雍紅芳 韓寧 吳瑛潔 吳倩倩 左玲

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院眼科 長春 130041)

多發(fā)性一過性白點綜合征(multiple evanescent white dot syndrome，MEWDS)在1984年由Jampol等[1]首先報道。近30年來，對于其臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查已有許多文獻(xiàn)報道，但其發(fā)病機(jī)制尚未明確。隨著多模影像技術(shù)在眼科中的應(yīng)用，人們對許多眼底病的認(rèn)識逐漸深入。本文應(yīng)用多模影像技術(shù)深入分析MEWDS臨床特點，并據(jù)此進(jìn)一步探討其發(fā)病機(jī)制。現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

回顧性系列病例研究。2018年1月～2019年1月在我科確診為MEWDS的7例患者(7眼)納入本研究。其中男性2例(2眼)、女性5例(5眼)。年齡為20～49歲，平均33.8歲。7例患者均為首診，以閃光感、眼前點狀黑影及視力下降為主訴，出現(xiàn)癥狀至就診時間2～15 d，出現(xiàn)癥狀至就診的平均時間為8.3 d。所有患者既往體健，無眼部疾病史，均否認(rèn)感冒及發(fā)熱史。

所有患者均行最佳矯正視力(best corrected visual acuity, BCVA)、裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡、眼壓、眼底彩色照相以及眼底自發(fā)熒光(fundus autofluorescence,FAF)、吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography,ICGA)、頻域光學(xué)相干層析成像(spectral domain optical coherence, SD-OCT)、OCT血管成像(OCT angiography, OCTA)、多焦視網(wǎng)膜電圖(multifocal electroretinogram, mf-ERG)檢查。采用Snellen視力表行BCVA檢查；采用日本Kowa Nonmyd免擴(kuò)瞳眼底照相機(jī)行眼底彩色照相；采用德國Heidelberg公司共焦激光掃描眼底血管造影儀同步行FAF、FFA、 ICGA檢查；采用德國Heidelberg公司Spectralis OCT儀行雙眼黃斑區(qū)放射狀和線性掃描；OCTA檢查采用美國Optovue公司RTVue-XR Avanti OCT儀進(jìn)行；采用德國羅蘭RETIscan視覺電生理系統(tǒng)，記錄mf-ERG并結(jié)果分析。

患眼BCVA為0.25～0.8，平均0.47；屈光不正7例，屈光度為-1.5～-5.5 DS；眼前節(jié)檢查正常；玻璃體內(nèi)見灰色顆粒狀細(xì)胞1眼。所有患眼對側(cè)眼行BCVA、裂隙燈顯微鏡、眼底彩色照相、FAF、FFA、ICGA、SD-OCT 檢查均未見異常。根據(jù)MEWDS臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，結(jié)合患眼彩色眼底像、間接檢眼鏡、FAF、FFA、ICGA、SD-OCT、OCTA、mf-ERG檢查結(jié)果，對比分析后作出診斷。

所有患者定期隨訪，隨訪觀察2～6個月，平均3個月。隨訪期間所有患者均進(jìn)行了BCVA、 裂隙燈顯微鏡、擴(kuò)瞳后間接檢眼鏡檢查及彩色眼底照相、FAF、FFA、ICGA、SD-OCT、mf-ERG檢查。

2 結(jié)果

眼底彩色照相檢查發(fā)現(xiàn)所有患眼黃斑區(qū)均呈橘紅色顆粒樣改變，伴中心凹反光消失，未見明顯視盤水腫；2例患者后極部可見散在黃白色或灰白色點狀病灶，病灶邊界不清，數(shù)量不等；視網(wǎng)膜血管未見明顯改變，未見視網(wǎng)膜靜脈血管鞘(圖1A)。

FAF可見視盤附近及后極部大小不一的點片狀強(qiáng)熒光及不均勻彌漫性相互融合的強(qiáng)熒光病灶，周邊部病灶相對離散且更顯多灶性(圖1B)。

FFA早期隱約可見散在點狀強(qiáng)熒光(圖1C)，中晚期可見與自發(fā)熒光所在部位相一致的強(qiáng)熒光，邊界模糊，呈花環(huán)狀排列(圖1D)。7眼中，晚期可見視盤著染3眼；后極部視網(wǎng)膜血管壁熒光素著染2眼；所有患眼未見熒光素滲漏。

ICGA早期脈絡(luò)膜背景熒光正常，大、中血管形態(tài)未見異常(圖1E)。中晚期可見視盤周圍、黃斑區(qū)及中周部脈絡(luò)膜多發(fā)散在點狀弱熒光病灶，病灶大小不等,部分病灶融合成小片狀。病灶與FAF及FFA檢查中的強(qiáng)熒光病灶對應(yīng)(圖1F)。

SD-OCT檢查所有患眼黃斑區(qū)外層視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)紊亂或中斷(圖2)。黃斑區(qū)橢圓體帶結(jié)構(gòu)紊亂7眼；中斷2眼。嵌合體帶結(jié)構(gòu)紊亂4眼。4眼外核層可見形態(tài)大小不等的強(qiáng)反射物質(zhì)存積，其中2眼強(qiáng)反射的物質(zhì)位于黃斑中心凹周圍區(qū)(圖2B、D)；另2眼位于黃斑中心凹下(圖2E、F)，其形態(tài)呈錐形或圓屋頂形，基底部位于視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium, RPE)層，尖端指向內(nèi)層視網(wǎng)膜，可延伸至外核層及外叢狀層。mf-ERG可見患眼的黃斑峰值低于對側(cè)眼(圖3)。

OCTA檢查可見淺層視網(wǎng)膜、深層視網(wǎng)膜、外層視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜的血管未見異常(圖4A)。En-face OCT在脈絡(luò)膜血管層水平?jīng)]有顯示任何異?；驍U(kuò)張的脈管系統(tǒng)；在橢圓體帶水平，可見散在大小不一的類圓形片狀弱反射病灶，這些病灶與FAF的強(qiáng)熒光、FFA的晚期強(qiáng)熒光及ICGA的晚期弱熒光相對應(yīng)(圖4B)；在外核層水平可見散在小顆粒狀強(qiáng)反射病灶(圖4C)。

發(fā)病后6～8周患者自述視力恢復(fù)至發(fā)病前水平。末次隨訪時，患眼BCVA為0.6～1.0，平均0.8。后極部灰白色或黃白色點狀病灶全部消失，SD-OCT檢查見強(qiáng)反射物質(zhì)消失，黃斑中心凹各層結(jié)構(gòu)清晰，形態(tài)正常。眼底彩色照相、FAF、FFA、ICGA檢查結(jié)果均顯示眼底病變完全消退。mf-ERG黃斑峰值也恢復(fù)正常。En-face OCT圖像可見類圓形片狀弱反射病灶逐漸變淡至完全消失，小顆粒狀強(qiáng)反射病灶逐漸消退。

圖1 眼底特征 A.右眼彩色眼底像：黃斑區(qū)呈橘紅色顆粒樣改變。B.FAF：視盤附近及后極部可見大小不一的點片狀強(qiáng)熒光及不均勻彌漫性相互融合的強(qiáng)熒光病灶。C.右眼FFA早期：隱約可見散在點狀強(qiáng)熒光。D.右眼ICGA早期：脈絡(luò)膜背景熒光正常，大、中血管形態(tài)未見異常。E.右眼FFA晚期：可見與自發(fā)熒光所在部位相一致的強(qiáng)熒光，呈“花環(huán)狀”排列，后極部血管管壁著染，視盤著染。F.右眼ICGA晚期：視盤周圍、黃斑區(qū)及中周部脈絡(luò)膜多發(fā)散在點狀弱熒光病灶，病灶大小不等,部分病灶融合成小片狀。病灶與FAF及FFA檢查中的強(qiáng)熒光病灶對應(yīng)。

圖2 SD-OCT檢查 黃斑區(qū)外層網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)中斷、紊亂 A.橢圓體帶結(jié)構(gòu)紊亂；B.黃斑中心凹周圍區(qū)有形態(tài)大小不等的強(qiáng)反射物質(zhì)存積(紅色方框所示)，其形態(tài)呈錐形或圓屋頂形，基底部位于RPE層，尖端指向內(nèi)層視網(wǎng)膜，可延伸至外核層及外叢狀層；C.橢圓體帶連續(xù)性破壞，嵌合體帶結(jié)構(gòu)紊亂；D.橢圓體帶中斷，黃斑中心凹周圍區(qū)可見強(qiáng)反射物質(zhì)堆積(紅色方框所示)；E.橢圓體帶及嵌合體帶結(jié)構(gòu)紊亂，黃斑中心凹下可見強(qiáng)反射物質(zhì)堆積(紅色方框所示)；F.橢圓體帶結(jié)構(gòu)紊亂，黃斑中心凹下可見強(qiáng)發(fā)射物質(zhì)存積(紅色方框所示)。

圖3 mf-ERG黃斑峰值 A.患眼mf-ERG黃斑峰值為49.5μV；B. 對側(cè)眼mf-ERG黃斑峰值為87.8μV。

圖4 OCTA檢查及En-face OCT檢查情況 A.OCTA檢查可見淺層視網(wǎng)膜、深層視網(wǎng)膜、外層視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜的血管未見異常。En-face OCT圖像：B.在橢圓體帶水平，可見散在大小不一的類圓形片狀弱反射病灶；C.在外核層水平可見散在小顆粒狀強(qiáng)反射病灶。

3 討論

MEWDS在1984年由Jampol等[1]首先報道，其特點是好發(fā)于青年女性，單眼發(fā)病，起病急，具有自限性，多在1～2個月恢復(fù)。該病患者多有輕、中度的視力下降，眼前出現(xiàn)暗點或生理盲點擴(kuò)大，閃光感等。通過臨床表現(xiàn)以及FAF、FFA、ICGA、SD-OCT、視野、電生理等相關(guān)檢查，可以確診本病。但是本病的發(fā)病機(jī)制尚未闡明，一部分研究者[3-4]認(rèn)為MEWDS是視網(wǎng)膜外層及RPE層的疾病；還有一些研究者[5-6]認(rèn)為是脈絡(luò)膜的疾病，因為部分MEWDS患者在急性期有非特異性脈絡(luò)膜增厚。這在許多脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎性疾病中很常見。

本次研究中, SD-OCT檢查所有患眼病灶主要位于外層視網(wǎng)膜，可以看到嵌合體帶及橢圓體帶的結(jié)構(gòu)紊亂、中斷，還有形態(tài)呈錐形或圓屋頂形、大小不等的強(qiáng)反射物質(zhì)堆積，其基底部位于RPE層，尖端指向內(nèi)層視網(wǎng)膜，可延伸至外核層及外叢狀層。有研究[7]指出，這些強(qiáng)反射堆積物可能是由于脂褐素從受損的RPE細(xì)胞遷移到外層視網(wǎng)膜中，或者代表感光細(xì)胞碎片脫落并累積到外層視網(wǎng)膜。通過SD-OCT檢查可以將MEWDS的病變定位到外層視網(wǎng)膜,主要是橢圓體帶結(jié)構(gòu)的破壞。這與一些文獻(xiàn)[8-10]的報道相一致。

FAF在急性期表現(xiàn)為點片狀強(qiáng)熒光，恢復(fù)后復(fù)查FAF，自發(fā)強(qiáng)熒光消失。由于脂褐素是RPE不斷吞噬光感受器末端脫落盤膜形成不能完全消化的終產(chǎn)物，是反映視網(wǎng)膜感光細(xì)胞外節(jié)更新速度、RPE細(xì)胞代謝功能的重要指標(biāo)，所以有研究[8-9,11]認(rèn)為這種自發(fā)熒光主要是由于脂褐素的增加或者光感受器過度脫落引起的。如果RPE細(xì)胞功能減退，細(xì)胞內(nèi)脂褐素不能及時代謝，也會造成細(xì)胞內(nèi)脂褐素的堆積，從而引起較強(qiáng)的自發(fā)熒光[8-9]。因此，F(xiàn)AF點片狀的強(qiáng)自發(fā)熒光，可能是由于光感受器過度脫落、RPE功能障礙或者二者共同導(dǎo)致的。近年來，近紅外自發(fā)熒光(near-infrared autofluorescence，NIR-AF)也涉入MEWDS發(fā)病機(jī)制的探討中。有研究[12]發(fā)現(xiàn)在NIR-AF圖像中可見與FFA及ICGA部位相一致的弱熒光病灶，而這些弱熒光的病灶隨著病情的恢復(fù)，部分也不會消失，考慮與RPE細(xì)胞內(nèi)黑色素重新分布相關(guān)。

對于FFA強(qiáng)熒光，有研究[13]認(rèn)為，早期階段的點狀強(qiáng)熒光，其主要病灶在中間視網(wǎng)膜上，而晚期融合成片的斑片狀強(qiáng)熒光，認(rèn)為其病變在深層視網(wǎng)膜上。這種現(xiàn)象認(rèn)為與RPE的功能損害以及黃斑區(qū)色素紊亂有關(guān)。這種強(qiáng)熒光還可能是由于RPE色素的脫失，形成窗樣缺損而產(chǎn)生的透見熒光[9]。結(jié)合SD-OCT及FAF，我們發(fā)現(xiàn)FFA上強(qiáng)熒光病灶與SD-OCT橢圓體帶的病灶息息相關(guān)，并且與FAF的點片狀強(qiáng)熒光大小、形態(tài)、部位相一致。所以FFA上強(qiáng)熒光病灶可能是由于RPE的功能障礙所致。

在ICGA中，RPE熒光的作用很少被發(fā)現(xiàn)。有研究認(rèn)為，RPE在臨床血管造影中不僅僅是一個透明層， RPE通過主動轉(zhuǎn)運(yùn)的方式對ICG進(jìn)行攝取，攝取的ICG聚集在RPE細(xì)胞，有助于背景熒光的形成。隨著更多ICG在RPE中累積，這種熒光應(yīng)該在血管造影的后期階段更加突出[14-15]。當(dāng)RPE細(xì)胞的功能障礙時，對ICG的攝取減少，在造影照片上會觀察到晚期低熒光。當(dāng)RPE細(xì)胞受到更嚴(yán)重的損傷時，ICG可能會進(jìn)入受損的細(xì)胞膜，更容易產(chǎn)生在ICGA上觀察到的強(qiáng)熒光[14,16]。因此MEWDS患者，ICGA晚期的弱熒光可能是由于RPE的功能障礙造成的，由于MEWDS患者在復(fù)查時，這種弱熒光已經(jīng)完全消失，說明MEWDS患者只是RPE細(xì)胞的功能障礙，并沒有嚴(yán)重的細(xì)胞損傷。

所有患者黃斑峰值的降低，在隨訪過程中，患者的黃斑峰值逐漸恢復(fù)正常，所以這種峰值的降低是可逆的，這與Jampol等[1]的觀點相符合。mf-ERG反映視網(wǎng)膜中央的視錐細(xì)胞功能，有研究[17]指出MEWDS患者mf-ERG振幅的降低與光感受器的炎癥有關(guān)。而光感受器破壞最初認(rèn)為是由于原發(fā)性RPE異常所致,后來又提出光感受器的炎癥可以繼發(fā)性造成RPE的損害，而易消逝的特征表明，感光細(xì)胞體保持完好，在大多數(shù)情況下確保完整的恢復(fù)感光器的內(nèi)外節(jié)段，與所有患者恢復(fù)過程相適應(yīng)[13]。

患者OCTA檢查顯示淺層和深層視網(wǎng)膜毛細(xì)血管和脈絡(luò)膜血管系統(tǒng)都沒有明顯異常。有研究[12,18]指出，在疾病的急性期脈絡(luò)膜毛細(xì)血管循環(huán)的正常外觀表明MEWDS的病理過程可能與RPE和光感受器中的原發(fā)性損傷有關(guān)。通過En-face OCT平面掃描的觀察，我們發(fā)現(xiàn)MEWDS的病變主要集中在外層視網(wǎng)膜上。有研究[9,19]發(fā)現(xiàn)，橢圓體帶水平的類圓片狀弱反射病灶可能是光感受器的炎癥導(dǎo)致光感受器內(nèi)、外節(jié)段的損傷，而外核層顆粒狀強(qiáng)反射病灶可能是光感受器損傷后的碎片或炎性物質(zhì)的堆積。

本次研究通過對SD-OCT、FAF、FFA、ICGA、電生理、OCTA及En-face OCT的檢查結(jié)果的闡述，認(rèn)為MEWDS發(fā)病機(jī)制更傾向于可能是由于RPE功能的障礙造成的，是視網(wǎng)膜外層的疾病。雖然部分學(xué)者[20-21]提出MEWDS是脈絡(luò)膜的炎性疾病，其依據(jù)是部分MEWDS 患者的急性期會有脈絡(luò)膜厚度增加，而恢復(fù)后脈絡(luò)膜的厚度減少，但是脈絡(luò)膜炎癥常常伴有OCTA的血管擴(kuò)張，F(xiàn)FA及ICGA會有熒光素滲漏。本研究中OCTA、FFA及ICGA均未見上述改變。脈絡(luò)膜作為動態(tài)血管床，它的厚度可由于許多全身或眼部因素而變化。因此，單獨(dú)的脈絡(luò)膜厚度可能不足以分析健康或疾病中的眼灌注[19]。

綜上所述，MEWDS是一種自限性疾病，多在1～2個月后恢復(fù)正常。通過多模影像技術(shù)深入分析MEWDS的發(fā)病機(jī)制，考慮這種獨(dú)特的疾病是外層視網(wǎng)膜的疾病，可能與RPE的功能障礙相關(guān)，但不能排除是光感受器炎癥造成的繼發(fā)性RPE功能障礙。因此，多模影像技術(shù)對MEWDS診斷及發(fā)病機(jī)制的探討具有重要臨床意義。

但本研究存在樣本量小且隨訪時間有限等不足， 因此MEWDS在上述多種影像學(xué)檢查中的改變是否具有普遍意義，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量以及延長隨訪時間加以證實。