng)估效能有所升高。

由此可見，RDW、AFP對(duì)于HCC的診斷及預(yù)后隨訪均有一定的提示意義，但單獨(dú)應(yīng)用存在一定缺陷。RDW是檢測(cè)較為簡(jiǎn)便的臨床指標(biāo)，與傳統(tǒng)的腫瘤血清學(xué)指標(biāo)AFP聯(lián)合，能夠互補(bǔ)性提高檢測(cè)的敏感性和特異性，從而極大提高檢測(cè)效率，對(duì)高危人群的早期篩查、疑似病例的確診、腫瘤患者的預(yù)后評(píng)估均有重要應(yīng)用價(jià)值。另外，本研究尚有一定缺陷，研究結(jié)論尚需在嚴(yán)格控制其余影響因素前提下行大樣本量的前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。